MK2基因在高血壓小鼠左心室重塑中的作用及機制研究①

孫麗爽 馮艷紅 （錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院超聲科，錦州 121000）

心臟是高血壓損傷的主要靶器官之一，左心室重塑是高血壓造成心臟損傷的重要特征，表現(xiàn)為心肌細胞肥大、膠原異常堆積等，最終造成心力衰竭［1-2］。左心室重塑的分子機制復(fù)雜且未完全闡明，目前尚缺乏能夠在高血壓發(fā)病過程中逆轉(zhuǎn)左心室重塑的治療手段。絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated-protein kinase，MAPK）家族中的p38MAPK在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮重要生物學(xué)作用，在缺血缺氧、病毒感染、負荷增加等病理因素刺激下，p38MAPK 的激活通過調(diào)控炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細胞凋亡等引起心肌細胞損傷或肥大、刺激膠原增生及堆積［3-5］。絲裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶2（mitogen-activated protein kinase activated protein kinase 2，MK2）是p38MAPK 下游的關(guān)鍵信號分子，抑制MK2 能夠阻斷p38MAPK 通路激活，在心肌肌球蛋白結(jié)合蛋白C過表達誘導(dǎo)心肌纖維化的模型小鼠中，抑制MK2 顯著改善了心肌纖維化過程中膠原的堆積，提示MK2 可能在心肌纖維化及膠原異常堆積中起關(guān)鍵作用［6］。為闡明MK2基因在高血壓引起的左心室重塑中的作用，本文以MK2 野生型小鼠及MK2 基因敲除小鼠為研究對象，通過腹主動脈縮窄術(shù)（constriction of abdominal aorta，AAC）建立高血壓模型，具體觀察MK2 基因在高血壓小鼠左心室重塑中的作用及機制。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實驗動物 野生型C57BL/6J 小鼠、MK2 基因敲除C57BL/6J 小鼠購自上海南方模式生物科技公司。

1.1.2 主要試劑與儀器 MK2、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、裂解型含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3（Cleaved caspase-3）一抗（Abcam 公司）；HE 染色試劑盒、Masson 染色試劑盒、活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）檢測試劑盒（上海碧云天公司）；TNF-α、IL-6 檢測試劑盒（上海西唐公司）；腦型腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）、醛固酮（aldosterone，ALD）、總抗氧化力（total antioxidant capacity，T-AOC）檢測試劑盒（南京建成研究所）；RNA 分離試劑盒、cDNA 第一鏈合成試劑盒、熒光定量檢測試劑盒（北京天根公司）。S-Sharp Prospect 型小動物超聲儀（SSharp 公司）；正置顯微鏡（Nikon 公司）；熒光定量PCR 儀（ABI公司）；凝膠電泳儀及成像儀（上海天能公司）。

1.2 方法

1.2.1 動物分組及造模 野生型小鼠隨機分為MK2+/+組、MK2+/+AAC 組，MK2 基因敲除小鼠隨機分為MK2-/-組、MK2-/-AAC 組，每 組10 只 小 鼠。MK2+/+AAC 組和MK2-/-AAC 組進行AAC 處理，方法如下：腹腔注射戊巴比妥鈉麻醉后，做0.5 cm 的腹正中切口，分離腹主動脈，在右腎動脈分支上0.5 cm處平行放置7 號針頭（直徑0.7 mm），用4 號手術(shù)線將腹主動脈與7號針頭一并結(jié)扎，而后抽去針頭，完成腹主動脈縮窄，逐層縫合切口，術(shù)后連續(xù)3 d 肌肉注射青霉素抗感染。MK2+/+組和MK2-/-組進行假手術(shù)操作，包括做0.5 cm 的腹正中切口，分離腹主動脈并進行掛線，但不結(jié)扎。

1.2.2 收縮壓（systolic blood pressure，SBP）檢測造模前及造模后7 d、14 d、21 d、28 d時，分別采用無創(chuàng)鼠尾血壓監(jiān)測系統(tǒng)檢測SBP。

1.2.3 心功能的超聲檢測 造模后28 d 進行心功能超聲檢測，采用小動物彩色多普勒超聲儀進行檢測，探頭頻率為40 MHz，取乳頭肌切面，獲得超聲心動圖后測定舒張末期左室前壁厚度（left ventricular anterior wall thickness at end-diastole，LVAWd）、收縮末 期 左 室 前 壁 厚 度（left ventricular anterior wall thickness at end-systole，LVAWs）、舒張末期左室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness at enddiastole，LVPWd）、收縮末期左室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness at end-systole，LVPWs）。

1.2.4 心肌厚度及心臟/體質(zhì)量（HW/BW）的測定 完成心功能的超聲檢測后稱量體重，處死小鼠并解剖心臟。生理鹽水沖洗各心腔內(nèi)殘留血液，并用濾紙吸干水分，稱量心臟重量并計算HW/BW；沿冠狀面在心房和心室的最大面剖開心臟，游標卡尺測量心尖位心肌組織厚度。

1.2.5 心肌HE 染色及Masson 染色 剪取適量左心室心肌組織，4%多聚甲醛固定后制作石蠟切片，分別采用HE 染色試劑盒和Masson 染色試劑盒進行染色，顯微鏡下觀察染色情況。Masson 染色下膠原呈藍色，計算視野內(nèi)心肌膠原面積及心肌總面積，計算心肌膠原容積分數(shù)（collagen volume fraction，CVF）。CVF=心肌膠原面積/所測視野心肌總面積。

1.2.6 血清心室重塑標志物的檢測 處死小鼠前經(jīng)心尖取血約0.5 ml，靜置后自然凝血，3 000 r/min離心10 min 分離血清，試劑盒檢測BNP、AngⅡ、ALD含量。

1.2.7 心肌中MK2、NF-κB、Cleaved caspase-3 的Western blot 檢測 剪取適量左心室心肌組織，加入裂解液并勻漿，BCA 法檢測勻漿液的蛋白濃度，將含有20 μg 蛋白的勻漿液加入聚丙烯酰胺凝膠內(nèi)，電泳分離不同分子量的蛋白后電轉(zhuǎn)移至硝酸纖維素膜。5%脫脂牛奶室溫封閉硝酸纖維素膜1 h，用MK2（1∶1 000）、NF-κB（1∶1 000）、Cleaved caspase-3（1∶1 000）、β-actin（1∶5 000）一抗4 ℃孵育過夜。次日，用辣根過氧化物酶標記的二抗（1∶2 000）室溫孵育1 h，最后在凝膠成像系統(tǒng)內(nèi)顯影得到蛋白條帶，并以β-actin 為內(nèi)參，對MK2、NF-κB、Cleaved caspase-3的蛋白表達水平進行定量分析。

1.2.8 心肌中心室重塑標志物mRNA 表達水平的PCR 檢測 剪取適量左心室心肌組織，采用RNA 分離試劑盒提取組織中的RNA，采用cDNA 第一鏈合成試劑盒將RNA 反轉(zhuǎn)錄為cDNA，采用熒光定量檢測試劑盒配制PCR 反應(yīng)體系：cDNA 1 μl、試劑盒內(nèi)反應(yīng)混合液10 μl、正反向引物溶液各0.6 μl，去離子水補足至20 μl。在熒光定量PCR 儀上進行PCR反應(yīng)，得到反應(yīng)的循環(huán)曲線及循環(huán)閾值（Ct），以β-actin 為內(nèi)參，按照2-ΔΔCt法計算Ⅰ型膠原（Col-Ⅰ）、Col-Ⅲ、α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的mRNA 表達水平。

1.2.9 心肌中炎癥及氧化應(yīng)激指標的檢測 剪取適量左心室心肌組織，加入裂解液并勻漿，勻漿液以4 ℃、12 000 r/min 離心10 min，分離上清后采用BCA 法檢測蛋白濃度，試劑盒檢測TNF-α、IL-6、ROS、T-AOC 濃度，計算每毫克蛋白中TNF-α、IL-6、ROS、T-AOC含量。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS21.0 軟件錄入數(shù)據(jù)，實驗數(shù)據(jù)均為計量資料，以xˉ±s表示，四組間比較采用單因素方差分析、兩兩比較采用LSD-t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組小鼠心肌中MK2 表達水平比較 與MK2+/+組比較，MK2+/+AAC 組小鼠心肌中MK2 表達明顯增加（P＜0.05）。MK2-/-組、MK2-/-AAC 組小鼠心肌中不表達MK2。見圖1。

圖1 四組小鼠心肌中MK2表達水平比較Fig.1 Comparison of MK2 expression level in myocardium among four groups of mice

2.2 四組小鼠SBP水平比較 造模前，四組小鼠的SBP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。造模后7 d、14 d、21 d、28 d，與MK2+/+組比較，MK2+/+AAC 組小鼠SBP 水平明顯升高（P＜0.05），MK2-/-組小鼠SBP 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與MK2+/+AAC 組比較，MK2-/-AAC 組小鼠SBP 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見圖2。

圖2 四組小鼠SBP水平比較Fig.2 Comparison of SBP level in among four groups of mice

2.3 四組小鼠心臟超聲指標比較 與MK2+/+組比較，MK2+/+AAC 組 小 鼠LVAWd、LVAWs、LVPWd、LVPWs 水 平 明 顯 升 高（P＜0.05），MK2-/-組 小 鼠LVAWd、LVAWs、LVPWd、LVPWs 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與MK2+/+AAC 組比較，MK2-/-AAC組小鼠LVAWd、LVAWs、LVPWd、LVPWs 水平明顯降低（P＜0.05）。見表1。

表1 四組小鼠心臟超聲指標比較（±s，n=10）Tab.1 Comparison of cardiac ultrasound indexes among four groups of mice （±s，n=10）

表1 四組小鼠心臟超聲指標比較（±s，n=10）Tab.1 Comparison of cardiac ultrasound indexes among four groups of mice （±s，n=10）

Note：Compared with MK2+/+ group，1）P＜0.05；compared with MK2+/+AAC group， 2）P＜0.05.

LVPWs/mm 1.08±0.22 1.89±0.411）1.10±0.16 1.41±0.252）Groups MK2+/+MK2+/+AAC MK2-/-MK2-/-AAC LVAWd/mm 0.81±0.14 1.47±0.211）0.79±0.12 1.15±0.182）LVAWs/mm 0.98±0.17 1.67±0.281）0.94±0.15 1.25±0.212）LVPWd/mm 0.93±0.16 1.57±0.251）0.94±0.22 1.20±0.212）

2.4 四組小鼠心肌厚度及HW/BW 比較 與MK2+/+組比較，MK2+/+AAC組小鼠心肌厚度及HW/BW 均明顯升高（P＜0.05），MK2-/-組小鼠心肌厚度及HW/BW差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與MK2+/+AAC 組比較，MK2-/-AAC組小鼠心肌厚度及HW/BW 均明顯降低（P＜0.05）。見表2。

表2 四組小鼠心肌厚度及HW/BW 水平比較（±s，n=10）Tab.2 Comparison of myocardial thickness and HW/BW level of mice among four groups （±s，n=10）

表2 四組小鼠心肌厚度及HW/BW 水平比較（±s，n=10）Tab.2 Comparison of myocardial thickness and HW/BW level of mice among four groups （±s，n=10）

Note：Compared with MK2+/+ group， 1）P＜0.05； compared with MK2+/+AAC group， 2）P＜0.05.

HW/BW/（mg·g-1）11.38±1.17 13.77±2.241）11.50±1.31 12.04±1.752）Groups MK2+/+MK2+/+AAC MK2-/-MK2-/-AAC Myocardial thickness/mm 1.04±0.29 1.94±0.341）1.08±0.31 1.37±0.302）

2.5 四組小鼠心臟HE 染色、Masson 染色比較MK2+/+組及MK2-/-組心肌細胞排列規(guī)則、大小正常，未見明顯膠原堆積；MK2+/+AAC 組心肌細胞體積增大、排列混亂，可見大量膠原呈藍色，CVF 水平明顯高 于MK2+/+組（P＜0.05）；與MK2+/+AAC 組 比 較，MK2-/-AAC 組心肌細胞體積縮小、排列較規(guī)則，膠原堆積減少且CVF 水平明顯降低（P＜0.05）。見圖3、圖4。

圖3 四組小鼠心臟HE染色比較Fig.3 Comparison of hearts HE staining among four groups of mice

圖4 四組小鼠心臟Masson染色及CVF比較Fig.4 Comparison of Masson staining and CVF of hearts among four groups of mice

2.6 四組小鼠血清中心室重塑標志物比較 與MK2+/+組比較，MK2+/+AAC 組小鼠血清BNP、AngⅡ、ALD 水平均明顯升高（P＜0.05），MK2-/-組小鼠血清BNP、AngⅡ、ALD水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與MK2+/+AAC 組比較，MK2-/-AAC 組小鼠血清BNP、AngⅡ、ALD水平均明顯降低（P＜0.05）。見表3。

表3 四組小鼠血清BNP、AngⅡ、ALD水平比較（±s，n=10，pg/ml）Tab.3 Comparison of serum BNP， AngⅡ and ALD levels among four groups of mice （±s，n=10，pg/ml）

表3 四組小鼠血清BNP、AngⅡ、ALD水平比較（±s，n=10，pg/ml）Tab.3 Comparison of serum BNP， AngⅡ and ALD levels among four groups of mice （±s，n=10，pg/ml）

Note：Compared with MK2+/+ group， 1）P＜0.05； compared with MK2+/+AAC group， 2）P＜0.05.

ALD 257.61±34.58 328.67±53.451）260.15±36.51 291.22±46.582）Groups MK2+/+MK2+/+AAC MK2-/-MK2-/-AAC BNP 64.12±9.93 277.64±55.691）59.69±8.58 136.36±21.242）AngⅡ209.58±35.83 653.12±75.591）215.42±41.75 401.85±55.472）

2.7 四組小鼠心臟中心室重塑標志物mRNA 表達水平比較 與MK2+/+組比較，MK2+/+AAC 組小鼠心肌中Col-Ⅰ、Col-Ⅲ、α-SMA mRNA 表達水平均明顯升高（P＜0.05），MK2-/-組小鼠心肌中Col-Ⅰ、Col-Ⅲ、α-SMA mRNA 表達水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與MK2+/+AAC 組比較，MK2-/-AAC 組小鼠心肌中Col-Ⅰ、Col-Ⅲ、α-SMA mRNA 表達水平均明顯降低（P＜0.05）。見表4。

表4 四組小鼠心臟中Col-Ⅰ、Col-Ⅲ、α-SMA mRNA 表達水平比較（±s，n=10）Tab.4 Comparison of Col-Ⅰ， Col-Ⅲ， α-SMA mRNA expression levels in heart among four groups of mice （±s，n=10）

表4 四組小鼠心臟中Col-Ⅰ、Col-Ⅲ、α-SMA mRNA 表達水平比較（±s，n=10）Tab.4 Comparison of Col-Ⅰ， Col-Ⅲ， α-SMA mRNA expression levels in heart among four groups of mice （±s，n=10）

Note：Compared with MK2+/+ group， 1）P＜0.05； compared with MK2+/+AAC group， 2）P＜0.05.

α-SMA 1.00±0.19 1.93±0.321）1.03±0.24 1.37±0.322）Groups MK2+/+MK2+/+AAC MK2-/-MK2-/-AAC Col-Ⅰ1.00±0.21 2.15±0.351）1.05±0.22 1.51±0.322）Col-Ⅲ1.00±0.26 2.27±0.411）0.97±0.18 1.61±0.352）

2.8 四組小鼠心臟中MK2 下游炎癥、氧化應(yīng)激及凋亡標志物比較 如圖5、表5 所示，與MK2+/+組比較，MK2+/+AAC 組小鼠心肌中NF-κB、Cleaved cas-pase-3 表達水平及TNF-α、IL-6、ROS 含量均明顯增加，T-AOC 含量明顯降低（P＜0.05），MK2-/-組小鼠心肌中NF-κB、Cleaved caspase-3 表達水平及TNF-α、IL-6、ROS、T-AOC 含量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與MK2+/+AAC組比較，MK2-/-AAC組小鼠心肌中NF-κB、Cleaved caspase-3 表 達 水 平 及TNF-α、IL-6、ROS 含量均明顯降低，T-AOC 含量明顯增加（P＜0.05）。

表5 四組小鼠心臟中TNF-α、IL-6、ROS、T-AOC 含量比較（±s，n=10）Tab.5 Comparison of TNF-α，IL-6，ROS，T-AOC contents in heart among four groups of mice （±s，n=10）

表5 四組小鼠心臟中TNF-α、IL-6、ROS、T-AOC 含量比較（±s，n=10）Tab.5 Comparison of TNF-α，IL-6，ROS，T-AOC contents in heart among four groups of mice （±s，n=10）

Note：Compared with MK2+/+ group， 1）P＜0.05； compared with MK2+/+AAC group， 2）P＜0.05.

T-AOC/（U·mg-1）24.59±6.52 15.31±2.771）25.11±7.09 20.44±4.262）Groups MK2+/+MK2+/+AAC MK2-/-MK2-/-AAC TNF-α/（ng·mg-1）1.51±0.25 4.09±0.721）1.44±0.27 2.62±0.462）IL-6/（pg·mg-1）93.41±14.29 207.68±42.141）96.15±15.14 146.55±29.392）ROS/（U·mg-1）0.84±0.15 2.72±0.521）0.89±0.17 1.51±0.342）

圖5 四組小鼠心臟中NF-κB、Cleaved caspase-3 表達水平比較Fig.5 Comparison of NF-κB， Cleaved caspase-3 expression levels in heart among four groups of mice

3 討論

高血壓引起的心力衰竭及心臟猝死嚴重危害生命安全，長期血壓升高引起的左心室重塑是造成高血壓患者心力衰竭的核心環(huán)節(jié)，左心室重塑的組織學(xué)特征包括心肌細胞肥大、膠原異常堆積，目前在左心室重塑過程中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用的分子尚不清楚。有研究報道，TGF-β1 刺激p38MAPK 通路激活在膠原異常堆積中發(fā)揮關(guān)鍵作用，p38MAPK 通路也成為近年研究心力衰竭及左心室重塑發(fā)病機制的重要靶點［3，7-8］。MK2 是p38MAPK 下游的重要底物之一，MK2 識別并結(jié)合p38MPAK 后形成復(fù)合物，復(fù)合物轉(zhuǎn)位進入細胞質(zhì)并參與下游信號級聯(lián)放大調(diào)控［9-10］。由此可見，MK2 是p38MAPK 發(fā)揮生物學(xué)作用的關(guān)鍵靶點。也有研究在心肌肌球蛋白結(jié)合蛋白C過表達誘導(dǎo)心肌纖維化的模型小鼠中證實MK2 高表達與心肌纖維化及膠原異常堆積有關(guān)［6］。因此本研究以MK2 為切入點，研究高血壓誘發(fā)左心室重塑的分子機制，旨在為深入認識高血壓發(fā)病過程中左心室重塑的發(fā)病機制及防治的分子靶點提供實驗依據(jù)。

AAC 是研究高血壓及左心室重塑常用的造模方法［11-13］。本研究通過AAC誘導(dǎo)野生型小鼠發(fā)生高血壓及左心室重塑，經(jīng)對血壓、心功能及心肌厚度、心臟重量的測定可知：SBP、LVAWd、LVAWs、LVPWd、LVPWs、心肌厚度、HW/BW 等多項指標水平均明顯升高，表明AAC 后小鼠出現(xiàn)血壓升高、心室肥厚表現(xiàn)，符合高血壓及左心室重塑特征，也與既往關(guān)于AAC 造模后動物表型研究的結(jié)果一致［11-13］。AAC 造模后，左心室心肌組織中MK2表達水平明顯升高，與MENG 等［6］報道的心肌纖維化模型小鼠心肌中MK2表達增加的結(jié)果一致，提示MK2高表達可能與高血壓引起的左心室肥厚有關(guān)。進一步通過敲除MK2的方式進行驗證，與接受AAC的野生型小鼠比較，接受AAC的MK2敲除小鼠SBP水平仍顯著升高，但LVAWd、LVAWs、LVPWd、LVPWs、心肌厚度、HW/BW 幾項指標的水平均明顯降低，表明MK2不直接參與血壓水平的調(diào)控，但參與血壓升高后左心室肥厚的調(diào)控。

在高血壓發(fā)病過程中，左心室肥厚是壓力負荷增高引起心肌細胞肥大、膠原異常堆積等左心室重塑組織學(xué)特征的大體表現(xiàn)，為獲得MK2 參與高血壓引起左心室重塑的直接證據(jù)，本研究進行了組織染色及左心室重塑標志物檢測。HE 染色和Masson 染色結(jié)果表明，野生型小鼠AAC 造模后出現(xiàn)心肌細胞肥大、膠原面積增加表現(xiàn)；敲除MK2 后進行AAC 造模，心肌細胞肥大、膠原面積增加均得到改善。在左心室發(fā)生重塑的過程中，相應(yīng)標志物會發(fā)生改變，BNP、AngⅡ、ALD 是廣泛使用的血清標志物，反映左心室重塑的程度［14］；Col-Ⅰ、Col-Ⅲ、α-SMA是廣泛使用的標志基因，前兩者直接對膠原堆積進行量化，后者反映分泌膠原的成纖維細胞數(shù)目［15］。上述標志物的檢測結(jié)果與組織染色結(jié)果吻合，即在野生型小鼠進行AAC 造模后，幾項標志物的含量或表達量均明顯增加，敲除MK2可使AAC造模后幾項標志物的含量或表達量均明顯降低。以上組織染色、標志物檢測結(jié)果首先證實AAC 造模后高血壓小鼠出現(xiàn)了左心室重塑，而后通過MK2敲除實驗證實MK2參與高血壓小鼠左心室重塑過程。

MK2是p38MAPK下游的重要底物，在p38MAPK通路促進炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及細胞凋亡中均有關(guān)鍵作用［16-17］。在心力衰竭造成左心室重塑過程中，NF-κB 介導(dǎo)促炎因子TNF-α、IL-6 的釋放顯著激活炎癥反應(yīng)，進而刺激心肌細胞肥大、成纖維細胞增殖，并分泌大量膠原［18-19］。在糖尿病心肌病、心肌梗死等造成左心室重塑的過程中，氧化應(yīng)激和細胞凋亡的激活一方面直接促進成纖維細胞增殖并分泌大量膠原，另一方面引起心肌細胞損傷，進而啟動膠原修復(fù)，兩方面均會造成膠原異常堆積；ROS 具有強氧化性，直接介導(dǎo)氧化應(yīng)激，同時造成抗氧化物消耗及T-AOC 降低，Cleaved caspase-3 是凋亡標志基因，直接執(zhí)行凋亡過程［20-21］。為進一步驗證MK2 在高血壓小鼠左心室重塑中的作用，本研究對MK2 下游的生物學(xué)效應(yīng)進行檢測，結(jié)果顯示：野生型小鼠AAC 造模后，炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)及細胞凋亡均明顯激活，敲除MK2使AAC造模后的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)及細胞凋亡的激活程度受到抑制，與AAC造模及MK2敲除后左心室重塑的變化一致。由此進一步明確MK2 參與高血壓小鼠左心室重塑的過程。

本研究結(jié)果表明，AAC 建立的高血壓小鼠模型發(fā)生左心室重塑，且MK2 表達增加；敲除MK2 后進行AAC 造模，小鼠仍出現(xiàn)高血壓，但左心室重塑明顯改善，且炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及細胞凋亡均明顯減輕。基于此總結(jié)如下：MK2 基因高表達與高血壓小鼠左心室重塑有關(guān)，激活MK2 下游炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細胞凋亡是相關(guān)的分子機制。未來MK2 有望成為研究高血壓發(fā)病過程中左心室重塑發(fā)病機制及防治手段的分子靶點。