幽門螺桿菌根除后發(fā)生胃癌的內(nèi)鏡征象及相關(guān)危險因素分析*

張觀坡，高超，鄭錦，鄭云夢，林五連，徐桂林，許白燕，李達周，王雯

[解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院（福建醫(yī)科大學福總臨床醫(yī)學院）消化內(nèi)科，福建 福州 350025]

胃癌是全世界第五大常見腫瘤和第三大致死癌癥[1]。根據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)的統(tǒng)計數(shù)據(jù)[2]，2020年，全世界胃癌新發(fā)病例約108.9 萬例，因胃癌死亡的病例約76.9 萬例，43.9%的新發(fā)病例和48.6%的死亡病例發(fā)生在中國。我國是胃癌高發(fā)國家，胃癌的發(fā)病率和死亡率均位居我國惡性腫瘤的第3位。幽門螺桿菌（helicobacter pylori，HP）已被明確為發(fā)生胃癌的危險因素，是胃癌的一類致癌物，根除HP，可有效降低胃癌的發(fā)生率[3-5]。然而部分患者在根除HP后，仍可進展至胃癌，日本學者[6]將這種胃癌定義為除菌后1年以上被發(fā)現(xiàn)的胃癌，包括：原發(fā)性胃癌和異時性胃癌。已有較多研究[7-10]顯示，中-重度胃黏膜萎縮、腸上皮化生和皺襞腫大等是胃癌的危險因素，但成功根除HP 后，關(guān)于發(fā)生胃癌的危險因素的研究相對較少。聯(lián)動成像技術(shù)（linked color imaging，LCI）是目前較為先進的圖像增強內(nèi)鏡技術(shù)，具有專門的色彩增強功能。在該模式下，顏色會加深，使得紅色病灶顯示更深，白色病灶更白，增加內(nèi)鏡下病變黏膜和正常黏膜的對比度，同時有利于內(nèi)鏡下中遠距離觀察病變，明確病變部位，綜合提高對消化道黏膜病變的識別[11-12]。相關(guān)研究[13-16]已有報道，相較白光成像技術(shù)（white light imaging，WLI）模式，LCI 模式更容易在內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)胃黏膜萎縮、腸上皮化生、皺襞腫大和地圖樣發(fā)紅等消化道黏膜病變，診斷準確性更高。目前，將LCI 運用于根除HP 后發(fā)生胃癌的內(nèi)鏡探查的研究相對較少。本研究參照京都胃炎分類[17]中的相關(guān)內(nèi)鏡征象，使用WLI 和LCI 模式觀察根除HP 后的內(nèi)鏡檢查結(jié)果，評估成功根除HP 后，發(fā)生胃癌的相關(guān)危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究是一項單中心、回顧性研究，納入2017年1 月-2021 年12 月成功根除HP 后至少1 年，并使用WLI 和LCI 模式行食管胃十二指腸鏡檢查（esophagogastroduodenoscopy，EGD）的患者138 例。同時，排除HP 根除史不完整、HP 根除后時間少于1年、行胃大部切除術(shù)、內(nèi)鏡下胃癌切除手術(shù)記錄不完整、EGD 術(shù)前準備不充足，以及內(nèi)鏡圖像不清晰的患者。最后將符合條件的患者分為兩組：根除HP 后新檢出胃癌的患者（CA組，n=62）和未檢測出胃癌的患者（NC組，n=76）。CA組有胃癌既往史并經(jīng)內(nèi)鏡切除的8 例（12.9%），NC 組32 例（42.1%）。組織學上，成功根除HP后，58例（93.5%）胃癌為腸型，4例（6.5%）為彌漫型。兩組患者年齡、性別和成功根除HP 后時長比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 成功根除HP的診斷標準

既往存在HP感染史，經(jīng)指南推薦[18]根除HP治療后，通過13C-尿素呼氣試驗或組織病理學檢測復查，證實已成功根除HP。

1.3 內(nèi)鏡切除

根除HP 后，新檢測出的胃癌病灶的切除，參照日本早期胃癌內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)和內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)指南[19]，均在內(nèi)鏡下完成。術(shù)后胃癌病灶深度均局限于黏膜層或黏膜下層，無論有無淋巴轉(zhuǎn)移。

1.4 內(nèi)鏡檢查前準備和過程

所有患者在EGD前15 min服用10 mL鹽酸達克羅寧膠漿、2.5 g 二甲硅油、20 000 u 鏈霉蛋白酶和1 g碳酸氫鈉溶液80 mL。內(nèi)鏡檢查由富士EG-600 WR內(nèi)鏡完成。所有患者先在WLI模式下完成內(nèi)鏡檢查，隨后改為LCI模式進行觀察。

1.5 內(nèi)鏡檢查結(jié)果

依據(jù)京都胃炎分類[17]，將內(nèi)鏡檢查結(jié)果分為8種：胃黏膜萎縮、腸上皮化生、皺襞腫大、黏膜腫脹、彌漫性發(fā)紅、地圖樣發(fā)紅、膽汁附著和規(guī)則排列的集合小靜脈（regular arrangement of collecting venules，RAC）。WLI 和LCI 模式下所有內(nèi)鏡檢查結(jié)果的評估及確認，由LCI 模式下內(nèi)鏡操作超過200 例的高年資內(nèi)鏡醫(yī)師完成。

1.6 內(nèi)鏡檢查結(jié)果的相關(guān)定義

1.6.1 胃黏膜萎縮 胃黏膜色澤變淡，黏膜變薄，有時可透見黏膜血管紋，根據(jù)木村-竹本（Kimura-Takemoto）[20]分類法分為：Close型（C型）和Open型（O 型），C0 為無萎縮性胃炎，C-1 和C-2 為輕度，C-3和O-1為中度，O-2和O-3為重度[9，21]。

1.6.2 腸上皮化生 多為單發(fā)或多發(fā)的白色隆起病灶，主要見于萎縮性黏膜（使用LCI模式，呈現(xiàn)淡紫色）[22]。

1.6.3 皺襞腫大 胃腔在充氣狀態(tài)下，直徑超過5 mm的皺襞[23]。

1.6.4 黏膜腫脹 胃腔充氣狀態(tài)下，胃黏膜呈肥厚狀態(tài)。

1.6.5 彌漫性發(fā)紅 呈擴散分布的均勻紅色黏膜，主要見于非萎縮性黏膜。

1.6.6 地圖樣發(fā)紅 平坦狀或者伴有輕微凹陷的病灶，其形態(tài)、大小和發(fā)紅程度各有不同，可融合成大片狀的地圖樣，也可以是小斑片狀，不連續(xù)。

1.6.7 膽汁附著 金黃、墨綠或棕色的膽汁附著于胃黏膜。

1.6.8 RAC 從遠處看像無數(shù)個點，從近距離觀察，呈海星狀的集合小靜脈有序排列，主要見于胃遠端的小彎側(cè)黏膜[9，24]。內(nèi)鏡圖像如圖1所示。

1.7 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]，使用曼-惠特尼U檢驗（Mann-WhitneyUtest）進行分析，計數(shù)資料以例（%）表示，使用χ2檢驗比較。將單因素分析中有意義的變量納入多因素分析。采用二元Logistic 回歸分析，對發(fā)生胃癌的相關(guān)因素進行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者內(nèi)鏡檢查結(jié)果比較

通過WLI 模式發(fā)現(xiàn)的中-重度胃黏膜萎縮和地圖樣發(fā)紅，在CA組中明顯高于NC組（中-重度胃黏膜萎縮，77.4% 和60.5%，P=0.034；地圖樣發(fā)紅，67.7%和36.8%，P=0.000），通過WLI 模式觀察的RAC，CA組出現(xiàn)率明顯低于NC組（45.2%和84.2%，P=0.000）。通過LCI模式發(fā)現(xiàn)的中-重度胃黏膜萎縮和地圖樣發(fā)紅，在CA組中明顯高于NC組（中-重度胃黏膜萎縮，79.0%和60.5%，P=0.020；地圖樣發(fā)紅，79.0%和43.4%，P=0.000），通過LCI 模式觀察的RAC，CA 組出現(xiàn)率明顯低于NC 組（40.3%和82.9%，P=0.000）。兩組患者WLI 和LCI 模式下觀察的腸上皮化生、皺襞腫大、黏膜腫脹、彌漫性發(fā)紅和膽汁附著比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。LCI 模式比WLI 模式可以更好地識別彌漫性發(fā)紅（23.9%和5.1%，P=0.000）。見表2。

2.2 根除HP后發(fā)生胃癌的危險因素

多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，成功根除HP 后，通過WLI 和LCI 觀察到地圖樣發(fā)紅是發(fā)生胃癌的危險因素（WLI：=2.96，95%CI：1.36～6.45，P=0.006；LCI：=4.87，95%CI：2.04～11.62，P=0.000），通過WLI 和LCI 模式觀察到的RAC 是發(fā)生胃癌的保護性因素（WLI：=0.16，95%CI：0.07～0.38，P=0.000；LCI：=0.13，95%CI：0.06～0.32，P=0.000）。見表3。

表3 根除HP后發(fā)生胃癌的危險因素分析Table 3 Risk factors analysis of gastric cancer after HP eradication

2.3 亞分組內(nèi)鏡檢查結(jié)果比較

2.3.1 有無胃癌史的兩組患者WLI 模式下內(nèi)鏡檢查結(jié)果比較 CA組中，有54例在根除HP前無胃癌史，8例存在胃癌史。NC組中，有44例在根除HP前無胃癌史，32 例存在胃癌史。在無胃癌史中，兩組患者WLI模式下發(fā)現(xiàn)中-重度胃黏膜萎縮、地圖樣發(fā)紅和RAC的概率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（中-重度胃黏膜萎縮：75.9%和47.7%，P=0.004；地圖樣發(fā)紅：66.7%和34.1%，P=0.001；RAC：46.3%和86.4%，P=0.000）。在有胃癌史中，兩組患者WLI模式下發(fā)現(xiàn)RAC 的概率比較，差異有統(tǒng)計學意義（37.5%和81.3%，P=0.042）。見表4。

表4 有無胃癌史的兩組患者WLI模式下內(nèi)鏡檢查結(jié)果比較 例（%）Table 4 Comparison of WLI endoscopic examination results between the two groups of patients with or without gastric cancer history n（%）

2.3.2 有無胃癌史的兩組患者LCI 模式下內(nèi)鏡檢查結(jié)果比較 在無胃癌史的患者中，兩組患者在LCI模式下出現(xiàn)中-重度胃黏膜萎縮、地圖樣發(fā)紅和RAC的概率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（中-重度胃黏膜萎縮：77.8% 和47.7%，P=0.004；地圖樣發(fā)紅：77.8% 和45.5%，P=0.001；RAC：40.7%和84.1%，P=0.000）。在有胃癌史的患者中，兩組患者在LCI模式下出現(xiàn)地圖樣發(fā)紅和RAC 的概率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（地圖樣發(fā)紅：87.5%和40.6%，P=0.048；RAC：37.5%和81.3%，P=0.042）。見表5。

表5 有無胃癌史的兩組患者LCI模式下內(nèi)鏡檢查結(jié)果比較 例（%）Table 5 Comparison of LCI endoscopic examination results between the two groups of patients with or without gastric cancer history n（%）

2.3.3 根除HP 后發(fā)生胃癌的多因素Logistic 回歸分析 在WLI 模式下，對于無胃癌史的患者，地圖樣發(fā)紅是成功根除HP 后發(fā)生胃癌的危險因素（=3.00，95%CI：1.13～7.99，P=0.028），RAC 是成功根除HP 后發(fā)生胃癌的保護性因素（=0.13，95%CI：0.04～0.39，P=0.000）。在LCI 模式下，對于無胃癌史的患者，地圖樣發(fā)紅是成功根除HP 后發(fā)生胃癌的危險因素（=3.70，95%CI：1.29～10.64，P=0.015），對于無胃癌史和有胃癌史的患者，RAC 均是成功根除HP 后發(fā)生胃癌的保護性因素（無胃癌史：=0.13，95%CI：0.04～0.36，P=0.000；有胃癌史：=0.16，95%CI：0.02～1.00，P=0.049）。見表6。

表6 根除HP后有無胃癌史的患者發(fā)生胃癌的多因素Logistic回歸分析Table 6 Multivariate Logistic regression analysis of gastric cancer in patients with or without a history of gastric cancer after HP eradication

3 討論

3.1 根除HP后發(fā)生胃癌的臨床現(xiàn)狀

隨著HP根除方案的不斷優(yōu)化，HP的成功根除率較高[25-26]，但根除HP 后，胃癌發(fā)病率不斷升高，其發(fā)病率已明顯高于未感染HP 的胃癌[27]。在內(nèi)鏡下識別胃癌病灶，由于根除HP后的組織學效應(yīng)，識別HP陰性的胃癌病灶比HP 陽性的胃癌病灶更加困難[28]。這可能是因為：胃癌病灶在根除HP 后的胃黏膜中，顯得更扁平、更小，邊緣更模糊，同時癌組織被非腫瘤性上皮覆蓋，胃癌病灶往往具有類似胃炎的黏膜外觀[28-31]。在這種情況下，確定根除HP 后胃癌發(fā)生發(fā)展的高危因素，指導后續(xù)對胃癌高?；颊唠S訪和監(jiān)測，十分有意義。

3.2 根除HP后發(fā)生胃癌的危險因素

本研究結(jié)果表明，地圖樣發(fā)紅和RAC 缺失是根除HP 后發(fā)生胃癌的獨立危險因素。由于本研究病理為彌漫型胃癌的樣本量小，幾乎為分化型胃癌。因此，地圖樣發(fā)紅和RAC缺失，是根除HP后，發(fā)生分化型胃癌的獨立危險因素。

3.2.1 地圖樣發(fā)紅 地圖樣發(fā)紅是一種很容易識別的局部紅斑性病變[32]，是根除HP 后的特征性內(nèi)鏡下表現(xiàn)，敏感性高[33]。有研究[32]提示，其病理結(jié)果為腸上皮化生樣改變。地圖樣發(fā)紅在根除HP 前，可能是被HP 引起的炎癥所掩蓋，其內(nèi)鏡下表現(xiàn)并不是典型的白色隆起樣腸上皮化生，而在根除HP 后，顯現(xiàn)出地圖樣發(fā)紅[34]。有研究[31，35-36]表明，腸上皮化生為根除HP 后發(fā)生胃癌的高危因素，也可能是有胃癌史患者成功根除HP 后發(fā)生胃癌的預測性內(nèi)鏡表現(xiàn)[34]。在本研究中，出現(xiàn)地圖樣發(fā)紅與根除HP 后發(fā)生胃癌明顯相關(guān)，WLI 下為2.96（95%CI：1.34～6.45，P=0.006），LCI 下為4.87（95%CI：2.04～11.62，P=0.000）。筆者認為，地圖樣發(fā)紅是根除HP后發(fā)生胃癌的獨立危險因素。

3.2.2 腸上皮化生 在本研究中，腸上皮化生這一內(nèi)鏡檢查結(jié)果并不是根除HP 后發(fā)生胃癌的獨立危險因素?？紤]原因為：本研究所納入的患者，本身內(nèi)鏡下腸上皮化生表現(xiàn)的發(fā)生率高，腸上皮化生出現(xiàn)的范圍、大小和嚴重程度會對判斷是否為胃癌的獨立危險因素產(chǎn)生偏倚。與胃癌風險聯(lián)系的腸上皮化生評估系統(tǒng)（operative link on gastric intestinal metaplasia assessment，OLGIM）和胃黏膜腸上皮化生內(nèi)鏡分級系統(tǒng)（endoscopic grading of gastric intestinal metaplasia，EGGIM）的相關(guān)研究[37-39]表明，腸上皮化生出現(xiàn)的范圍（胃竇、胃角和胃體）和嚴重程度（輕度、中度和重度）影響著OLGIM的分期，OLGIM Ⅲ/Ⅳ期是發(fā)生胃癌的獨立危險因素。而腸上皮化生出現(xiàn)的范圍（胃竇、胃角及胃體）和大?。ň衷睢?0%，廣泛＞30%）影響著EGGIM 的評分，EGGIM≥5 分為胃癌的獨立危險因素[37，40]。

3.2.3 RAC 缺失 既往對于RAC 的研究大多都是圍繞HP 感染狀態(tài)進行的，因為HP 感染與發(fā)生胃癌密切相關(guān)。有研究[41]認為，RAC缺失與炎癥細胞浸潤和上皮表面退化，甚至是微血管系統(tǒng)的破壞有關(guān)。當感染HP 時，炎癥細胞會浸潤胃黏膜，造成胃小凹延長，從而導致RAC 的模糊或不可見[42-43]。經(jīng)過HP 根除，當炎癥細胞完全消退或逐漸減少時，RAC 可以重現(xiàn)，RAC的存在與否，是一種可逆的狀態(tài)[44-45]。還有研究[44]認為，既往根除過HP 的患者，約有一半是RAC 陰性。YAGI 等[46]的研究中，有68%的受試者在成功根除HP 后，也未曾發(fā)現(xiàn)RAC 重現(xiàn)。在本研究中，RAC 為根除HP 后發(fā)生胃癌的保護性因素，即：RAC 缺失，是根除HP 后發(fā)生胃癌的獨立危險因素，WLI 下為0.16（95%CI：0.07～0.38，P=0.000），LCI 下為0.13（95%CI：0.06～0.32，P=0.000），在根據(jù)有無胃癌史進一步分組的患者中，RAC 也有明顯相關(guān)性。目前，RAC 相關(guān)的機制研究較少。有研究[47]認為，成功根除HP 后，浸潤的炎癥細胞的減少程度，因個體而有差異。筆者認為，這有可能是影響RAC 重現(xiàn)，導致HP 感染患者在根除HP 后發(fā)生胃癌的原因之一。根除HP 后，RAC 重現(xiàn)與否的原因，以及其與胃癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，仍需下一步的前瞻性研究加以論證。

3.3 本研究的局限性

本研究是一項單中心、回顧性研究，樣本量較小，尤其是將患者根據(jù)有無胃癌史再次進行分組的樣本量較小，這也可能是除了彌漫性發(fā)紅以外，其他7種內(nèi)鏡檢查結(jié)果在LCI模式下的總體檢出率沒有明顯高于WLI模式下觀察的原因。雖然進行閱片的人員均為LCI 模式下，內(nèi)鏡操作超過200 例的高年資內(nèi)鏡醫(yī)師，但由于回顧性研究的因素，并不是每個地圖樣發(fā)紅和腸上皮化生均有病理結(jié)果支持，這可能會影響內(nèi)鏡檢查結(jié)果的評估。

綜上所述，出現(xiàn)地圖樣發(fā)紅和RAC 缺失是成功根除HP 后發(fā)生胃癌的獨立危險因素。臨床對于根除HP 后內(nèi)鏡下存在地圖樣發(fā)紅和/或RAC 缺失的患者，應(yīng)進行密切隨訪。