總膽汁酸/血小板對HBV 相關肝纖維化的診斷價值評估

孫天乙，黃圣楷，孫 龍

（海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院感染科，海南 海口 570102）

全世界每年有數(shù)億的患者感染乙型肝炎病毒（HBV），我國是HBV 感染的高發(fā)地區(qū)，各種慢性乙型肝炎向肝硬化進行轉變的階段都是以肝纖維化為病理學基礎的［1］。目前多位專家證實，肝纖維化剛形成的時候進行診療，可以及時有效地逆轉疾病的進展［2］。所以，臨床盡早發(fā)現(xiàn)肝纖維化對延緩疾病的進展起到非常關鍵的作用［3］。近些年來，使用無創(chuàng)性血清學指標來早期檢測肝纖維化程度是研究的熱點。總膽汁酸（total bile acid，TBA）與肝臟組織纖維化的病理程度成正相關［4，5］。血小板（Platelet，PLT）在臨床上已經(jīng)被證明可以獨立預測肝臟組織纖維化的病理程度［6］，但是目前關于總膽汁酸/血小板（TBA/PLT，TRP）診斷慢性HBV 感染患者的報道較少。因此，本研究旨在通過觀察TRP 在不同程度肝纖維化中變化評價其在HBV 感染患者肝纖維化診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院2021 年2 月～2022 年12 月感染科收治并完成肝活檢的慢性HBV感染患者160 例，根據(jù)肝組織病理學的肝纖維化程度分為兩組［7］：非顯著性肝纖維化組（S0-S1）57 例，男性35 例，女性22 例，平均年齡（37.79±9.44）歲；顯著性肝纖維化組（S2-S4）103 例，男性76 例，女性27 例，平均年齡（40.66±10.38）歲。兩組患者性別、年齡差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）.本次研究已通過本院倫理學委員會批準。

1.2 納入及排除標準

（1）納入標準：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》［8］中慢性HBV 感染的診斷標準；②未經(jīng)過抗病毒治療的患者；③年齡在18 歲以上；④已簽署知情同意書。

（2）排除標準：①近半年內服用了一些可能影響血常規(guī)及肝功能的藥物；②患有惡性腫瘤的患者；③合并代謝相關性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病等一些其他肝臟疾病的患者。

1.3 方法

1.3.1 臨床指標的檢測 留取患者的靜脈血進行臨床實驗室檢查，登記PLT、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、TBA 等指標，并通過這些血清學指標來計算出臨床上常用的無創(chuàng)肝纖維化診斷模型，APRI=［AST（U/L）/AST 正常值上限（U/L）/PLT（×109）］×100。FIB-4=年齡×AST/（PLT計數(shù)×（U/L）。

1.3.2 Fibroscan 檢測 所有患者在肝活檢前由同一名有經(jīng)驗的科室醫(yī)生完成Fibroscan 檢測并登記。

1.3.3 肝臟病理學檢查 嚴格把握肝活檢的適應癥及禁忌癥，經(jīng)患者和（或）家屬同意后，行肝活檢穿刺術，肝臟組織病理由同一名病理科醫(yī)生閱片。根據(jù)肝組織病理學的肝纖維化程度分為非顯著性肝纖維化組（S0-S1）、顯著性肝纖維化組（S2-S4）。

1.4 臨床觀察指標

（1）比較兩組受檢者的血清學的結果，包括TBA、PLT、TRP；（2）分別觀察TBA、PLT、TRP、APRI、FIB-4、Fibroscan 在不同肝纖維化分期之間的變化情況；（3）分別評估TRP、APRI、FIB-4、Fibroscan 這4 種無創(chuàng)血清學指標在診斷肝纖維化程度的診斷效能。

1.5 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 兩組患者TBA、PLT、TRP 水平的比較

顯著性肝纖維化組患者血清中TBA、TRP 水平均高于非顯著性肝纖維化組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），且在顯著性肝纖維化組中TRP 的水平高于TBA，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），顯著性肝纖維化組患者血清中PLT 低于非顯著性肝纖維化組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者TBA、PLT、TRP 的比較Tab 1 Comparison of TBA， PLT and TRP between the two groups

2.2 TBA、PLT、TRP、APRI、FIB-4、Fibroscan 在不同肝纖維化分期的變化

Spearman 相關性分析結果顯示，TBA、TRP、APRI、FIB-4、Fibroscan 均與肝纖維化程度的病理學分期正相關（P<0.05），Pearson 相關性分析結果顯示，PLT 與肝纖維化程度的病理學分期存在負相關（P<0.05），見表2。

表2 TBA、PLT、TRP、APRI、FIB-4、Fibroscan 與肝纖維化程度之間的相關性分析Tab 2 Correlation analysis of TBA， PLT， TRP， APRI， FIB-4， Fibroscan and degree of liver fibrosis

2.3 TRP 對HBV 相關肝纖維化診斷的效能評價

TRP、APRI、FIB-4、Fibroscan 這4 種無創(chuàng)肝纖維化診斷指標在診斷肝纖維化程度的特異度分別為82.7%、56.7%、49.6%、63.8%，敏感度分別為51.5%、60.6%、63.6%、75.8%。曲線下面積（AUC）分別為0.692、0.579、0.569、0.687，表明TRP 在診斷肝纖維化程度的效能略高于其他無創(chuàng)肝纖維化診斷指標，見表3、圖1。

圖1 TRP、APRI、FIB-4、Fibroscan 對肝纖維化程度的診斷價值Fig 1 Diagnostic value of TRP， APRI， FIB-4 and Fibroscan for the degree of liver fibrosis

表3 TRP 對HBV 相關肝纖維化診斷的效能評價Tab 3 Evaluation of the efficacy of TRP in the diagnosis of HBV-related liver fibrosis

3 討論

慢性HBV 感染患者早期起病時癥狀比較隱匿，臨床不易被發(fā)現(xiàn)，隨著肝臟組織被病毒持續(xù)性刺激，細胞外基化，肝纖質不斷地形成并不斷地進行降解，比例發(fā)生失調，從而形成肝纖維化，最后進一步發(fā)展為肝硬化，甚至發(fā)生肝癌［9］。病情發(fā)展的程度取決于纖維溶解和纖維生成之間的平衡。慢性炎癥和隨后的微循環(huán)障礙，包括微血栓形成是肝纖維化的重要風險因素，因此及時監(jiān)測慢性HBV感染的患者的肝纖維進展程度是至關重要的［10-12］，及早發(fā)現(xiàn)并進行抗病毒治療可以阻止疾病進一步的進展。

目前肝臟穿刺活檢技術為臨床檢測金標準，但在取樣的過程中容易出現(xiàn)取樣誤差并受觀察者本身主觀判斷影響，檢測過程中患者的依從性差?；颊咧懈哌_3% 會出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，死亡率達0.03%［13-15］，因此，選擇一種準確的無創(chuàng)檢測方法對肝纖維化診斷和分期尤為重要。Fibroscan 是目前臨床常用的無創(chuàng)性診斷技術，但是由于使用該技術需要特殊的儀器，并且缺乏二維灰度成像B 模式和實時肝臟硬度成像會使得測量結果不準確，且難以測量肥胖、腹水或肋間狹窄的患者。此外一些新型的無創(chuàng)性的血清學指標也被用于慢性HBV 感染患者肝纖維化的早期診斷［16-18］。

肝臟是人體內最重要的代謝器官，TBA 是膽汁中的主要成分之一，由肝臟分泌產(chǎn)生，大部分經(jīng)過回腸吸收，通過門靜脈進入肝臟，再經(jīng)過膽道重新排入到腸道內，少部分會直接通過尿液或者是糞便排出體外。當肝臟受各種損傷因素破壞，其正常代謝功能受到阻礙，膽汁就會在肝臟中淤積，血清中的膽汁酸水平便會升高。一項研究顯示，TBA 可用于鑒別早期肝纖維化與晚期肝纖維化。該研究還發(fā)現(xiàn)TBA 隨肝纖維化程度升高而增高，故可考慮將膽汁酸作為肝纖維化程度檢測的指標［19］。本次研究發(fā)現(xiàn)隨著肝纖維化程度的增加血清中TBA 的水平升高，且差異均有統(tǒng)計學意義，提示TBA 與肝纖維化程度存在密切的相關性。

PLT 是由骨髓中的巨核細胞產(chǎn)生的，血小板減少也是慢性HBV 感染患者中最常見的血液學問題之一［20-22］。在正常的情況下，肝臟中可以產(chǎn)生PLT生成素，可以和骨髓中的巨核細胞受體進行結合，促進體內的巨核細胞增殖和分裂，從而產(chǎn)生更多的PLT 供機體進行利用，當肝臟發(fā)生嚴重纖維化的時候，肝內產(chǎn)生的PLT 生成素的數(shù)量會減少，使得PLT 的生成減少，并且會激活體內單核吞噬細胞系統(tǒng)，使得體內的PLT 在脾臟大量被破壞，機體內的血小板數(shù)量下降。很多研究也已經(jīng)表明了PLT 是預測肝纖維化程度的重要指標。本研究的結果也提示隨著肝纖維化程度的增加，血清中PLT 的水平降低，且與肝纖維化程度的病理學分期存在負相關（P<0.05）。

既往有研究單獨使用TBA 或者是PLT 來檢測不同分期的肝纖維化程度，但未有研究將二者聯(lián)合一起來進行檢測肝纖維化程度。本研究以160 例HBV 患者為研究對象，觀察TRP 在不同程度肝纖維化中變化，評價其在HBV 感染患者肝纖維化診斷中的價值，并以APRI、FIB-4、Fibroscan 評估其診斷效能。結果顯示，TRP 的水平隨著肝纖維化程度的增加而增加，與肝纖維化程度的病理學分期正相關（P<0.05），TRP 在診斷顯著性肝纖維化的方面AUC 為0.692，截斷值為0.015，敏感度為51.5%，特異度為82.7%，診斷效能略高于APRI、FIB-4、Fibroscan，且具有簡單化、可視性、患者依從性相對較高的優(yōu)點，其有望在日后的臨床工作中進行推廣、應用。

由于臨床樣本量較少，尚未能夠確立TRP 診斷HBV 相關肝纖維化的最佳閾值，希望在今后的工作中開展多中心、隨機對照研究以提供更多高質量的臨床研究證據(jù)，并對其內在機制進行進一步研究探討。

作者貢獻度說明：

孫天乙：進行文章構思設計，整理資料，撰寫論文，孫龍：負責文章的質控及審校，對文章整體負責；黃圣楷：收集資料。

所有作者聲明不存在利益沖突關系。