依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效及對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)功能的影響

余蓬燕

（河南省博愛縣人民醫(yī)院 博愛 454450）

糖尿?。―M）屬于一種代謝系統(tǒng)疾病，主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)性高血糖水平，已成為影響我國(guó)中老年人身體健康的重要疾病。DM 具有病程長(zhǎng)、難治愈、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，需長(zhǎng)期服用降血糖藥物治療，但療效難以控制，極易誘發(fā)多種并發(fā)癥發(fā)生。糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）為DM 常見的并發(fā)癥，約占總并發(fā)癥的50%，以感覺神經(jīng)及自主神經(jīng)癥狀為主要特征，患者多伴有肌力下降、乏力、肢體麻木、感覺異常等癥狀[1]。目前，臨床尚未明確DPN 具體發(fā)病機(jī)制，多認(rèn)為與長(zhǎng)期高血糖導(dǎo)致的代謝紊亂、缺少神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等有關(guān)，多采用藥物治療[2]。甲鈷胺為內(nèi)源性維生素B12，具有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞髓鞘作用，可有效維持神經(jīng)傳導(dǎo)速度，促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)育、修復(fù)，可有效減輕DPN 臨床癥狀，為臨床治療DPN 的經(jīng)典藥物，但其單一治療效果欠佳[3]。依帕司他作為醛糖還原酶抑制劑，可通過糾正機(jī)體內(nèi)多元醇代謝紊亂，緩解神經(jīng)癥狀，逐漸被臨床用于輔助甲鈷胺治療，具有良好的療效[4]。本研究擬采用甲鈷胺聯(lián)合依帕司他治療DPN 患者，以分析聯(lián)合方案療效及安全性，并探索其對(duì)患者神經(jīng)傳導(dǎo)功能及炎癥反應(yīng)的影響，以期為臨床后續(xù)治療提供可靠的參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機(jī)數(shù)字表法將2022 年1 月至2023 年1 月于我院接受治療的60 例DPN 患者分為兩組。對(duì)照組30 例，男、女分別為16、14 例，年齡38~72 歲，平均（50.12±3.26）歲；DM 病程2~8 年，平均（5.69±2.03）年；DPN 病程1~4 年，平均（2.96±0.86）年；空腹血糖（FBG）6~8 mmol/L，平均（7.55±0.61）mmol/L；糖化血紅蛋白（HbA1C）6%~8%，平均（7.12±0.43）%。觀察組30 例，男、女分別為17、13例；年齡40~75 歲，平均（50.44±3.72）歲；DM 病程2~9 年，平均（5.73±1.96）年；DPN 病程1~5 年，平均（3.02±0.67）年；FBG 6~8 mmol/L，平均（7.50±0.58）mmol/L；HbA1C 6%~8%，平均（7.15±0.39）%。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號(hào)2021000106）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合DPN 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]；服藥依從性良好；自愿簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并DM 其他嚴(yán)重并發(fā)癥；合并惡性腫瘤；對(duì)本研究已知藥物過敏；伴嚴(yán)重肝腎功能不全；合并神經(jīng)肌肉疾病。

1.3 治療方法 兩組入院后均接受降血糖、飲食指導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)等常規(guī)干預(yù)。對(duì)照組予以甲鈷胺片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20143107）口服治療，3 次/d，0.5 mg/次，療程為1 個(gè)月。觀察組予以甲鈷胺片（用法用量均等同對(duì)照組）+依帕司他膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字H20040840）口服治療，3 次/d，50 mg/次，療程為1 個(gè)月。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) （1）療效：治療1 個(gè)月后，評(píng)估兩組療效。顯效：基本沒有自覺癥狀，觸覺及溫度觸感基本恢復(fù)正常，神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著提升；有效：觸覺與溫度觸感有好轉(zhuǎn)跡象，自覺癥狀有所改善，神經(jīng)傳導(dǎo)速度有所提升；無效：神經(jīng)傳導(dǎo)速度未提升，自覺癥狀、觸覺與溫度觸感無變化。總有效=顯效+有效。（2）神經(jīng)癥狀評(píng)分：治療前與治療1 個(gè)月后，分別應(yīng)用多倫多神經(jīng)病變?cè)u(píng)分（TCSS）[6]評(píng)估，可對(duì)神經(jīng)反射、神經(jīng)癥狀、腳趾感覺進(jìn)行評(píng)估，總分19 分，得分越高，癥狀越嚴(yán)重。（3）神經(jīng)傳導(dǎo)功能：治療前與治療1 個(gè)月后，分別使用日本光電工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)的肌電透發(fā)電位儀（型號(hào)MEB-9404C）檢測(cè)兩組腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SCV）及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MCV）。（4）炎癥反應(yīng)：治療前與治療1 個(gè)月后，抽取空腹靜脈血，使用離心機(jī)進(jìn)行離心處理。儀器選擇邁瑞B(yǎng)C-6900 全自動(dòng)血液分析儀進(jìn)行細(xì)胞分類及計(jì)數(shù)，計(jì)算中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）水平，使用乳膠增強(qiáng)免疫透射比濁法檢測(cè)兩組血清C 反應(yīng)蛋白（CRP）。（5）不良反應(yīng)：記錄兩組治療期間惡心、嘔吐、皮疹、食欲不振、腹瀉發(fā)生狀況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料（TCSS 評(píng)分、神經(jīng)傳導(dǎo)功能、血清炎癥因子水平）以（）表示，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料（療效、不良反應(yīng)發(fā)生率）以%表示，用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 觀察組治療總有效率較對(duì)照組高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效對(duì)比[例（%）]

2.2 TCSS 評(píng)分 兩組治療1 個(gè)月后TCSS 評(píng)分較治療前低，且觀察組更低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組TCSS 評(píng)分對(duì)比（分，x±s）

2.3 炎癥反應(yīng) 兩組治療1 個(gè)月后CRP、NLR 水平較治療前低，且觀察組更低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組炎癥反應(yīng)指標(biāo)對(duì)比（）

表3 兩組炎癥反應(yīng)指標(biāo)對(duì)比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

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2.4 神經(jīng)傳導(dǎo)功能 兩組治療1 個(gè)月后腓總神經(jīng)與正中神經(jīng)的SCV、MCV 較治療前高，且觀察組更高（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組神經(jīng)傳導(dǎo)功能指標(biāo)對(duì)比（m/s，）

表4 兩組神經(jīng)傳導(dǎo)功能指標(biāo)對(duì)比（m/s，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

?

2.5 不良反應(yīng) 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[例（%）]

3 討論

DPN 發(fā)病過程中會(huì)降低神經(jīng)纖維再生功能，并導(dǎo)致神經(jīng)軸突階段性脫髓鞘，使患者產(chǎn)生肢體麻木、疼痛、感覺障礙等癥狀，一旦運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受損，機(jī)體肌肉細(xì)胞會(huì)逐漸出現(xiàn)衰退現(xiàn)象，病情嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致萎縮，嚴(yán)重降低生活質(zhì)量。現(xiàn)階段，有關(guān)DPN 發(fā)病機(jī)制說法較多，從血管損傷角度出發(fā)，多認(rèn)為是因DM長(zhǎng)期高血糖影響神經(jīng)供血所致[7]。DPN 發(fā)病周期較長(zhǎng)，發(fā)病初期病情可控性較高，隨著病情發(fā)展，還會(huì)引發(fā)多種并發(fā)癥，影響疾病預(yù)后。因此，盡早制定有效的治療方案治療對(duì)DPN 患者具有重要意義。藥物為臨床治療DPN 的有效手段，主要目的為改善患者神經(jīng)癥狀及神經(jīng)傳導(dǎo)功能，針對(duì)該病神經(jīng)疼痛癥狀，美國(guó)神經(jīng)醫(yī)學(xué)會(huì)將甲鈷胺、依帕司他推薦為治療DPN 的有效藥物。甲鈷胺在治療DPN 中臨床效果已得到廣泛認(rèn)可，但多項(xiàng)研究指出，該藥物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)藥效時(shí)間短，導(dǎo)致臨床療效仍不盡人意，建議予以輔助藥物治療，以提高臨床療效[8]。依帕司他為唯一批準(zhǔn)上市的醛糖還原酶抑制劑，在治療老年DPN 患者中具有良好的效果。本研究結(jié)果顯示，治療1 個(gè)月后，觀察組治療總有效率較對(duì)照組高，兩組治療1 個(gè)月后TCSS 評(píng)分較治療前低，且觀察組更低，這一結(jié)果證實(shí)，將甲鈷胺與依帕司他聯(lián)合用于治療DPN 患者具有協(xié)同作用，可顯著提高療效，緩解神經(jīng)癥狀。相關(guān)研究指出，神經(jīng)傳導(dǎo)速度為引發(fā)DPN 患者神經(jīng)癥狀的重要因素，因神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降，導(dǎo)致機(jī)體接收神經(jīng)信號(hào)障礙、緩慢，進(jìn)而加重臨床癥狀[9]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組治療1 個(gè)月后腓總神經(jīng)與正中神經(jīng)的SCV、MCV 較治療前高，且觀察組更高，表明上述兩種藥物聯(lián)合方案治療DPN 患者在提升神經(jīng)傳導(dǎo)功能方面優(yōu)勢(shì)明顯。分析其原因在于：甲鈷胺屬于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物，為維生素B12的衍生物，服用后可迅速結(jié)合神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)甲基，促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分泌，修復(fù)神經(jīng)組織，進(jìn)而提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度[10]。另外，相關(guān)研究報(bào)道，在多元醇代謝過程中，醛糖還原酶可促進(jìn)果糖、山梨醇分泌，導(dǎo)致神經(jīng)水腫，從而抑制神經(jīng)傳導(dǎo)速度[11]。而依帕司他可有效抑制醛糖還原酶表達(dá)，阻止葡萄糖代謝為山梨醇，進(jìn)而減少機(jī)體內(nèi)山梨醇儲(chǔ)存量，有助于維持多元醇代謝平衡，可清除腦部氧自由基，最終增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度[12]。兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可有效發(fā)揮協(xié)同作用，提高治療效果。

有學(xué)者指出，炎癥反應(yīng)在DPN 發(fā)生與發(fā)展過程中具有促進(jìn)作用，炎性因子高表達(dá)會(huì)增加患者體內(nèi)醛糖還原酶活性，從而誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞障礙、血管內(nèi)皮功能障礙[13]。CRP、NLR 均為常見的促炎因子，在評(píng)估炎癥損傷中具有較好的靈敏度[14]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療1 個(gè)月后CRP、NLR 水平較治療前低，且觀察組更低，提示甲鈷胺聯(lián)合依帕司他治療DPN患者有助于抑制炎癥因子表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)。究其原因可能為兩種藥物均能夠修復(fù)損傷的神經(jīng)組織，對(duì)改善炎癥反應(yīng)均具有積極意義。此外，依帕司他可通過控制山梨醇含量控制血糖水平，從而緩解因高血糖導(dǎo)致的代謝紊亂，穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境，同時(shí)促進(jìn)抗氧化物質(zhì)生成，提升氧自由基清除能力，有效改善炎癥反應(yīng)狀態(tài)[15]。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明藥物聯(lián)合治療不會(huì)增加不良反應(yīng)，具有良好的用藥安全性。

綜上所述，DPN 患者采用甲鈷胺聯(lián)合依帕司他治療療效確切，可有效提高神經(jīng)傳導(dǎo)功能，改善炎癥反應(yīng)，且具有良好的安全性，值得在臨床推廣。