柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷對急性白血病患兒免疫功能的影響

時曉貞

（1 河南省兒童醫(yī)院 鄭州 450000；2 鄭州兒童醫(yī)院 河南 鄭州 450000）

急性白血病是一種惡性血液疾病，其包括急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL） 及急性髓細(xì)胞白血?。ˋML），患兒以面色蒼白、出血、發(fā)熱、疲乏、身體多處關(guān)節(jié)疼痛等為主要臨床表現(xiàn)[1~2]。該疾病會對患兒的消化、呼吸系統(tǒng)等造成不同程度的危害，會打破機體電解質(zhì)、酸堿平衡，嚴(yán)重時引起感染等并發(fā)癥發(fā)生。如果錯過治療時機，患兒生存期限僅約3 個月，確診后短期內(nèi)病死風(fēng)險高[3~4]?；熥鳛檠合到y(tǒng)疾病的主要治療方法，臨床多采用細(xì)胞毒性藥物以達(dá)到殺死病灶細(xì)胞的效果，因此盡快篩選出療效確切的藥物并予以患兒早期化療，對控制病情發(fā)展、延長生存時間十分關(guān)鍵。注射用鹽酸柔紅霉素作為典型抗腫瘤藥物，其雖可改善臨床癥狀，但易使患兒產(chǎn)生耐藥性，且部分患兒甚至服藥后不良反應(yīng)會增加，會對患兒心肌產(chǎn)生損害，不利于心臟健康，影響預(yù)后。加之柔紅霉素藥效具有周期性，其緩解期比較短暫，常需與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用[5]。而注射用鹽酸阿糖胞苷可取代脫氧胞苷進(jìn)入到人體脫氧核糖核酸（DNA）中，又因上述物質(zhì)結(jié)構(gòu)存在差異性，由此可破壞DNA 復(fù)制的過程，進(jìn)而將癌細(xì)胞殺死[6~7]。柔紅霉素屬于蒽環(huán)類藥物，其可與DNA 結(jié)合，造成DNA鏈斷裂，聯(lián)合阿糖胞苷可抑制DNA 合成，從而達(dá)到控制病情的效果。由此考慮二者聯(lián)合或可有效緩解患兒臨床癥狀、延緩病情發(fā)展。鑒于此，本研究旨在探討注射用鹽酸柔紅霉素聯(lián)合注射用鹽酸阿糖胞苷對急性白血病患兒的影響?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2022 年1~12 月醫(yī)院收治的100 例急性白血病患兒，按隨機對照原則分組。對照組50 例，男27 例，女23 例；年齡6~13 歲，平均（8.25±1.47）歲；病理類型：ALL 24 例，AML 26 例。研究組50 例，男23 例，女27 例；年齡6~13 歲，平均（8.43±1.12）歲；病理類型：ALL 25 例，AML 25 例。兩組一般資料比較均衡性良好（P＞0.05），可對比。本研究已獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理字20210012008 號）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) （1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]中診斷標(biāo)準(zhǔn)，且通過外周血常規(guī)、免疫組織化學(xué)等檢查確診。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤14 歲；符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；均為初診患兒，并于本院接受初次治療；預(yù)計生存期＞3 個月；家屬知情同意。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有放化療治療史；伴心、肺、腎等臟器功能不全；近3 年有其他惡性腫瘤疾病史；存在心臟病、凝血功能障礙、嚴(yán)重全身感染；伴過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯渴褂盟幬镞^敏。

1.3 治療方法 兩組患兒入院后均對其展開常規(guī)治療（護肝胃、止吐等）。對照組另加注射用鹽酸柔紅霉素（國藥準(zhǔn)字H33020925）治療，每次按照40 mg/m2計算給藥量，用藥前每支加入10 ml 生理鹽水稀釋溶解，隨后給予患兒靜脈滴注，1 次/d，連續(xù)用藥3 d 后停藥，7 d 后再次按照上述形式給藥。研究組在上述基礎(chǔ)上另采用注射用鹽酸阿糖胞苷（國藥準(zhǔn)字H20074232）展開治療，每次按照100 mg/m2計算給藥量，靜脈滴注，1 次/d，連用7 d。用藥期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患兒血象、肝功能及心電圖變化，若發(fā)現(xiàn)異常及時處理。兩組均持續(xù)治療1 個月。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。顯效：相關(guān)癥狀、體征有顯著改善，血小板≥100×109/L，外周中性粒細(xì)胞（NEUT）≥1.5×109/L，經(jīng)專項檢查未見白血病細(xì)胞，且其他細(xì)胞水平正常；有效：癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，上述細(xì)胞水平也有明顯改善，但未達(dá)到正常水平；無效：經(jīng)治療，癥狀、體征、各細(xì)胞水平無改變?？傆行О@效及有效。（2）血清學(xué)指標(biāo)。于治療前、治療1 個月后取患兒靜脈血5 ml（空腹?fàn)顟B(tài)下），抗凝后以醫(yī)用離心機（濟南愛來寶儀器設(shè)備有限公司，型號BY-300C） 離心處理10 min，離心速率3 000 r/min，半徑10 cm，分離血清，并低溫保存；采用多功能酶標(biāo)儀（山東恒美電子科技有限公司，型號HM-96A），通過酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）檢測血清可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（sICAM-1）、可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1（sVCAM-1）水平。（3）免疫功能。分別于治療前、治療1 個月后采集兩組患兒外周血液，置于測定管，抗凝后繼續(xù)加入相應(yīng)抗體10 μl，以勻速振蕩使其均勻混合，將其放于室溫避光處靜置30 min；隨后離心處理10 min，分離血清，等待化驗；以流式細(xì)胞分析儀（上海土森視覺科技有限公司，型號BD FACSAria Ⅲ）測定兩組患兒外周血免疫功能指標(biāo)[T 淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+）]水平。（4）生活質(zhì)量。分別于治療前、治療1 個月后，以生活質(zhì)量評定問卷（GQOLI-74）中軀體功能、社會功能、心理功能、物質(zhì)生活四個方面對患兒生活質(zhì)量進(jìn)行評價；四項最高分均為100 分，最低分為0 分。最終得分根據(jù)上述四項得分取平均分，分?jǐn)?shù)越高，代表患兒對應(yīng)功能恢復(fù)越好，生活質(zhì)量處于越高水平。（5）藥物不良反應(yīng)：包括腹瀉、心臟毒性、口腔感染、骨髓抑制等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料（血清學(xué)指標(biāo)、免疫功能、生活質(zhì)量）以（）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料（臨床療效、藥物不良反應(yīng)）用%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 比較兩組臨床總有效率，研究組較對照組高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 血清學(xué)指標(biāo) 治療前，對比兩組sICAM-1、sVCAM-1 水平，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療1 個月后sICAM-1、sVCAM-1 水平較對照組低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較（pg/L，）

表2 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較（pg/L，）

注：與同組同指標(biāo)治療前比較，*P＜0.05。

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2.3 免疫功能 治療前，對比兩組CD3+、CD4+，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；研究組治療1 個月后CD3+、CD4+水平較對照組高（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組免疫功能水平比較（%，）

表3 兩組免疫功能水平比較（%，）

注：與同組同指標(biāo)治療前比較，*P＜0.05。

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2.4 生活質(zhì)量 治療1 個月后研究組GQOLI-74評分較對照組高（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組GQOLI-74 評分比較（分，）

表4 兩組GQOLI-74 評分比較（分，）

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2.5 藥物不良反應(yīng) 對比兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

急性白血病作為兒童常見的惡性腫瘤之一，若未及時予以治療，患兒生活、學(xué)習(xí)均會受到極大影響，甚至威脅生命安全。近年來，由于化療方案的持續(xù)改進(jìn)，以及新藥的不斷研發(fā)，急性白血病患兒生存質(zhì)量方面也得到了明顯的提高[9]。誘導(dǎo)緩解、鞏固與維持治療是現(xiàn)階段治療急性白血病的傳統(tǒng)思路，即首先對患者進(jìn)行化療，讓其癥狀得到徹底緩解，再根據(jù)患者實際情況進(jìn)行多個療程的化療，以達(dá)到根除患者體內(nèi)殘余病灶的目的[10]。注射用鹽酸柔紅霉素屬于一種常見的抗腫瘤藥，該類藥物可以通過對腫瘤細(xì)胞DNA 及核糖核酸（RNA）合成進(jìn)行抑制，從而阻礙有絲分裂過程，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡；注射用鹽酸阿糖胞苷在人體內(nèi)主要通過抑制DNA 聚合酶活性，抑制DNA 的生產(chǎn)與合成，繼而影響細(xì)胞增殖，考慮二者聯(lián)合用藥或可提升急性白血病患兒的治療效果[11~12]?；诖?，本研究采用注射用鹽酸柔紅霉素聯(lián)合注射用鹽酸阿糖胞苷治療急性白血病患兒，進(jìn)一步明確其療效。

本研究結(jié)果顯示，研究組臨床總有效率高于對照組，治療1 個月后血清sICAM-1、sVCAM-1 水平均低于對照組，提示給予急性白血病患兒注射用鹽酸柔紅霉素聯(lián)合注射用鹽酸阿糖胞苷治療可減輕疾病損害程度，降低血清sICAM-1、sVCAM-1 水平，提高療效。分析原因為，予以患兒注射用鹽酸柔紅霉素后45~50 min 內(nèi)，藥物可在肝臟代謝后形成柔紅霉素醇，該物質(zhì)具有抗腫瘤活性，能夠嵌入DNA，阻礙RNA 及DNA 合成，并可選擇性地對嘌呤核苷產(chǎn)生作用，繼而控制病情；注射用鹽酸阿糖胞苷屬于一種嘧啶類抗代謝藥物，其大多在細(xì)胞S 期產(chǎn)生作用，在進(jìn)入細(xì)胞后依靠主動轉(zhuǎn)運機制，能夠在脫氧胞苷激酶輔助下生成新的阿糖胞苷-磷酸，并能夠持續(xù)加強磷酸化，抑制細(xì)胞DNA 合成，阻礙疾病細(xì)胞增殖，從而有效控制患兒病情[13]。二者聯(lián)合應(yīng)用可有效控制患兒病情、保障臨床治療效果。此外，有研究指出，血清sICAM-1、sVCAM-1 水平與急性白血病的發(fā)生有緊密聯(lián)系，并會對白血病的免疫發(fā)病機制存在一定影響；上述指標(biāo)均為影響白細(xì)胞聚集和淋巴細(xì)胞功能的重要因素，不但可以被T 淋巴細(xì)胞激活，還可有效抑制T 淋巴細(xì)胞對機體主導(dǎo)的不良反應(yīng)[14]。對照組患兒因病導(dǎo)致炎性因子不斷刺激白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，從而造成sICAM-1、sVCAM-1 水平上升，繼而加劇細(xì)胞毒性，加速腫瘤轉(zhuǎn)移；而研究組患兒用藥后減輕了疾病損害，各類炎癥細(xì)胞因子釋放減少，因而血清sICAM-1、sVCAM-1 水平降低，同時也能夠進(jìn)一步提高臨床療效。

細(xì)胞亞群是機體免疫功能的重要組成部分，具有免疫功能調(diào)控作用，患兒因急性白血病處于免疫抑制狀態(tài)，而導(dǎo)致CD3+、CD4+水平降低[15]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療1 個月后CD3+、CD4+水平較對照組高，提示采用注射用鹽酸柔紅霉素聯(lián)合注射用鹽酸阿糖胞苷方案化療，可提高CD3+、CD4+表達(dá)，在一定程度上影響患兒免疫功能。這是因為二者聯(lián)合應(yīng)用可起到殺傷白血病細(xì)胞的效果，大大減輕腫瘤細(xì)胞毒性，并可抑制細(xì)胞釋放免疫抑制因子，進(jìn)而盡可能減少患兒出現(xiàn)免疫抑制現(xiàn)象，故研究組CD3+、CD4+水平升高[16]。本研究結(jié)果顯示，研究組患兒GQOLI-74 評分較對照組高，提示注射用鹽酸柔紅霉素聯(lián)合注射用鹽酸阿糖胞苷治療患兒可提升其生活質(zhì)量。這是因為兩種藥物聯(lián)合使用可發(fā)揮互補作用，使患兒病情明顯改善，從而能夠降低急性白血病對患兒正常生活的消極影響，進(jìn)一步提高其生活質(zhì)量。注射用鹽酸柔紅霉素通過引起脂膜過氧化，能夠控制線粒體在細(xì)胞內(nèi)的呼吸，促使細(xì)胞中鈣離子大量釋放，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損，進(jìn)而導(dǎo)致兒童有輕微的心臟毒性反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，對照組出現(xiàn)2 例心臟毒性，研究組出現(xiàn)1 例心臟毒性，經(jīng)相應(yīng)治療均得以緩解。兩組患兒均有出現(xiàn)骨髓抑制或口腔感染，對比兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，差別無統(tǒng)計學(xué)意義，這表明注射用鹽酸柔紅霉素聯(lián)合注射用鹽酸阿糖胞苷在急性白血病兒童治療中的整體安全性比較高。綜上所述，注射用鹽酸柔紅霉素聯(lián)合注射用鹽酸阿糖胞苷對急性白血病患兒的治療效果確切，其能夠調(diào)節(jié)患兒免疫功能、提高生活質(zhì)量，還可降低血清sICAM-1、sVCAM-1 水平，且治療期間藥物不良反應(yīng)少，整體安全性高。