益腎活血法治療非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變的Meta 分析及用藥規(guī)律總結(jié)

侯小玉，接傳紅，王建偉，劉自強(qiáng)，鄧 宇，李媛媛，蔡文靜

（中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院，北京 100040）

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病患者常見的微血管并發(fā)癥之一，約1/3 的糖尿病患者會發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變［1］。DR 的發(fā)生、發(fā)展受多重因素的影響，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。持續(xù)的高血糖環(huán)境下，慢性炎癥、氧化應(yīng)激、晚期糖基化終產(chǎn)物形成和蛋白激酶C 活化等機(jī)制均可引起微血管功能改變［2-4］。在疾病的早期，患者可無眼部癥狀，隨著病變發(fā)展，臨床表現(xiàn)為視力下降、視物變形、眼前黑影飄動、閃光感等，嚴(yán)重者視力喪失。根據(jù)病變嚴(yán)重程度的不同，DR 可分為非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變（nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）和增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）。NPDR 的特征性的臨床表現(xiàn)包括視網(wǎng)膜微血管瘤、出血、硬性滲出、棉絮斑和視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常等［5］。NPDR 患者如果治療不及時，將導(dǎo)致不可逆性視力損害甚至失明。如何預(yù)防和控制NPDR 向PDR 的進(jìn)展，最大限度地保護(hù)和恢復(fù)DR 患者的視力，一直是眼科領(lǐng)域研究的熱點問題。NPDR 的主要治療策略是控制危險因素和改善微循環(huán)等［5］。羥苯磺酸鈣作為治療NPDR 的常用藥物之一，可降低血液的黏度，降低紅細(xì)胞的高聚性，減緩視網(wǎng)膜微血管滲漏［6］。然而，仍有部分患者對單純的羥苯磺酸鈣治療不敏感［7］。

DR 屬于中醫(yī)“視瞻昏渺”、“消渴目病”、“云霧移睛”等的范疇。中醫(yī)認(rèn)為其病機(jī)演變?yōu)楦文I虧虛，目失濡養(yǎng)；腎陰虧虛，虛火上炎，灼傷目絡(luò)，耗氣傷陰，氣陰兩虛，陰損及陽，而致陰陽兩虛，目絡(luò)瘀阻［8］。DR 屬瞳神疾病，在五輪中屬“水輪”，由腎主之。DR 是發(fā)生在糖尿病基礎(chǔ)上的微血管疾病，糖尿病日久必會損及腎臟。腎精虧虛，精不化血，精血不能上承，目失濡養(yǎng)，則視覺功能將會受到影響。腎精化腎氣，腎氣分陰陽，腎陰腎陽是人體臟腑陰陽的根本。腎陰虧虛，燥熱內(nèi)生，耗傷津液，久成血瘀；氣陰虧虛，血運無力；陰損及陽，陽虛則生內(nèi)寒，導(dǎo)致寒凝血瘀，所以瘀血這一病理因素貫穿DR 的始終。秦裕輝等［9］將DR 的病機(jī)總結(jié)為“腎虛為根、陰虛為本、血瘀為標(biāo)”。樊玉珠等［10］認(rèn)為NPDR 的病機(jī)為腎虛血瘀。故治療上應(yīng)標(biāo)本兼顧，以益腎明目、活血化瘀為主要治療方法。

中藥治療具有多靶點調(diào)控和整體治療的優(yōu)勢，許多臨床研究顯示［11-30］，中醫(yī)藥對NPDR 治療效果顯著，提示中醫(yī)藥在治療DR 早期干預(yù)中的良好應(yīng)用前景。最近的一項有關(guān)NPDR 治療的Meta 分析顯示，與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比，中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可以更有效改善視網(wǎng)膜微血管瘤、出血、黃斑中心凹厚度（CMT）、視力、空腹血糖（FBG）和糖化血紅蛋白等指標(biāo)［31］。但是目前還沒有針對益腎活血法作為NPDR 輔助治療的治療效果和安全性的評估。因此，本研究旨在評估益腎活血法對NPDR 患者的癥狀及體征的改善情況及安全性，以提供高質(zhì)量的循證證據(jù)，幫助臨床醫(yī)生選擇更好的治療策略。

1 資料與方法

1.1 Meta 分析

1.1.1 文獻(xiàn)檢索 計算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（WF）和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、PubMed、the Cochrane Library、Embase 中英文醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫中收錄的相關(guān)中醫(yī)藥治療非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變的文獻(xiàn)。檢索時間為數(shù)據(jù)庫建立至2022 年10 月。使用主題詞與自由詞結(jié)合檢索，中文檢索詞包括“糖尿病視網(wǎng)膜病變”、“中醫(yī)藥”、“中草藥”、“中藥”、“益腎”、“補(bǔ)腎”、“活血”、“化瘀”、“隨機(jī)對照試驗”；英文檢索詞包括“diabetic retinopathy”、“Traditional Chinese Medicine”、“Bushen Huoxue”、“activating blood”、“removing blood stasis”、“randomized controlled trials”。

1.1.2 文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型為隨機(jī)對照試驗（RCT）；（2）研究對象為NPDR 患者，經(jīng)眼底鏡及熒光素鈉眼底血管造影檢查符合1985 年第三屆全國眼科學(xué)術(shù)會議通過的《糖尿病性視網(wǎng)膜病變分期標(biāo)準(zhǔn)》［31］中NPDR 的標(biāo)準(zhǔn)；（3）干預(yù)措施：試驗組運用益腎活血類中藥（中藥湯劑、中藥顆?；蛑谐伤幍龋┛诜委煘橹鹘Y(jié)合降糖等西醫(yī)基礎(chǔ)治療，或聯(lián)合羥苯磺酸鈣苯磺酸鈣膠囊。對照組采用羥苯磺酸鈣苯磺酸鈣膠囊結(jié)合降糖等西醫(yī)基礎(chǔ)治療；兩組療程均≥1 個月。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 以臨床總有效率為主要結(jié)局；以中醫(yī)癥候療效、視力、CMT、微血管瘤個數(shù)、出血斑面積、血糖指標(biāo)、血液流變學(xué)、脂代謝指標(biāo)和不良反應(yīng)發(fā)生率為次要結(jié)局指標(biāo)。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 凡是含以下任何一項者均予以排除：（1）臨床試驗中病例數(shù)不足20 例；（2）會議、增刊文獻(xiàn)；（3）所使用中藥復(fù)方未標(biāo)注成分；（4）聯(lián)合中醫(yī)外治法如導(dǎo)入、穴位按摩、針灸等或治療原則上未體現(xiàn)益腎活血法；（5）使用激光治療或手術(shù)等治療；（6）重復(fù)文獻(xiàn)只保留1 篇。

1.1.5 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由2 名研究者分別通過文獻(xiàn)管理軟件查找并去除重復(fù)文獻(xiàn)，然后根據(jù)上述的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀文獻(xiàn)的題目和摘要進(jìn)行初步篩選，最后閱讀全文后進(jìn)行二次刪選。對納入的研究進(jìn)行資料提取并建立Excel 數(shù)據(jù)庫，內(nèi)容包括作者及發(fā)表時間、樣本數(shù)量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)、療程等。文獻(xiàn)篩選和資料提取過程中需要2 名研究者交叉核對，如意見不一致可以進(jìn)行討論或?qū)で蟮谌谎芯空呓鉀Q。

1.1.6 質(zhì)量評價和偏倚風(fēng)險評估 由2 名研究者獨立使用Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.3 推薦的工具對所納入研究進(jìn)行質(zhì)量、偏倚風(fēng)險評估。如遇分歧通過討論或由第3 位研究者協(xié)助解決。評價的主要項目包括：（1）有關(guān)隨機(jī)化分組的情況；（2）隨機(jī)化過程中的分配隱藏；（3）是否使用盲法；（4）選擇性報告研究結(jié)果；（5）病例的失訪及退出；（6）其他偏倚。

1.1.7 統(tǒng)計學(xué)處理 使用來自國際循證醫(yī)學(xué)協(xié)作網(wǎng)的系統(tǒng)評價軟件RevMan 5.4 進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計和分析，并作森林圖。以相對危險度（RR）或比值比（OR）為計數(shù)資料效應(yīng)統(tǒng)計量。以均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）為計量資料效應(yīng)統(tǒng)計量，均提供其95%可信區(qū)間CI。首先采用χ2檢驗進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)P>0.05 或I2≤50%，選用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P<0.05 或I2>50%，分析異質(zhì)性來源，采用逐一剔除單篇文獻(xiàn)的方法對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，排除明顯異質(zhì)性后可使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。同時采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測。

1.2 數(shù)據(jù)挖掘

1.2.1 數(shù)據(jù)提取 將最終所納入文獻(xiàn)中的中藥復(fù)方組成錄入Excel 建立數(shù)據(jù)庫，并對中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理。參照《中華人民共和國藥典》（2020版）［32］中有關(guān)內(nèi)容對中藥名稱進(jìn)行規(guī)范，例如將“生芪”統(tǒng)一為“黃芪”；“旱蓮草”統(tǒng)一為“墨旱蓮”等。

1.2.2 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS Modeler 18 進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，選擇Apriori 算法節(jié)點進(jìn)行建模，同時設(shè)置支持度≥0.1，置信度≥0.8，提升度≥1，分析中藥配伍的關(guān)系。然后在關(guān)聯(lián)規(guī)則分析基礎(chǔ)上進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，將數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape 制作復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照上文制定的檢索策略，檢索得到695 篇相關(guān)文獻(xiàn)，CNKI 450 篇、WF 178 篇、VIP 36 篇、SinoMed 20 篇、PubMed 0 篇、Embase 0 篇、the Cochrane Library 11 篇，通過其他資源獲得文獻(xiàn)0 篇。查重后剔除文獻(xiàn)84 篇，根據(jù)摘要及題錄，刪除287篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)刪除304 篇文獻(xiàn)，最終納入20 篇［11-30］文獻(xiàn)，發(fā)表年限為2011～2022 年。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評估結(jié)果

最終納入20 項RCT，包含2 263 例NPDR 患者，試驗組共計1 138 例，對照組共計1 125 例。使用益腎活血法聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療的文獻(xiàn)有15篇［11，12，15-24，26，28，30］，單用益腎活血法的文獻(xiàn)有5篇［13，14，25，27，29］，文獻(xiàn)特征表見表1。使用Cochrane 風(fēng)險偏倚評估工具對20 項隨機(jī)對照試驗進(jìn)行偏倚分析，各組試驗資料間均無統(tǒng)計學(xué)差異，基線均衡，具有可比性；12 篇［11，12，14-18，22，23，25，26，28］文獻(xiàn)運用隨機(jī)數(shù)字表法，1 篇［25］研究采用隨機(jī)平行對照法，8篇［13，19-21，24，27，29，30］文獻(xiàn)僅提及隨機(jī)；單盲的文獻(xiàn)有1篇［25］；采用改良版Jadad 評分表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行評分，其中高質(zhì)量文獻(xiàn)2 篇（4 分及以上），低質(zhì)量文獻(xiàn)18 篇：3 分的有10 篇，2 分的有8 篇；控制實施偏倚和測量偏倚的方法，所有研究數(shù)據(jù)完整，不存在選擇性報道，未發(fā)現(xiàn)其他偏倚可能。納入研究偏倚風(fēng)險情況見圖2。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征表Tab 1 Basic characteristics of the included literature

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險項目所占比例Fig 2 Percentage of items at risk of bias included in the study

2.3 Meta 分析

2.3.1 臨床總有效率 共有14 篇［11-15，17-20，22，23，26，29，30］文獻(xiàn)報告了臨床總有效率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P=0.48，I2= 0%，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta 分析結(jié)果：與對照組比較益腎活血法單用或聯(lián)合羥苯磺酸鈣可提高臨床總有效率［RR=1.19，95%CI（1.14，1.25），P<0.000 01］。亞組分析顯示，11 篇［11，12，15，17-20，22，23，26，30］文獻(xiàn)試驗組采用益腎活血法聯(lián)合羥苯磺酸鈣，采用固定效應(yīng)模型分析，與單純羥苯磺酸鈣治療比較，益腎活血法聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療的臨床總有效率更高［RR=1.19，95%CI（1.14，1.26），P<0.000 01］。3 篇［13，14，29］文獻(xiàn)試驗組單純采用益腎活血法治療，采用固定效應(yīng)模型分析，與單純羥苯磺酸鈣治療比較，單純益腎活血法治療組的臨床總有效率更高［RR=1.19，95%CI（1.09，1.30），P<0.000 01］，詳 見 圖3。 5篇［16，21，22，24，28］文獻(xiàn)報告了中醫(yī)癥候療效，試驗組均采用益腎活血法聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P=0.67，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，Meta 分析結(jié)果顯示：［RR=1.28，95%CI（1.18，1.39），P<0.000 01］，組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明益腎活血法聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療在提高中醫(yī)癥候療效方面優(yōu)于單純羥苯磺酸鈣治療，見圖4。

圖3 臨床總有效率的Meta 分析森林圖Fig 3 Forest plot of meta-analysis of total clinical efficiency

圖4 中醫(yī)癥候療效的Meta 分析森林圖Fig 4 Meta-analysis forest plot of the efficacy of TCM syndromes

2.3.2 視力及CMT 5 篇［14，16，17，22，25］文獻(xiàn)報告了視力，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P=0.01，I2=70%，隨機(jī)效應(yīng)模型數(shù)據(jù)合并后分析顯示與對照組比較，益腎活血法單用或聯(lián)合羥苯磺酸鈣可提高患者的視力［MD=0.11，95%CI（0.05，0.17），P=0.000 1］。亞組分析顯示，3 篇［16，17，22］文獻(xiàn)試驗組采用益腎活血法聯(lián)合羥苯磺酸鈣，隨機(jī)效應(yīng)模型數(shù)據(jù)合并后分析顯示益腎活血法聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療提高視力方面優(yōu)于對照組［MD=0.09，95%CI（0.05，0.12），P<0.000 01］。2 篇［14，25］文獻(xiàn)試驗組采用單純益腎活血法治療，隨機(jī)效應(yīng)模型數(shù)據(jù)合并后分析顯示單純益腎活血法提高視力方面優(yōu)于對照組［MD=0.15，95%CI（0.02，0.17），P=0.02］，詳見圖5。 5篇［12，15，17，18，22］文獻(xiàn)報告了CMT，試驗組均采用益腎活血法聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P<0.000 01，I2=99%，隨機(jī)效應(yīng)模型數(shù)據(jù)合并后分析顯示：［MD=-35.31，95%CI（-55.47，-15.14），P=0.000 6］，組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明益腎活血法聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療在改善黃斑水腫方面優(yōu)于單純西藥治療，見圖6。

圖5 視力的Meta 分析森林圖Fig 5 Meta-analysis forest plot of visual acuity

圖6 CMT 的Meta 分析森林圖Fig 6 Meta-analysis forest plot of CMT

2.3.3 微血管瘤和出血斑 4 篇［12，15，19，20］文獻(xiàn)報告了微血管瘤情況，試驗組均采用益腎活血法聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P<0.000 01，I2=99%，隨機(jī)效應(yīng)模型數(shù)據(jù)合并后分析顯示：［MD=-3.51，95%CI（-5.73，-1.28），P=0.002］，組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖7。4 篇［12，15，17，19］文獻(xiàn)報告了眼底療效出血斑面積，試驗組均采用益腎活血法聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P<0.000 01，I2=97%，隨機(jī)效應(yīng)模型數(shù)據(jù)合并后分析顯示：［MD= - 0.70，95%CI（- 0.95，-0.46），P<0.000 01］，組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明益腎活血法聯(lián)合羥苯磺酸鈣在減少眼底血管瘤和出血方面優(yōu)于單純西藥治療，見圖8。

圖7 微血管瘤個數(shù)的Meta 分析森林圖Fig 7 Meta-analysis forest plot of the number of microvascular tumors

圖8 出血斑面積的Meta 分析森林圖Fig 8 Meta-analysis forest plot of hemorrhagic spot area

2.3.4 糖脂代謝指標(biāo)及血液流變學(xué) 分析結(jié)果顯示，試驗組在改善FBG、血液流變學(xué)（高切全血粘度度、纖維蛋白原和血漿比粘度）、脂代謝（HDL-C、LDL-C）方面均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組間糖脂代謝指標(biāo)及血液流變學(xué)的Meta 分析Tab 2 Meta-analysis of glycolipid metabolic indexes and blood rheology between the two groups

6 篇［16-18，20，28，29］文獻(xiàn)報告了FBG，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P<0.000 01，I2=90%，隨機(jī)效應(yīng)模型數(shù)據(jù)合并后分析顯示與對照組比較，益腎活血法單用或聯(lián)合羥苯磺酸鈣可更有效降低患者的空腹血糖［MD=-0.38，95%CI（-0.70，-0.05），P=0.02］。

5 篇［16，23，25，27，28］文獻(xiàn)報告了HDL-C 的變化，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P<0.000 01，I2=96%，隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并后顯示與對照組比較，益腎活血法單用或聯(lián)合羥苯磺酸鈣升高患者的HDL-C 水平［MD=0.14，95%CI（0.03，0.25），P=0.02］。 6篇［16，17，23，25，27，28］文獻(xiàn)報告了LDL-C 的變化，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P<0.000 01，I2=94%，隨機(jī)效應(yīng)模型數(shù)據(jù)合并結(jié)果顯示與對照組比較，益腎活血法單用或聯(lián)合羥苯磺酸鈣可降低患者的LDL-C［MD=-0.36，95%CI（-0.64，-0.08），P=0.01］。

5 篇［11，19，26，28，30］文獻(xiàn)報告了全血高切黏度，試驗組均采用益腎活血法聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P<0.01，I2=87%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，Meta 分析結(jié)果顯示：［MD=-0.43，95%CI（-0.75，-0.12），P=0.006］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表明與單純西藥治療相比較，益腎活血法聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療可更有效降低全血高切黏度。5 篇［11，18，26，28，30］文獻(xiàn)報告了血漿黏度，試驗組均采用益腎活血法聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P<0.01，I2=97%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，Meta 分析結(jié)果顯示：［MD=-0.36，95%CI（-0.67，-0.06），P=0.02］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表明與單純西藥治療相比較，益腎活血法聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療可更有效降低血漿黏度。3 篇［11，19，30］文獻(xiàn)報告了纖維蛋白原，試驗組均采用益腎活血法聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P<0.01，I2=94%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，Meta 分析結(jié)果顯示：［MD=-0.50，95%CI（-0.81，-0.19），P=0.002］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表明與單純西藥治療相比較，益腎活血法聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療可更有效降低纖維蛋白原。

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 3 篇［15，17，28］文獻(xiàn)報道了治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況，試驗組均采用益腎活血法聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療。1 篇報道［17］試驗組反應(yīng)發(fā)生率為8.70%，對照組為10.87%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。另有1 篇［28］報道從開始用藥至療程結(jié)束，治療組無不適反應(yīng)，對照組患者中出現(xiàn)輕度胃部不適者1 例，未停藥治療，而后癥狀逐漸消失。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：P=0.67，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型，Meta 分析結(jié)果顯示：［RR=0.48，95%CI（0.19，1.21），P=0.12］，組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明試驗組與對照組的安全性相當(dāng)，不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生，見圖9。

圖9 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta 分析森林圖Fig 9 Meta-analysis forest plot of the incidence of adverse reactions

2.4 發(fā)表偏倚分析以及敏感性分析

14 項研究［11-15，17-20，22，23，26，29，30］的臨床總有效率的發(fā)表偏倚漏斗圖顯示大部分研究分布于中上部，說明本研究納入文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚，考慮可能與樣本量較少及文獻(xiàn)質(zhì)量不高等因素有關(guān)，見圖10。逐一剔除單篇文獻(xiàn)的方法對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果各項研究效應(yīng)合并值結(jié)果穩(wěn)定，表明本研究結(jié)論可靠。

圖10 臨床總有效率的發(fā)表偏倚漏斗圖Fig 10 Publication bias funnel plot for total clinical effectiveness

2.5 數(shù)據(jù)挖掘

2.5.1 高頻藥物 將最終所納入的20 篇文獻(xiàn)中的中藥復(fù)方進(jìn)行藥物頻次統(tǒng)計，共涉及中藥70 味，合計出現(xiàn)456 次。其中出現(xiàn)頻次前12 的藥物分別為：枸杞子、三七、丹參、黃芪、生地黃、當(dāng)歸、赤芍、葛根、決明子、山藥、山茱萸、墨旱蓮，以益腎活血類藥物為主，見圖11。

2.5.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 使用 SPSS Modeler 18 對文獻(xiàn)涉及到的高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，選擇Apriori 算法節(jié)點進(jìn)行建模，同時設(shè)置支持度≥0.1，置信度≥0.8，提升度≥1，獲取兩項關(guān)聯(lián)規(guī)則10 條、3 項關(guān)聯(lián)規(guī)則18 條，見表3。

表3 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析表Tab 3 Chinese medicine association rule analysis table

2.5.3 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖 在關(guān)聯(lián)規(guī)則分析基礎(chǔ)上進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，將數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape，進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析獲取核心藥物群，見圖12。節(jié)點代表藥物，線條代表藥物間的關(guān)系。節(jié)點越大，顏色越深，代表藥物出現(xiàn)的頻次越高；線條顏色越深，代表藥物間的聯(lián)系越強(qiáng)。

圖12 中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖Fig 12 Complex network diagram of Chinese medicine

3 討論

DR 的預(yù)防和治療至今仍然是全球性的公共衛(wèi)生問題。在NDPR 向PDR 階段發(fā)展的過程中，視功能的不斷惡化以及隨之出現(xiàn)的視網(wǎng)膜新生血管、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離等眼底改變，不僅嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量而且?guī)Ыo患者巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在NPDR 階段，有效的干預(yù)措施可以延緩疾病的進(jìn)展。相關(guān)臨床研究表明，補(bǔ)腎活血明目中藥治療DR 患者臨床療效顯著，可以在改善視力、降低患者血糖、減輕炎性反應(yīng)的同時減少治療的不良反應(yīng)［33］。謝學(xué)軍等［33］在體外實驗發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血中藥可能是通過增加高糖環(huán)境下視網(wǎng)膜Müller 細(xì)胞的細(xì)胞膜的穩(wěn)定性和抑制VEGF 蛋白表達(dá)等機(jī)制起到防治DR 的作用。王篤親等［34］發(fā)現(xiàn)在DR 大鼠模型中，補(bǔ)腎活血中藥復(fù)方可以緩解由血-視網(wǎng)膜內(nèi)屏障損傷引起的視網(wǎng)膜血管滲漏。

本研究中Meta 分析的目的是評估益腎活血法作為NPDR 治療的療效和安全性，評估指標(biāo)包括臨床總有效率、視力、和糖脂代謝等指標(biāo)。共納入有20 項研究，2 263 例患者。療效分析結(jié)果顯示，益腎活血法單用或聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療的臨床總有效率高于單純西藥治療，而且能有效改善視力、中醫(yī)癥候、眼底情況、CMT、FBG、血流變、脂蛋白等指標(biāo)。高血糖是DR 的主要致病因素，控制血糖是預(yù)防和治療DR 的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。血脂異常也是加重DR的全身性危險因素之一，有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者早期降脂藥物可減少視網(wǎng)膜脂質(zhì)的積蓄，有利于減少視網(wǎng)膜滲出，緩解黃斑水腫，改善視力，延緩DR 的進(jìn)展［35］。糖脂質(zhì)代謝紊亂時會引起血液流變學(xué)異常，血流阻力增加，使視網(wǎng)膜組織缺血缺氧、微循環(huán)障礙［36］。益腎活血法聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療對于患者血糖、血脂、血流變等指標(biāo)的改善有利于進(jìn)一步穩(wěn)定全身微血管循環(huán)，延緩NPDR 的進(jìn)展。進(jìn)一步分析益腎活血法治療非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變的用藥規(guī)律發(fā)現(xiàn)，高頻藥物和核心藥物包括枸杞子、三七、丹參、黃芪、生地黃等，常用的藥對包括：生地黃-三七和生地黃-枸杞子等。枸杞子具有滋補(bǔ)肝腎、益精明目的作用。三七、丹參可以養(yǎng)血活血、止血化瘀。黃芪具有補(bǔ)中益氣、健脾益肺的功效?！稖罕静荨分性唬骸埃S芪）又治傷寒，尺脈不至，又補(bǔ)腎臟元氣?！鄙貫榍鍩釠鲅帲侗静莘暝费裕骸瓣幪摶鹜Y，宜生地以滋陰退陽?！敝T藥配伍，可益精明目、滋陰涼血、活血化瘀，實現(xiàn)標(biāo)本同治。

本研究存在的局限和不足：（1）所納入的20 篇RCT 均 提 及 了 隨 機(jī) 對 照 ，只 有 12篇［11，12，14-18，22，23，25，26，28］給出具體隨機(jī)方法，文獻(xiàn)均未描述隨機(jī)分配隱藏的具體方法，僅1 篇文章提及盲法［25］；（2）各臨床研究中使用的指標(biāo)檢測方法存在一定的偏差，或受器械、試劑、環(huán)境、操作者熟練度等的影響較大，如血液流變和脂代謝水平等指標(biāo)的檢測；（3）樣本量大小的差異、所服用中藥的組方、劑量、劑型的差異、患者病程以及療程的不同均可能對結(jié)局指標(biāo)造成影響；（4）所納入的研究因為缺乏長期的隨訪導(dǎo)致對有關(guān)藥物的遠(yuǎn)期療效、復(fù)發(fā)情況和安全性評價證據(jù)不足。

益腎活血法單用或聯(lián)合西藥治療能夠改善NPDR 患者視力、中醫(yī)癥候、眼底情況、空腹血糖、血流變、低密度脂蛋白等指標(biāo)，延緩疾病的進(jìn)展，標(biāo)本兼治，安全性好。但受到目前所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量不一和樣本量差異等因素的影響，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，今后應(yīng)嚴(yán)格規(guī)范臨床試驗相關(guān)的試驗設(shè)計和實施等環(huán)節(jié)，采用規(guī)范且統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及療效評價標(biāo)準(zhǔn)，開展大樣本的隨機(jī)雙盲對照試驗來進(jìn)行進(jìn)一步的驗證。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。