射波刀聯合表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑一線治療表皮生長因子受體突變晚期非小細胞肺癌患者的臨床研究

謝有科，梁廣霞，肖慧敏，韋婷婷，唐陽，盧幻真，練祖平#

廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院1腫瘤科，3射波刀治療中心，南寧 530000

2遵義醫(yī)科大學第五附屬（珠海）醫(yī)院腫瘤科，廣東 珠海 5191000

隨著酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）藥物的不斷問世和臨床應用，驅動基因陽性的晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者接受一線TKI 治療已經成為了標準治療方案。與化療相比，接受TKI 治療的患者可獲得更長的無進展生存期（progression-free survival，PFS）（10.2～18.9 個月）和總生存期（overall survival，OS）（24.5～38.6 個月），生活質量顯著提高[1]。目前在臨床研究中對于不同TKI 治療順序存在不同觀點，無論是一線使用一代TKI 或三代TKI，還是一/二代TKI 序貫三代TKI，都能使患者不同程度獲益。但是，TKI 治療后耐藥問題始終困擾著臨床醫(yī)師和患者。盡管在疾病進展后仍有化療、抗血管生成藥物、免疫治療等多種治療方法，但其療效相對低下且有較高的不良反應發(fā)生率，嚴重影響患者生活質量，甚至危及生命。如何發(fā)揮TKI 高效低毒的優(yōu)勢，延長患者TKI 暴露時間，是醫(yī)藥工作者關注的熱點。體部立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）于20 世紀90 年代中期開始應用于臨床。研究表明，低分割大劑量SBRT 能夠克服常規(guī)放療的限制，提高NSCLC 局部控制率[2-4]。在一項小樣本回顧性研究中，TKI 治療后出現寡轉移的NSCLC 患者分為SBRT 組和化療組，分別接受SBRT 和化療，結果發(fā)現，SBRT 組患者中位OS 明顯長于化療組，分別為28.2 個月和14.7 個月，中位PFS 分別為7.0 個月和4.1 個月，≥3級放療不良反應發(fā)生率低于5%[3]。射波刀（cyberknife，CK）是SBRT 的一種新型立體定向放療設備，采用實時呼吸同步追蹤定位系統(tǒng)，定位精確，減少了因呼吸運動造成的計劃靶體積的增加，增加了治療精確度以及放射生物效應，明顯提高了腫瘤的局部控制率，減少了正常組織的受照射范圍，大大降低了治療的不良反應[5]。與常規(guī)SBRT比較，CK 在等劑量分布、局部控制和減少遠處轉移等方面具有更大的優(yōu)勢。CK 對早期肺癌的治療效果與手術切除效果相當[6-8]，對晚期肺癌的其他應用包括寡轉移灶的局部治療和一些危險病灶的姑息治療，也取得較好的療效[9-11]。CK 以快速有效殺滅腫瘤病灶、極低的3 級以上不良反應發(fā)生率、對身體條件要求少等優(yōu)點，受到越來越多臨床醫(yī)師和患者的認可和接受，成為NSCLC 患者臨床治療的重要手段之一[12]。CK 聯合TKI 治療能否進一步延長TKI 驅動基因陽性晚期NSCLC 患者的PFS 和OS，仍有待研究。本研究探討CK 聯合表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）-TKI 一線治療EGFR突變晚期NSCLC 的療效并分析影響因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012 年1 月至2021 年5 月在廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院接受CK 和TKI 一線治療的Ⅳ期NSCLC 患者的病歷資料。納入標準：①CK 治療前經病理學或影像學檢查診斷為Ⅳ期NSCLC 患者，經基因檢測提示驅動基因陽性，包括EGFR19+、L858R+，或經檢測無EGFR熱點突變但實際服用TKI 后提示有效，不包括EGFR其他外顯子少見突變或復合突變；②初診為NSCLC，接受一線TKI 規(guī)范化治療前/后行轉移灶和/或原發(fā)灶CK 治療（TKI 與CK 治療間隔時間在3 個月以內），或TKI治療3 個月以上經CT 或MRI 檢查提示轉移灶未見明顯縮小或局部病灶增大或新發(fā)轉移病灶，予CK局部治療轉移灶和/或原發(fā)灶，后繼續(xù)原有TKI 藥物治療，如明確原有TKI 耐藥可更換為其他臨床可選的EGFR-TKI 藥物，治療過程中局部新發(fā)轉移灶或可疑耐藥病灶均可應用CK 局部治療，直至廣泛轉移且無CK 局部治療價值為止；③血常規(guī)及心、肝、腎功能無明顯異常，無嚴重基礎疾??；④生存期﹥3 個月。排除標準：①嚴重心肺疾病不能耐受放療；②妊娠期、哺乳期女性以及精神障礙、依從性差；③死于非腫瘤引起的疾病或意外；④隨訪時間短于3 個月，或CK 治療后無法獲得后續(xù)相關隨訪信息；⑤在TKI 治療和CK 治療期間使用抗血管生成藥物、化療藥物、程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抗體藥物、直線加速器放療等抗腫瘤治療。根據納入、排除標準，共納入138 例晚期NSCLC 患者，其中，男性57 例，女性81例；年齡34～81 歲，中位57 歲；腺癌129 例，鱗狀細胞癌6 例，腺鱗癌3 例；CK 治療前卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分：70～90 分136 例，﹤70 分2 例。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

1.2.1 CK 治療 所有患者均采用第三代CK X 線立體定向放射外科治療系統(tǒng)實施放療。97 例患者采用金標植入加呼吸同步追蹤技術（Xsight-Fiducial+Synchrony），在CT 或B 超引導下將2～4 枚純金顆粒植入腫瘤內部或周邊，距離腫瘤≤2.0 cm，第2天行彩超或X 線檢查確定金標所在腫瘤部位，1 周后使用真空負壓袋固定體位進行CT 或MRI 增強掃描定位，大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）為影像資料顯示的腫瘤病灶體積，GTV 外放3～5 mm 形成計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）。頸段以上的病灶以顱骨為標志進行追蹤定位，CT 或MRI 掃描前應用熱塑記憶面網固定頭部；胸椎及以下的病灶采用椎體追蹤技術（Xsight-Spine），使用真空墊固定體位；同時勾畫出雙肺、氣管、心臟、脊髓、食管、胃、十二指腸、結腸、腦干、眼球、視神經、垂體等鄰近危及器官（organ at risk，OAR），OAR 劑量限制參照美國放射治療腫瘤協作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）0236標準。顱內轉移瘤處方劑量為15.0～33.9 Gy，椎體轉移瘤為25～36 Gy，其他部位腫瘤病灶為24～60 Gy（中位劑量35 Gy），分割次數為3～5 次，每日1 次。CK 治療期間予地塞米松每天5～10 mg，預防放射性組織損傷。

1.2.2 TKI 治療 患者初診時或首次CK 治療時給予規(guī)范化一代EGFR-TKI 藥物（吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔┗蛉鶨GFR-TKI 藥物（奧希替尼、阿美替尼），直至疾病不能經CK 治療緩解而出現腫瘤進展或因不良反應無法耐受而停藥。如患者一線治療使用一代TKI 藥物，疾病進展后可序貫三代TKI 藥物治療，治療期間定期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能，并進行CT 及MRI 等相關檢查。

1.3 觀察指標

收集患者臨床資料，包括年齡、轉移灶類型、原發(fā)灶根治情況、CK 與TKI 治療是否同步、EGFR突變類型、TKI 治療策略以及CK 療程數等。轉移灶定義：寡轉移，轉移病灶≤5 個，且通過1 個CK 治療計劃能完全滅活；多發(fā)轉移，除肺原發(fā)灶以外，發(fā)生原發(fā)灶本側肺內、對側肺葉、腦、肝、骨等部位≥2 處轉移病灶且無法通過1 個CK 治療計劃完全滅活。放靶同異步定義：放靶同步治療，CK 局部治療在TKI 治療3 個月內進行，或CK 治療后開始TKI 治療；放靶異步治療，TKI 藥物治療后﹥3 個月進行CK 局部治療。

1.4 隨訪及評價標準

隨訪開始時間為TKI 用藥第1 天，如果先行CK 治療后行TKI 治療，則從CK 治療結束后第1 天開始計算。隨訪截止時間為2022 年5 月31 日，隨訪時間為10～110 個月，中位隨訪時間55.8 個月?；颊逤K 治療結束后6 個月內每1.5～2.0 個月進行影像學復查1 次，包括顱腦MRI、胸腹部增強CT 或MRI；6 個月后每3 個月復查1 次。評估腫瘤治療效果，記錄腫瘤進展時間和死亡時間，計算PFS 和OS。PFS 和OS 均自患者首次服用TKI 藥物或CK治療開始計算，PFS 為至TKI 藥物耐藥并且發(fā)生廣泛腫瘤進展，無法使用CK 治療的時間，使用不同TKI 藥物治療的患者PFS 累積計算；OS 為從治療開始至隨訪中任何原因引起患者死亡或隨訪截止時間。不良反應發(fā)生情況根據國家癌癥研究所不良事件通用術語標準（National Cancer Institute common terminology criteria for adverse event，NCICTCAE）5.0 版進行評價。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0 軟件進行數據分析，計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Log-rank 檢驗；影響因素采用Cox 比例風險回歸模型進行多因素分析；以P﹤0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

本研究共納入138 例行TKI 治療并先后接受局部CK 治療的EGFR突變晚期NSCLC 患者，均經病理學和影像學檢查確診為NSCLC 及轉移瘤。其中，男性57 例，女性81 例；年齡34～81 歲，中位57歲，≥60 歲64 例，﹤60 歲74 例；腺癌129 例，鱗狀細胞癌6 例，腺鱗癌3 例；有吸煙史33 例；寡轉移30例，多發(fā)轉移108 例；根治術后僅發(fā)生1 個器官腫瘤轉移30 例，2 個器官腫瘤轉移33 例，≥3 個器官腫瘤轉移75 例，轉移部位包括對側肺、胸膜、腦、骨、淋巴結、肝、腎上腺等；基因檢測：EGFR19+ 93例，EGFR21+ 31 例，陰性（盲服TKI 藥物有效）14例；EGFR-TKI 藥物治療：口服一代藥物55 例，口服三代藥物12 例，口服一代藥物進展后序貫三代藥物治療71 例；肺癌根治術后復發(fā)33 例；僅接受肺部原發(fā)灶放療28 例，轉移灶放療92 例，全身多發(fā)病灶放療18 例；接受≤2 個CK 治療療程125 例，接受≥3 個CK 治療療程13 例。

2.2 PFS 和OS 分析

138 例患者中位隨訪時間為55.8 個月，中位PFS、中位OS 分別為26 個月和47 個月，12、24、36個月無進展生存率分別為77.5%、55.1%和36.0%，12、24、36、60 個月總生存率分別為98.1%、82.0%、68.3%和28.3%。（圖1）

圖1 CK聯合EGFR-TKI治療晚期NSCLC患者的PFS曲線和OS曲線

2.3 預后影響因素的單因素分析

2.3.1 放靶同步/異步治療 放靶同步治療、異步治療患者中位PFS 分別為28 個月和26 個月（χ2=0.065，P=0.799），中位OS 分別為38 個月和53 個月（χ2=6.766，P=0.026）。（圖2）

圖2 放靶同步治療（n=57）與放靶異步治療（n=81）晚期NSCLC患者的PFS曲線和OS曲線

2.3.2 轉移灶類型 寡轉移和多發(fā)轉移患者中位PFS 分別為32 個月和24 個月（χ2=3.538，P=0.060），中位OS 分別為48 個月和44 個月（χ2=4.259，P=0.039）。（圖3）

圖3 寡轉移（n=30）與多發(fā)轉移（n=108）晚期NSCLC患者的PFS曲線和OS曲線

2.3.3 首次CK 治療靶區(qū)類型 按首次CK 治療靶區(qū)類型分為原發(fā)灶、轉移灶、全部病灶，原發(fā)灶、轉移灶、全部病灶CK 治療患者中位PFS 分別為31、26、26 個月（P=0.880），中位OS 分別為42、46、47 個月（P=0.642）。（圖4）

圖4 原發(fā)灶（n=28）、轉移灶（n=92）和全部病灶（n=18）CK治療的晚期NSCLC患者的PFS曲線和OS曲線

2.3.4 TKI 治療策略 一代、三代、一代序貫三代TKI 治療患者的中位PFS 分別為24、28、28 個月（P=0.943），中位OS 分別為47、46、47 個月（P=0.716）。（圖5）

圖5 一代（n=55）、三代（n=12）和一代序貫三代（n=71）TKI治療的晚期NSCLC患者的PFS曲線和OS曲線

2.3.5 CK 療程數 ≤2 個CK 治療療程、≥3 個CK治療療程患者的中位PFS 分別為28 個月和26 個月（P=0.946），中位OS 分別為47 個月和46 個月（P=0.807）。（圖6）

圖6 ≤2個CK療程（n=125）、≥3個CK療程（n=13）晚期NSCLC患者的PFS曲線和OS曲線

2.3.6 原發(fā)灶根治情況 已根治和未根治患者的中位PFS 分別為31 個月和24 個月（P=0.702），中位OS 分別為47 個月和43 個月（P=0.585）。（圖7）

圖7 已根治（n=61）和未根治（n=77）晚期NSCLC患者的PFS曲線和OS曲線

2.3.7 基因突變類型EGFR19+、EGFR21+和陰性患者的中位PFS分別為26、31 和28 個 月（P=0.943），中位OS 分別為47、53 和42 個 月（P=0.519）。（圖8）

圖8 EGFR19+（n=93）、EGFR21+（n=31）和陰性（n=14）晚期NSCLC患者的PFS曲線和OS曲線

2.4 CK 聯合TKI 一線治療Ⅳ期NSCLC 患者預后影響因素的多因素分析

將放靶同異步、原發(fā)灶根治情況、轉移灶類型、TKI 治療策略、年齡、首次CK 治療靶區(qū)類型等因素作為自變量，OS 作為因變量，進行Cox 多因素分析。結果提示，寡轉移、年齡≥60 歲、放靶異步治療均是CK 聯合TKI 一線治療Ⅳ期NSCLC 患者OS的獨立保護因素（P﹤0.05）。（表1）

表1 CK 聯合TKI 一線治療Ⅳ期NSCLC 患者預后影響因素的多因素分析

2.5 不良反應

TKI 治療期間患者常見不良反應包括乏力、惡心、嘔吐、口腔潰瘍、食欲減退、腹瀉、皮疹及肝功能異常。CK 治療后3 個月內的急性放射不良反應主要為乏力、咳嗽、食欲減退、放射性皮炎及呼吸困難；治療后3 個月放射不良反應包括放射性肺炎、放射性皮炎、疼痛、肋骨骨折、放射性食管炎及放射性心臟損傷等。患者各不良反應：食欲減退35 例（25.4%）、嘔吐30 例（21.7%）、惡心24 例（17.4%）、放射性肺炎（≤Ⅱ級）22 例（15.9%）、皮疹15 例（10.9%）、腹瀉10 例（7.2%）、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）增高10 例（7.2%）、口腔潰瘍8 例（5.8%）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）增高7 例（5.1%）。沒有患者因不良反應而停止TKI 藥物治療，未見發(fā)生≥Ⅲ級放射性肺炎、骨髓抑制、胸壁疼痛、肋骨骨折、放射性食管炎及放射性心臟損傷等不良反應。15 例（10.9%）金標植入患者發(fā)生輕微氣胸，經對癥處理后好轉。

3 討論

IPASS 研究是一項評估吉非替尼對比聯合化療一線治療晚期NSCLC 患者的Ⅲ期臨床研究，在EGFR突變患者亞組分析中發(fā)現，吉非替尼組患者客觀緩解率（objective response rate，ORR）為71%，中位PFS 約為10.0 個月，而所有患者ORR 僅為32%，中位PFS 約為5.8 個月[13]。其他一代或二代EGRF-TKI 藥物治療患者的PFS 也只有9.8～14.0 個月，ORR 為63%～71%[14]。即使效果較為出色的三代EGFR-TKI 藥物奧希替尼，其PFS 也只有18.9 個月，ORR 為80%[15]。在OS 獲益方面，至今只有FLAULA 研究證實奧希替尼有效延長OS（38.6 個月），其他TKI 均未發(fā)現能改善患者OS[15]。在TKI藥物聯合其他藥物的臨床研究中，目前仍未發(fā)現PFS 獲益轉化OS 獲益[16-18]。Landre 等[19]在 一 項 薈萃分析研究中探討抗血管生成抑制劑聯合厄洛替尼對比單用厄洛替尼一線治療EGFR突變的晚期NSCLC 患者，結果發(fā)現，聯合用藥有利于PFS 獲益，減緩厄洛替尼耐藥的發(fā)生，但聯合用藥不能改善患者OS。Nishio 等[20]在雷莫蘆單抗聯合吉非替尼治療未經治療的EGFR突變轉移性NSCLC 患者的探索性研究中也發(fā)現聯合治療能改善患者PFS，但OS 數據尚未成熟。局部SBRT 治療已經成為公認的治療少轉移性NSCLC 患者的有效方法，SBRT聯合TKI 治療可能使患者獲益。研究證實，EGFR突變的局部晚期NSCLC 患者應用吉非替尼+同期胸部放療（64 Gy/32 f）有改善PFS 和OS 的作用，分別為18.6 個月和61.1 個月，2 年無進展生存率達到29.6%[21]。一項回顧性研究發(fā)現，EGFR突變的少轉移（轉移灶≤5 個，轉移器官≤2 個）且無腦轉移的NSCLC 寡轉移患者一線分別予以單獨TKI 治療與TKI 聯合CK 治療，患者中位PFS 分別為12.5、20.2 個月（P﹤0.01），中位OS 分別為17.4、25.5 個月（P﹤0.01）。TKI 聯合CK 治療患者未見5 級不良事件，癥狀性3～4 級肺炎發(fā)生率為6%[22]。本研究納入的CK 聯合TKI 一線治療晚期NSCLC 多發(fā)轉移患者比例達78.2%，138 例患者平均隨訪時間為55.8 個月，中位PFS、中位OS 分別為26 個月和47 個月，12、24、36 個月無進展生存率分別為77.5%、55.1%和36.0%，12、24、36、60 個月總生存率分別為98.1%、82.0%、68.3%和28.3%。Cox 回歸分析顯示，寡轉移、年齡≥60 歲、放靶異步治療均是CK 聯合TKI 一線治療Ⅳ期NSCLC 患者OS 的獨立保護因素。與既往文獻數據對比，本研究提示，CK聯合TKI 一線治療后患者中位PFS 增加超過4 個月，優(yōu)于文獻報道；盡管本研究中中位OS 僅為47個月，低于文獻報道的60 個月[3]，但本研究入組患者分期較晚，且多合并2 個以上器官或系統(tǒng)轉移，最終60 個月總生存率仍達到28.3%，明顯高于單純EGFR-TKI 治療數據[15]。本研究中，不良反應發(fā)生率低，未見發(fā)生≥Ⅲ級放射不良反應。本團隊推測PFS 延長的原因可能與CK 治療可在患者同一部位或不同部位病灶反復治療有關；而OS 數據下降則與納入患者的分期較高有關；聯合治療的不良反應遠低于SBRT，安全性優(yōu)于SBRT。因此，CK 聯合TKI 一線治療晚期NSCLC 患者是延長TKI 治療時間的有效方法。

對于CK 聯合TKI 一線治療晚期NSCLC 患者過程中CK 介入時機，即CK 與TKI 同步治療，或TKI 治療后有耐藥傾向時行CK 治療，目前仍存在爭議。既往研究提示，TKI 治療與同期胸部放療能改善局部晚期NSCLC 患者PFS 和OS，有寡轉移的患者同期治療也能達到相同效果[20]。本研究發(fā)現，CK 與TKI 同步治療與異步治療（﹥3 個月）患者的中位PFS 分別為28 個月和26 個月（P=0.799），中位OS 分別為38 個月和53 個月（P=0.026），提示TKI治療后序貫CK 治療（異步治療）優(yōu)于TKI 與CK 同步治療。本研究團隊認為，晚期NSCLC 患者初始經過TKI 治療后身體條件改善，可能促進腫瘤抗原識別，提高抗腫瘤免疫應答水平，從而改善患者的預后，但仍有待進一步研究證實。

另外，既往文獻證實，對比原發(fā)灶不根治性放療患者，NSCLC 合并寡轉移灶患者局部SBRT 治療原發(fā)灶和轉移灶能帶來更好的PFS 和OS 獲益[3]。本研究表明，對于多發(fā)轉移的患者，肺部原發(fā)灶是否經根治術或CK 局部根治性治療，均不能影響PFS 和OS。寡轉移患者對比多發(fā)轉移患者，可能獲得更好的OS 獲益，但PFS 未能獲益，結果與既往文獻稍有不同，不除外與樣本量偏少有關。

本研究是一個單中心、回顧性的臨床研究，存在不可避免的選擇性偏倚，例如樣本量偏小，未能納入EGFR少見突變或復合性突變，存在一定的局限性。

綜上所述，與單純EGFR-TKI 治療比較，CK 聯合TKI 一線治療晚期EGFR突變NSCLC 患者更能延長患者的PFS 和OS，且臨床安全性好。寡轉移、年齡≥60 歲、放靶異步治療均是CK 聯合TKI 一線治療Ⅳ期NSCLC 患者OS 的獨立保護因素?；颊呓邮蹺GFR-TKI 治療后3 個月以上聯合CK 局部治療原發(fā)灶或消退緩慢的病灶，能顯著延長患者生存期。TKI 藥物使用順序、基因突變類型、原發(fā)灶 根治與否、CK 治療療程數均不影響患者預后。