活血祛濕定痛湯聯(lián)合塞來(lái)昔布對(duì)KOA 患者膝關(guān)節(jié)液炎性因子的影響

周天樞

（廣東省佛山市中醫(yī)院 佛山 528051）

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（KOA）是一種以膝關(guān)節(jié)軟骨退行性病變與繼發(fā)性骨質(zhì)增生為特征的慢性疾病。根據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)[1]，我國(guó)膝關(guān)節(jié)癥狀性骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率約為8.1%，且隨著年齡的增長(zhǎng)呈不斷增長(zhǎng)趨勢(shì)。KOA 的病情進(jìn)展相對(duì)緩慢，隨著時(shí)間的不斷推移，可出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬、畸形等臨床癥狀，導(dǎo)致患者無(wú)法靈活活動(dòng)患肢，嚴(yán)重時(shí)甚至完全無(wú)法行動(dòng)。目前，臨床針對(duì)KOA 的治療以保守與手術(shù)治療為主，但由于關(guān)節(jié)置換術(shù)、關(guān)節(jié)成形術(shù)等造成的創(chuàng)傷較大且治療成本相對(duì)較高，因此無(wú)法成為臨床首選方案。保守治療主要以藥物為主，使用抗炎藥物可明顯緩解KOA 患者局部炎癥反應(yīng)，從而改善臨床癥狀[2~3]。近年來(lái)，隨著中西結(jié)合治療模式的不斷發(fā)展，諸多中醫(yī)方劑在KOA 的臨床治療中得到廣泛應(yīng)用?；钛顫穸ㄍ礈桥R床中活血化瘀、祛瘀止痛的經(jīng)典方劑，在降低出血、緩解疼痛等方面具有良好效果[4]。塞來(lái)昔布是臨床應(yīng)用較為廣泛的非甾體抗炎藥，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等疾病中療效較佳，但臨床對(duì)于兩種藥物聯(lián)合治療是否可提高KOA 的療效研究鮮有[5]。鑒于此，本研究探討活血祛濕定痛湯聯(lián)合塞來(lái)昔布對(duì)KOA 患者膝關(guān)節(jié)液炎性因子的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020 年7 月至2022 年7 月廣東省佛山市中醫(yī)院收治的86 例KOA 患者，按隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組。對(duì)照組43 例，男28 例，女15例；年齡50~79 歲，平均（55.42±5.37）歲；病程1~10年， 平均 （4.76 ±1.21） 年； 膝關(guān)節(jié)炎Kellgren-Lawrence（K-L）分級(jí)：Ⅱ級(jí)26 例，Ⅲ級(jí)17例。研究組43 例，男29 例，女14 例；年齡52~83 歲，平均（56.18±6.07）歲；病程1~11 年，平均（4.82±1.25）年；K-L 分級(jí)：Ⅱ級(jí)27 例，Ⅲ級(jí)16 例。兩組一般資料比較均衡性良好（P＞0.05）。本研究已獲廣東省佛山市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理字2020006021 號(hào)）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，即（1）近1 個(gè)月內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)疼痛；（2）X 線（站立位或負(fù)重位）提示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化與囊性變、關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成；（3）年齡≥50 歲；（4）晨僵時(shí)間≤30 min；（5）活動(dòng)時(shí)有骨摩擦音產(chǎn)生。滿足（1）+（2）、（3）、（4）、（5）中任意2 條可進(jìn)行診斷。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，證型為肝腎虧虛證，主癥為膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬畸形、局部腫大等；次癥為關(guān)節(jié)屈伸不利，不耐疲勞等；舌脈象：舌質(zhì)紅或淡，苔厚膩，脈沉或弦細(xì)。

1.3 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；K-L 分級(jí)為Ⅱ~Ⅲ級(jí)；近期內(nèi)未接受過(guò)藥物或相關(guān)手術(shù)治療；年齡50~90 歲；知情同意本研究，且具有較好依從性，積極配合完成本研究。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并膝關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形或關(guān)節(jié)創(chuàng)傷者；合并嚴(yán)重臟器功能不全者；合并惡性腫瘤、強(qiáng)直性脊柱炎等疾病者；合并繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎者。

1.4 治療方法 對(duì)照組給予塞來(lái)昔布膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字J20140072）0.2 g 口服，1 次/d。研究組在上述基礎(chǔ)上給予活血祛濕定痛湯，組方如下：白花蛇舌草30 g，川芎30 g，黃柏25 g，生地黃25 g，薏苡仁25 g，防己20 g，蒼術(shù)20 g，赤芍20 g，土茯苓20 g，忍冬藤20 g，木瓜20 g，牛膝15 g。加水煎服，1 劑/d，分早晚2 次服用。兩組均治療2 周。

1.5 觀察指標(biāo) （1）療效。顯效：癥狀現(xiàn)在減輕或基本消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)不受限，可進(jìn)行正常生活工作；有效：上述臨床癥狀均有所改善，但關(guān)節(jié)活動(dòng)仍輕度受限；無(wú)效：臨床癥狀均無(wú)任何改善，關(guān)節(jié)活動(dòng)與治療前相比未恢復(fù)，無(wú)法進(jìn)行正常日常工作生活?？傆行轱@效與有效之和。（2）骨代謝指標(biāo)。于治療前后收集兩組空腹靜脈血5 ml，室溫靜置30 min 后自然凝血，離心10 min（轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，半徑為6 cm），去上清液置于-80℃冰箱中待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）對(duì)骨鈣素（BGP）、骨古特異性堿性磷酸酶（BALP）、骨保護(hù)素（OPG）水平進(jìn)行檢測(cè)。（3）炎性因子。收集治療前后兩組關(guān)節(jié)液2 ml，行ELISA法檢測(cè)白細(xì)胞介素-1β（IL-β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）水平。（4）病情嚴(yán)重程度及疼痛程度。于治療前后采用骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分（WOMAC）量表評(píng)估病情嚴(yán)重程度，內(nèi)容共3 個(gè)維度，24 個(gè)條目，得分越高則病情越嚴(yán)重。采用視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）評(píng)估治療前后疼痛程度，以1~10 分進(jìn)行評(píng)估，疼痛程度與得分呈正比。（5）不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)消化系統(tǒng)（腹痛、腹瀉、腹脹等）、神經(jīng)系統(tǒng)（頭暈、嗜睡、頭痛等）、過(guò)敏（蕁麻疹、瘙癢、皮疹等）不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 軟件處理數(shù)據(jù)，骨代謝、炎性因子、WOMAC 及VAS 評(píng)分等計(jì)量資料以（）表示，用t檢驗(yàn)；療效及不良反應(yīng)等計(jì)數(shù)資料以%表示，用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 骨代謝指標(biāo) 兩組治療后BGP、BALP、OPG水平升高，且研究組比對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組骨代謝各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比（）

表1 兩組骨代謝各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

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2.2 炎性因子 兩組治療后炎性因子各項(xiàng)指標(biāo)均降低，且研究組比對(duì)照組低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組炎性因子各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比（）

表2 兩組炎性因子各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

?

2.3 療效 研究組治療總有效率（93.02%）比對(duì)照組（76.74%）高（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組療效對(duì)比[例（%）]

2.4 WOMAC、VAS 評(píng)分 兩組治療后WOMAC、VAS 評(píng)分降低，且研究組更低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組WOMAC、VAS 評(píng)分對(duì)比（分，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

?

2.5 不良反應(yīng) 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率（9.30%）與對(duì)照組（18.60%）相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[例（%）]

3 討論

KOA 是臨床膝關(guān)節(jié)的常見疾患，主要以退行性病理改變?yōu)榛A(chǔ)。目前，KOA 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，多認(rèn)為與外后神經(jīng)功能減退導(dǎo)致神經(jīng)肌肉運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)，引起肌肉損傷，或承重導(dǎo)致關(guān)節(jié)活動(dòng)機(jī)械應(yīng)力增加等因素有關(guān)[7~8]。

目前臨床針對(duì)KOA 的治療仍無(wú)根治方式，主要以延緩關(guān)節(jié)退變、減輕疼痛、阻滯疾病進(jìn)展為主要治療目的。西醫(yī)多采用非甾體抗炎藥對(duì)KOA 進(jìn)行治療，但由于病程較長(zhǎng)，長(zhǎng)期接受西藥治療，可能增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，不利于預(yù)后。中醫(yī)學(xué)將KOA 歸屬為“痹癥、骨痹”等范疇，認(rèn)為該病屬本虛標(biāo)實(shí)，風(fēng)、寒、濕入侵機(jī)體致經(jīng)絡(luò)痹阻，日久不通，不通則痛，故治療應(yīng)以通絡(luò)止痛、清熱利濕等原則為主[9~10]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療總有效率較對(duì)照組高，WOMAC、VAS 比對(duì)照組低，而兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示活血祛濕定痛湯聯(lián)合塞來(lái)昔布可提高KOA 患者的臨床療效，降低疼痛程度，改善臨床癥狀，安全可靠。分析原因可能是塞來(lái)昔布作為臨床新一代抗炎鎮(zhèn)痛非甾體類藥，能夠特異性抑制環(huán)氧化酶-2 的表達(dá)，抑制前列腺素類物質(zhì)的產(chǎn)生，達(dá)到抗炎、鎮(zhèn)痛的作用。活血祛濕定痛湯中白花蛇舌草主行清熱解毒、利濕通淋之效；川芎主行活血行氣、祛風(fēng)止痛之效；黃柏主行清熱燥濕之效；生地黃行清熱涼血、養(yǎng)陰生津之效；薏苡仁主行利水滲濕之效；防己主行祛風(fēng)止痛、利水消腫之效；蒼術(shù)主行燥濕健脾之效；赤芍主行祛瘀止痛、涼血消腫之效；土茯苓行通利關(guān)節(jié)之效；忍冬藤行疏風(fēng)通絡(luò)之效；木瓜主行平肝舒筋之效；牛膝主行逐瘀通經(jīng)、強(qiáng)筋骨之效。全方合用共奏清熱利濕、通絡(luò)止痛、補(bǔ)益肝腎之效。

臨床研究證實(shí)[11~12]，骨代謝指標(biāo)的失衡是導(dǎo)致KOA 患者關(guān)節(jié)局部骨破壞及全身性骨丟失的主要因素，可能與關(guān)節(jié)病變的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。BGP是成骨細(xì)胞合成分泌的，其可反映成骨細(xì)胞的活動(dòng)狀態(tài)。BALP 在骨成形過(guò)程中發(fā)揮重要作用，利于骨的形成，其檢測(cè)可反映人體骨代謝異常情況。OPG是破骨細(xì)胞分化因子（RANKL）的誘導(dǎo)受體，通過(guò)與RANKL 的結(jié)合可減少破骨細(xì)胞的產(chǎn)生[13~14]。另外，炎癥與KOA 的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)，促炎因子的過(guò)度表達(dá)可加速依賴性小梁骨丟失，降低骨強(qiáng)度，從而加重KOA 患者臨床癥狀。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組治療后BGP、BALP、OPG 水平比對(duì)照組高，但I(xiàn)L-1β、TNF-α、MMP-3 水平比對(duì)照組低。這表明活血祛濕定痛湯聯(lián)合塞來(lái)昔布可降低KOA 患者炎性因子表達(dá)，改善骨代謝指標(biāo)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，白花蛇舌草含有揮發(fā)油成分，具有抗菌消炎、增強(qiáng)免疫功能的效果；川芎中芎嗪、阿魏酸主要成分可提高機(jī)體免疫功能，抑制血小板聚集、抗炎；防己含有生物堿成分，進(jìn)而可有效發(fā)揮鎮(zhèn)痛、消炎及抗過(guò)敏等作用[15]。

綜上所述，活血祛濕定痛湯聯(lián)合塞來(lái)昔布可提高KOA 患者的臨床療效，降低膝關(guān)節(jié)液炎性因子表達(dá)，改善骨代謝指標(biāo)，降低疼痛程度，并緩解臨床癥狀，安全性高。