楊慕坤,賈瀟湘,任正洪,顧蓓,白文佩*
1.100038 北京市,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院婦產(chǎn)科
2.101101 北京市通州區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科
3.100191 北京市,北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院
女性40 歲以后逐漸出現(xiàn)卵巢功能的衰退,卵巢功能徹底耗竭即步入絕經(jīng)期。絕經(jīng)期除出現(xiàn)生殖系統(tǒng)的改變外,還伴隨其他多系統(tǒng)多臟器的一系列病理、生理變化,包括身體機(jī)能的變化、心血管系統(tǒng)的變化、代謝的變化等,同時也增加了各項慢性疾病的發(fā)病風(fēng)險[1],如冠心病、腦血管疾病、骨質(zhì)疏松等[2]。其中,冠心病已逐漸成為發(fā)達(dá)國家與發(fā)展中國家死亡的主要原因[3]。根據(jù)流行病學(xué)報道,絕經(jīng)、年齡、早發(fā)冠心病家族史、高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病、肥胖和吸煙均是冠心病常見的危險因素[4]。
伴隨年齡的增長和絕經(jīng)狀態(tài)的改變,冠心病的一部分可變高危因素(如高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病、肥胖)也可能受到影響。本研究通過一項前瞻性隊列研究,探索了年齡以及絕經(jīng)狀態(tài)對中年女性冠心病相關(guān)高危因素的影響規(guī)律,為絕經(jīng)女性的健康管理與健康干預(yù)提供指導(dǎo)方向。
選取2018 年在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院體檢中心規(guī)律體檢的健康女性為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)月經(jīng)規(guī)律;(2)年齡45~54 歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)妊娠;(2)手術(shù)切除子宮;(3)使用激素替代治療(包括雌激素、孕激素、雌孕激素序貫或聯(lián)合治療等);(4)吸煙(吸煙總量超過100 支,且目前仍在吸煙);(5)有早發(fā)冠心病家族史;(6)有惡性腫瘤、頸動脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness,CIMT)增厚、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、高尿酸血癥。剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)無法按時完成隨訪;(2)隨訪結(jié)束時絕經(jīng)狀態(tài)不明(月經(jīng)不規(guī)律或閉經(jīng),但未達(dá)絕經(jīng)診斷者)。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(2018 年科研輪審第46 號),符合《赫爾辛基宣言》的道德標(biāo)準(zhǔn),研究對象均簽署了知情同意書。
本研究為前瞻性隊列研究。研究對象入組時隨訪開始,3 年后隨訪結(jié)束,隨訪截至2022 年2 月。3 年內(nèi)研究對象若絕經(jīng),則進(jìn)入試驗組(絕經(jīng)組);3 年后隨訪結(jié)束時仍未絕經(jīng)者進(jìn)入對照組(未絕經(jīng)組);3 年后隨訪結(jié)束時絕經(jīng)狀態(tài)不明者(月經(jīng)不規(guī)律或閉經(jīng),但未達(dá)絕經(jīng)診斷者)出組。在隨訪開始時以及隨訪結(jié)束時分別對各組人員進(jìn)行病史采集(新發(fā)疾病和手術(shù)情況等)以及相關(guān)項目檢測,包括:體格檢查(身高、體質(zhì)量、腰圍、收縮壓、舒張壓等),實驗室檢查[尿酸(UA)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FBG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)],CIMT 測定。分析研究對象在隨訪期間各項檢查指標(biāo)的差異,進(jìn)一步按照絕經(jīng)組和未絕經(jīng)組進(jìn)行組內(nèi)和組間比較。
1.3.1 絕經(jīng):40 歲以上女性排除妊娠后,連續(xù)12 個月停經(jīng),屬回顧性臨床診斷[2]。
1.3.2 CIMT 增厚:受試者取仰臥位,頭部偏向被檢查區(qū)對側(cè),同一名專業(yè)醫(yī)師,依次使用Philips IE 33 超聲儀(線陣探頭,頻率4~11 MHz)掃描兩側(cè)頸總動脈、頸內(nèi)動脈和頸動脈分叉的橫軸及縱軸處,動脈后壁表現(xiàn)為,內(nèi)膜與管腔的分界線,中膜與外膜分界線,呈“雙線型”圖像,其間距即為CIMT[5]。當(dāng)血管壁平整光滑、CIMT<0.9 mm 時,視為正常;當(dāng)CIMT ≥0.9 mm 時,視為CMIT 增厚[6-7]。
1.3.3 高血壓:在未服用降壓藥物的情況下,非同日3 次測量收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和/或舒張壓≥90 mmHg,可診斷為高血壓[8]。
采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以(±s)表示,兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗,組內(nèi)隨訪前后比較采用配對t 檢驗;計數(shù)資料以相對數(shù)表示,組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic 回歸分析探討絕經(jīng)狀態(tài)與年齡對中年女性冠心病高危因素(CIMT 增厚、高血壓)發(fā)病率的影響。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
入組556 名未絕經(jīng)健康女性,3 年后隨訪結(jié)束時,剔除89 名女性:85 名女性出現(xiàn)閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā),但尚不符合絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn);2 名女性因個人原因(1 名因工作調(diào)動,1 名失聯(lián))無法完成隨訪及相關(guān)檢測項目;2 名因出現(xiàn)絕經(jīng)相關(guān)癥狀使用性激素治療(圖1)。最終共納入467 名女性為研究對象。隨訪結(jié)束時,291 名女性已絕經(jīng)納入絕經(jīng)組(n=291),176 名女性未絕經(jīng)納入未絕經(jīng)組(n=176)。研究對象平均年齡為(47.6±2.3)歲;與基線相比,研究對象3 年后腰圍、UA、TC、TG、LDL-C 水平均升高,F(xiàn)BG 水平降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);研究對象隨訪前后BMI、HDL-C 水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。
表1 研究對象隨訪結(jié)果(n=467,±s)Table 1 Follow-up results of research subjects
表1 研究對象隨訪結(jié)果(n=467,±s)Table 1 Follow-up results of research subjects
注:UA=尿酸,TC=總膽固醇,TG=三酰甘油,F(xiàn)BG=空腹血糖,HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇,LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇。
體檢項目基線3 年后t配對值P 值腰圍(cm)76.31±7.2577.91±7.62-5.120<0.001 BMI(kg/m2)23.2±3.023.3±3.2-0.2970.767 UA(μmol/L) 261.71±48.84 279.91±58.11 -8.916<0.001 TC(mmol/L)4.76±0.595.01±0.76-7.885<0.001 TG(mmol/L)1.02±0.381.22±0.71-6.054<0.001 FBG(mmol/L)5.24±0.565.16±0.653.820<0.001 HDL-C(mmol/L) 1.49±0.281.46±0.300.3060.760 LDL-C(mmol/L) 2.78±0.582.87±0.68-2.0720.039
圖1 入組流程圖Figure 1 Enrollment flow chart
組間比較:兩組女性基線、3 年后腰圍、BMI 比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。組內(nèi)比較:兩組女性隨訪前后BMI 比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);與基線相比,兩組女性3 年后腰圍均增加,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。
表2 兩組女性腰圍、BMI 比較(±s)Table 2 Comparison of waist circumference and BMI between the two groups
表2 兩組女性腰圍、BMI 比較(±s)Table 2 Comparison of waist circumference and BMI between the two groups
組別人數(shù)腰圍(cm)BMI(kg/m2)基線3 年后t配對值P 值基線3 年后t配對值P 值未絕經(jīng)組17675.76±6.7877.62±7.47-3.806<0.00123.0±2.823.2±3.1-0.7550.451絕經(jīng)組29176.66±7.5378.09±7.72-3.682<0.00123.3±3.223.3±3.20.3570.722 t 值1.1890.5740.9210.409 P 值0.2350.5660.3580.683
組間比較:基線時,兩組女性UA、TC、TG、FBG、HDL-C、LDL-C 水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。3 年后,兩組女性TG、FBG、HDL-C 水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);絕經(jīng)組女性UA、TC、LDL-C 水平高于未絕經(jīng)組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。
表3 兩組女性實驗室檢查指標(biāo)比較(±s)Table 3 Comparison of laboratory examination indexes between the two groups
表3 兩組女性實驗室檢查指標(biāo)比較(±s)Table 3 Comparison of laboratory examination indexes between the two groups
組別人數(shù)UA(μmol/L)TC(mmol/L)TG(mmol/L)基線3 年后t配對值P 值基線3 年后t配對值P 值基線3 年后t配對值P 值未絕經(jīng)組176 260.09±50.07 268.69±58.34 -2.8970.0044.74±0.584.85±0.66-2.9320.0041.02±0.391.19±0.55-4.836<0.001絕經(jīng)組291 262.69±48.13 286.69±57.00 -8.935 <0.0014.77±0.605.10±0.79-7.543 <0.0011.02±0.381.25±0.79-4.577<0.001 t 值0.5563.2780.5733.5210.0050.804 P 值0.5780.0010.567<0.0010.9960.422組別FBG(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)基線3 年后t配對值 P 值基線3 年后t配對值 P 值基線3 年后t配對值P 值未絕經(jīng)組 5.20±0.57 5.15±0.65 1.213 0.2271.47±0.31 1.45±0.32 0.173 0.863 2.77±0.58 2.76±0.580.4350.664絕經(jīng)組5.26±0.55 5.17±0.66 1.803 0.0721.50±0.27 1.47±0.29 0.259 0.796 2.80±0.58 2.95±0.73 -2.8810.005 t 值1.1320.2830.7870.7400.4232.823 P 值0.2580.7770.4320.4600.6720.005
組內(nèi)比較:未絕經(jīng)組女性隨訪前后FBG、HDL-C、LDL-C 水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);而3年后UA、TC、TG 水平高于基線,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。絕經(jīng)組女性隨訪前后FBG、HDL-C 水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);而3 年后UA、TC、TG、LDL-C 水平均高于基線,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。
3 年后,兩組女性CIMT 增厚發(fā)病率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);而絕經(jīng)組女性高血壓發(fā)病率高于未絕經(jīng)組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表4。
表4 兩組女性CIMT 增厚及高血壓發(fā)病率比較[例(%)]Table 4 Comparison of the incidence of increased CIMT and hypertension between the two groups
分別以是否新發(fā)CIMT 增厚、高血壓作為因變量(賦值:是=1,否=0),以絕經(jīng)狀態(tài)(賦值:絕經(jīng)=1,未絕經(jīng)=0)、年齡(賦值:≥50 歲=1,<50 歲=0)為自變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析,結(jié)果顯示,年齡≥50 歲是中年女性CIMT 增厚的危險因素(OR=2.475,95% CI=1.049~5.838,P=0.038),見表5。
表5 絕經(jīng)、年齡對中年女性CIMT 增厚及高血壓發(fā)病率影響的多因素Logistic 回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of the effect of menopause and age on the incidence of increased CIMT and hypertension in middle-aged women
絕經(jīng)的實質(zhì)是卵巢衰退而引起的雌激素水平的變化。女性在絕經(jīng)狀態(tài)變化的過程中,經(jīng)歷了從雌激素水平正常向雌激素水平低下的過渡,這一時期也被稱為絕經(jīng)過渡期。雌激素具有多種生理作用,參與調(diào)節(jié)了蛋白質(zhì)的合成、水電解質(zhì)的平衡以及脂質(zhì)的代謝等[9],而女性雌激素水平在絕經(jīng)過渡期發(fā)生明顯波動,是否也會引起一系列代謝紊亂呢?
本研究中的絕經(jīng)組人群正是在3 年隨訪時間中經(jīng)歷了從未絕經(jīng)向絕經(jīng)的變化過程(絕經(jīng)過渡期)。針對該人群進(jìn)行研究,有助于探索絕經(jīng)前后女性機(jī)體的相關(guān)變化。所以本研究討論絕經(jīng)的影響,具體指的是絕經(jīng)的近期影響(絕經(jīng)狀態(tài)改變對機(jī)體的影響)。
絕經(jīng)的平均年齡是49~51 歲,往往將45 歲之前絕經(jīng)稱為早絕經(jīng),55 歲以后絕經(jīng)稱為晚絕經(jīng)[10]。所以本研究選擇45~54 歲年齡段的女性作為研究對象,以減少年齡跨度對研究結(jié)果的干擾。本研究兩組人群在入組時各項指標(biāo)均無明顯差異(P>0.05)。
肥胖與多種老年慢性疾病息息相關(guān),尤其容易伴發(fā)冠心病、糖尿病、高血壓等慢性疾?。?1]。女性往往在中年時容易發(fā)生肥胖,傳統(tǒng)理念認(rèn)為這一變化與年齡的增長和絕經(jīng)狀態(tài)的變化相關(guān)[1]。在一項橫斷面研究——全國婦女健康研究(Study of Women's Health Across the Nation,SWAN)中,電話隨訪了16 065 名中年女性,發(fā)現(xiàn)自然絕經(jīng)女性的BMI 與絕經(jīng)前女性相似,而手術(shù)絕經(jīng)女性的BMI 高于絕經(jīng)前女性[12]。本研究結(jié)果顯示,絕經(jīng)組女性在隨訪的3 年期間,經(jīng)歷了絕經(jīng)狀態(tài)的改變,BMI 與絕經(jīng)前相比沒有明顯變化[基線(23.3±3.2)kg/m2,3 年后(23.3±3.2)kg/m2;P=0.722], 這與SWAN 的研究結(jié)果相符。由于本研究尚未納入手術(shù)絕經(jīng)患者,所以無法評估手術(shù)絕經(jīng)女性的BMI 變化。
除了BMI 之外,腰圍也是反映肥胖情況的重要指標(biāo)。同樣是在SWAN 的一項研究中,觀察了543 名經(jīng)歷絕經(jīng)的中年女性,在經(jīng)過6 年的隨訪時間腰圍增長了6%[13]。本研究所有研究對象的平均腰圍在3 年隨訪期明顯增長[基線(76.31±7.25)cm,3 年后(77.91±7.62)cm;P<0.001],其中絕經(jīng)組受試者平均腰圍從(76.66±7.53)cm 增長至(78.09±7.72)cm(P<0.001),未絕經(jīng)組受試者平均腰圍從(75.76±6.78)cm 增長至(77.62±7.47)cm(P<0.001),但兩組之間隨訪前后均沒有明顯差異(基線P組間=0.235;3 年后P組間=0.566)。因此,推測絕經(jīng)狀態(tài)的改變對腰圍的影響不大,中年女性腰圍的變化主要受年齡增長的影響。
在一項體脂分布檢測的研究中,對8 名中年女性在絕經(jīng)前后分別進(jìn)行磁共振成像(MRI)檢查評估(間隔8 年),發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)狀態(tài)的改變并未引起腰圍的變化[絕經(jīng)前(92.1±4.6)cm,絕經(jīng)后(93.4±3.7)cm],但是皮下和內(nèi)臟脂肪的分布發(fā)生了改變[14]。所以可以考慮在后期研究中增加體脂分布的檢測項目,有助于進(jìn)一步了解中年女性的脂肪分布變化。
血脂的代謝紊亂與心血管疾病相關(guān),絕經(jīng)與體脂的變化相關(guān)[14]。SWAN 研究結(jié)果顯示,中年女性在經(jīng)歷了絕經(jīng)期后,血清TC、LDL-C 以及載脂蛋白B 的水平均顯著升高,并與遠(yuǎn)期的頸動脈斑塊形成相關(guān)[1]。本研究結(jié)果顯示,經(jīng)過3 年隨訪,所有研究對象的平均TC 水平和TG 水平均較基線明顯升高(P<0.001)。進(jìn)一步分組比較中發(fā)現(xiàn),3 年后絕經(jīng)組女性TC 水平較基線明顯升高(P<0.001),且明顯高于未絕經(jīng)組同期水平(P<0.001),而未絕經(jīng)組TC 水平較基線也有明顯升高(P=0.004),推測中年女性TC 的變化同時受絕經(jīng)狀態(tài)和年齡增長的影響;3 年后絕經(jīng)組和未絕經(jīng)組女性TG 水平均較基線明顯升高(絕經(jīng)組P<0.001;未絕經(jīng)組P=0.001),且兩組間無明顯差異(P=0.422),推測中年女性TG 的變化主要受年齡增長的影響。
此外,本研究中結(jié)果顯示,經(jīng)過3 年隨訪所有研究對象的LDL-C 水平均較基線有升高(P=0.039)。進(jìn)一步分組比較中發(fā)現(xiàn),絕經(jīng)組女性LDL-C 水平較基線明顯升高(P=0.005),且明顯高于未絕經(jīng)組同期水平(P=0.005),未絕經(jīng)組LDL-C 水平較基線無明顯變化(P=0.664),推測中年女性LDL-C 的變化主要受絕經(jīng)狀態(tài)的影響。
UA 水平的升高與心血管疾病的發(fā)生呈正相關(guān)[15],其機(jī)制可能與UA 晶體在血管壁沉積,刺激血管平滑肌細(xì)胞增生,同時誘發(fā)炎癥反應(yīng),進(jìn)一步促進(jìn)動脈斑塊形成。 在SONIC(Septuagenarians, Octogenarians and Nonagenarians Investigation with Centenarians study)研究中,針對1 115 名老年受試者進(jìn)行橫斷面研究,發(fā)現(xiàn)70歲左右女性中,血清UA 升高可能是CIMT 增厚的獨立危險因素,可作為動脈粥樣硬化的替代預(yù)測指標(biāo)[16]。本研究經(jīng)過3 年隨訪,所有研究對象的UA 水平較基線明顯升高(P<0.001);進(jìn)一步分組比較發(fā)現(xiàn),絕經(jīng)組女性UA 水平較基線明顯升高(P<0.001),且明顯高于未絕經(jīng)組同期水平(P=0.001),但未絕經(jīng)組的UA水平較基線也明顯升高(P=0.004),推測中年女性的UA 水平同時受絕經(jīng)狀態(tài)和年齡增長的影響。
最近一項薈萃分析研究了包括119 項隨機(jī)對照試驗的100 667 例患者,發(fā)現(xiàn)通過干預(yù)措施減緩CIMT 增厚的進(jìn)展也可能同時降低心血管疾病發(fā)生率,證明了CIMT 與心血管風(fēng)險之間的正相關(guān)性,說明CIMT 的檢測可作為冠心病的早期預(yù)測方法[17]。IEAMTAIRAT等[18]的一項橫斷面研究(納入61 名絕經(jīng)前女性和61 名絕經(jīng)后女性)結(jié)果表明絕經(jīng)后女性頸總動脈平均CIMT 顯著高于絕經(jīng)前女性,說明絕經(jīng)是CIMT 增厚的重要危險因素。
基于平均絕經(jīng)年齡為49~51 歲的依據(jù),本研究以年齡≥50 歲和<50 歲作為賦值結(jié)果發(fā)現(xiàn),年齡≥50 歲是CIMT 增厚的高危因素,年齡≥50 歲女性CIMT 增厚的發(fā)病率是年齡<50 歲的2.475 倍(P=0.038);然而并未發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)對CIMT 增厚的影響,推測絕經(jīng)后UA、TC、LDL-C 等代謝指標(biāo)的變化先于CIMT 的變化。
張瑩等[19]的一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn),將CIMT增厚聯(lián)合高血壓作為監(jiān)測指標(biāo),能更高效的預(yù)測冠心病的發(fā)生,提高預(yù)防效率。而本研究并未發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)及年齡對高血壓發(fā)病率的影響,考慮本研究的觀察時間窗(3年)可能對于觀測冠心病的發(fā)展歷程尚短。因此,在后期研究中應(yīng)延長隨訪時間,以期獲得中年女性絕經(jīng)狀態(tài)改變過程中心血管事件的全程觀測。
綜上,本研究發(fā)現(xiàn)中年女性腰圍和TG 的變化主要受到年齡增長的影響,LDL-C 的變化主要受到絕經(jīng)狀態(tài)的影響,TC 和UA 的變化同時受到絕經(jīng)狀態(tài)和年齡增長的影響。中年女性年齡≥50 歲是CIMT 增厚的高危因素,絕經(jīng)后UA、TC、LDL-C 等代謝指標(biāo)的變化先于CIMT 的變化。
針對冠心病可控高危因素,中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會在2018 版《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[4]中明確指出了對高危因素的管理措施,包括血脂管理、血壓管理、糖尿病患者血糖管理、體育鍛煉、體質(zhì)量管理、戒煙、社會心理因素管理、酒精管理等。
根據(jù)本研究結(jié)果,LDL-C、TC 和UA 這三項指標(biāo)均受到絕經(jīng)狀態(tài)的影響,且其變化先于CIMT 的變化,所以對于絕經(jīng)后女性,應(yīng)注意LDL-C、TC 和UA 水平的監(jiān)測,并且通過飲食、運動、生活方式的管理以及藥物控制等方法有效對抗LDL-C、TC 和UA 水平的異常升高,從而達(dá)到預(yù)防遠(yuǎn)期心血管疾病的目的。此外,對于滿50 歲的中年女性,建議定期監(jiān)測CIMT,做到冠心病高危因素的早期識別與監(jiān)管。
作者貢獻(xiàn):楊慕坤提出主要研究目標(biāo),負(fù)責(zé)研究的構(gòu)思與設(shè)計,研究的實施,數(shù)據(jù)統(tǒng)計與圖表制作,撰寫論文;賈瀟湘負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集與管理;任正洪負(fù)責(zé)統(tǒng)計學(xué)方法指導(dǎo),參與課題設(shè)計;顧蓓負(fù)責(zé)隨訪的實施以及文章的修訂;白文佩負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制與審查,對文章整體負(fù)責(zé),監(jiān)督管理。
本文無利益沖突。