食管癌根治術(shù)后發(fā)生吻合口難治性狹窄的危險(xiǎn)因素分析

張嫚嫚，裴雪霞，于泓，王晨，劉文婕，王敏，何可心，劉莉，王建坤

（1.徐州市中心醫(yī)院 消化內(nèi)科，江蘇 徐州 221000；2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)鏡科，江蘇 南京 210000）

在我國(guó)，食管癌是常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)生率和死亡率居于前列[1]，外科手術(shù)是根治食管癌的首選方案。食管癌根治術(shù)后的主要不良事件是吻合口狹窄，其會(huì)對(duì)患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[2-5]報(bào)道，吻合口狹窄的發(fā)生率可達(dá)9.1%～63.0%。目前，吻合口良性狹窄的首選治療方法為內(nèi)鏡下擴(kuò)張，大部分吻合口良性狹窄經(jīng)過3次以內(nèi)的內(nèi)鏡下擴(kuò)張，即可治愈。但仍有部分患者在經(jīng)過5次以上內(nèi)鏡下治療后，仍反復(fù)發(fā)生狹窄，即：難治性吻合口狹窄[6]。一旦出現(xiàn)難治性吻合口狹窄，不僅會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還會(huì)降低患者生活質(zhì)量。隨著擴(kuò)張次數(shù)的增加，出血和穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率也大大提高。目前，系統(tǒng)性分析食管癌根治術(shù)后發(fā)生難治性吻合口狹窄危險(xiǎn)因素的研究較少。本研究旨在通過分析食管癌術(shù)后吻合口狹窄患者的相關(guān)臨床資料，以期為預(yù)防和治療術(shù)后難治性吻合口狹窄提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012 年6 月-2021 年6 月104 例在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院與徐州市中心醫(yī)院因食管癌根治術(shù)后吻合口良性狹窄行內(nèi)鏡下擴(kuò)張治療的患者的臨床資料。其中，男87 例，女17 例。根據(jù)內(nèi)鏡治療情況，擴(kuò)張超過5 次仍反復(fù)發(fā)生吻合口良性狹窄者，為難治性狹窄組（n=37），反之則為非難治性狹窄組（n=67）。難治性狹窄組中，男30 例，女7 例，年齡（67.97±7.22）歲，內(nèi)鏡下治療9（6，15）次。非難治性狹窄組中，男57 例，女10 例，年齡（65.79±3.82）歲，內(nèi)鏡下治療3（1，5）次。

納入標(biāo)準(zhǔn)：食管癌患者行外科根治術(shù)后發(fā)生進(jìn)食困難，經(jīng)胃鏡證實(shí)為吻合口狹窄，且標(biāo)準(zhǔn)胃鏡無(wú)法通過狹窄部位者；經(jīng)CT 和組織活檢等證實(shí)吻合口狹窄為良性者；經(jīng)內(nèi)鏡下擴(kuò)張治療狹窄（包括聯(lián)合局部使用藥物）。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他功能性疾病導(dǎo)致的進(jìn)食困難者；經(jīng)CT和組織活檢等證實(shí)吻合口狹窄為惡性者；短期內(nèi)患者死亡或失訪。

1.2 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 進(jìn)食困難分級(jí) 根據(jù)Stooler 分級(jí)[7]將進(jìn)食困難分為5級(jí)：0級(jí)代表無(wú)癥狀，可正常飲食；1級(jí)代表偶有進(jìn)食困難，可進(jìn)食軟食；2 級(jí)代表進(jìn)食困難加重，進(jìn)食半流質(zhì)；3級(jí)代表進(jìn)食困難較嚴(yán)重，僅可進(jìn)食流質(zhì)；4級(jí)代表完全性梗阻，無(wú)法攝入任何食物。

1.2.2 狹窄部位 根據(jù)病變部位，可將食管狹窄分為上段（距離門齒15～25 cm）、中段（距離門齒25～30 cm）和下段（距離門齒30～40 cm）[8]。

1.2.3 治療成功 若患者進(jìn)食困難癥狀改善明顯，Stooler分級(jí)從3至4級(jí)改善至0至2級(jí)，胃鏡通過吻合口順利，則證明治療成功。

1.2.4 狹窄復(fù)發(fā) 若患者進(jìn)食困難癥狀再次出現(xiàn)，Stooler分級(jí)從0至2級(jí)惡化為3至4級(jí)，胃鏡無(wú)法通過吻合口，同時(shí)排除腫瘤復(fù)發(fā)，則證明狹窄復(fù)發(fā)。

1.3 方法

1.3.1 外科手術(shù) 所有患者術(shù)前完善相關(guān)檢查，排除手術(shù)禁忌證后，開始手術(shù)。首先，進(jìn)入胸腔，明確腫瘤大小、部位和是否侵犯周圍臟器，評(píng)估能否進(jìn)行完整切除，然后游離食管，清掃相關(guān)淋巴結(jié)。進(jìn)入腹腔后，游離胃后，離斷胃相關(guān)血管，保留胃網(wǎng)膜右動(dòng)脈，行周圍淋巴結(jié)清掃。切除部分胃組織，建立管狀胃，經(jīng)食管床將管狀胃上提至相應(yīng)部位，手工或使用吻合器進(jìn)行胃-食管吻合。食管上段癌于頸部進(jìn)行吻合，中下段癌于主動(dòng)脈弓上或弓下進(jìn)行吻合，最后放置引流管及營(yíng)養(yǎng)管。

1.3.2 內(nèi)鏡擴(kuò)張 所有患者術(shù)前完善相關(guān)檢查，排除手術(shù)禁忌證后，使用標(biāo)準(zhǔn)治療胃鏡（生產(chǎn)廠家：奧林巴斯公司，型號(hào)：GIF-HQ290），進(jìn)鏡至食管狹窄部位。擴(kuò)張前，將活檢鉗（生產(chǎn)廠家：南京微創(chuàng)醫(yī)學(xué)科技股份有限公司，型號(hào)：MTN-BF-23）經(jīng)胃鏡活檢孔道置入，以此為參照，對(duì)狹窄部位進(jìn)行直徑測(cè)量。在后續(xù)步驟中，先通過胃鏡將導(dǎo)絲置入，然后退出胃鏡，按照標(biāo)準(zhǔn)的探條擴(kuò)張方案，逐級(jí)置入Savary-Gilliard 探條（生產(chǎn)廠家：常州市智業(yè)醫(yī)療儀器研究所有限公司）進(jìn)行擴(kuò)張，擴(kuò)張后，可考慮聯(lián)合局部藥物注射[9]。

1.3.3 隨訪 所有患者在手術(shù)后1、3、6和12個(gè)月進(jìn)行門診復(fù)查，通過了解患者情況，判斷是否需進(jìn)行相關(guān)影像學(xué)檢查，必要時(shí)進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，無(wú)法門診復(fù)查者，可通過電話進(jìn)行隨訪。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，使用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，使用曼-惠特尼U檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；在單因素分析中，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，納入Logistic 回歸方程，進(jìn)行多因素分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 食管癌根治術(shù)后難治性吻合口狹窄發(fā)生的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，難治性吻合口狹窄的發(fā)生與吻合口位置、吻合器種類、術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后吻合口瘺、食管癌術(shù)后狹窄出現(xiàn)時(shí)間、術(shù)后是否追加放療、內(nèi)鏡下擴(kuò)張后開始進(jìn)食時(shí)間、內(nèi)鏡下治療方式和內(nèi)鏡下擴(kuò)張后吻合口直徑等有關(guān)（P＜0.05），高位吻合、使用環(huán)型吻合器、術(shù)中出血量多、手術(shù)時(shí)間過長(zhǎng)、術(shù)后吻合口瘺、術(shù)后發(fā)生狹窄時(shí)間間隔短、術(shù)后追加放療、擴(kuò)張后進(jìn)食時(shí)間較晚、內(nèi)鏡下單純擴(kuò)張，以及內(nèi)鏡下擴(kuò)張后吻合口直徑小于13 mm，均容易導(dǎo)致難治性吻合口狹窄。見表1。

表1 食管癌根治術(shù)后吻合口難治性狹窄影響因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis of the risk factors for refractory anastomotic stricture after esophageal cancer operation

2.2 食管癌根治術(shù)后難治性吻合口狹窄發(fā)生的多因素分析

將單因素分析中，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Logistic 回歸方程，進(jìn)行多因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：高位吻合、術(shù)后吻合口瘺、術(shù)后追加放療、內(nèi)鏡下單純擴(kuò)張，以及內(nèi)鏡下擴(kuò)張后吻合口直徑＜13 mm，是難治性吻合口狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表2。

表2 食管癌根治術(shù)后吻合口難治性狹窄影響因素的多因素Logistic分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of the risk factors for refractory anastomotic stricture after esophageal cancer operation

3 討論

3.1 食管癌根治術(shù)后發(fā)生吻合口狹窄的原因

食管癌術(shù)后吻合口反復(fù)狹窄一直是困擾臨床工作的疑難問題，而經(jīng)過內(nèi)鏡下治療超過5次，仍無(wú)法痊愈的難治性狹窄，更是嚴(yán)重影響了外科手術(shù)療效和患者生活質(zhì)量。目前，國(guó)內(nèi)外研究[10-13]主要探討食管癌術(shù)后發(fā)生吻合口狹窄的危險(xiǎn)因素，但僅限于進(jìn)行3～5次擴(kuò)張即可治愈的簡(jiǎn)單吻合口狹窄。關(guān)于需多次治療的難治性反復(fù)狹窄的危險(xiǎn)因素，以及有效的治療手段，這類相關(guān)研究較少。食管癌根治術(shù)后吻合口良性狹窄的形成原因尚不清楚，患有糖尿病、術(shù)中出血過多和胃端血供不足等因素可能與其相關(guān)。局部缺血，首先會(huì)產(chǎn)生慢性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而誘發(fā)纖維化和瘢痕形成，最終導(dǎo)致狹窄的發(fā)生[14]。除此之外，吻合口瘺會(huì)導(dǎo)致組織水腫，持續(xù)刺激膠原蛋白和纖維組織生成，也是狹窄發(fā)生的原因之一[15]。內(nèi)鏡治療是解決吻合口狹窄的主要方法，包括：?jiǎn)渭償U(kuò)張、擴(kuò)張聯(lián)合局部藥物注射、放射狀切開和支架置入等，前兩者因操作簡(jiǎn)單有效而被廣泛采納。MENDELSON等[16]發(fā)現(xiàn)，狹窄復(fù)發(fā)與性別、狹窄位置有關(guān)。WANG等[17]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于吻合口良性狹窄的患者，內(nèi)鏡下持續(xù)擴(kuò)張3 min 是最佳的治療時(shí)長(zhǎng)。DASARI 等[18]發(fā)現(xiàn)，相較于單純內(nèi)鏡下擴(kuò)張，擴(kuò)張聯(lián)合藥物局部注射，療效更好。

3.2 食管癌根治術(shù)后發(fā)生吻合口難治性狹窄的影響因素

不同于以往研究只側(cè)重于外科手術(shù)因素或只側(cè)重于內(nèi)鏡治療因素，本研究系統(tǒng)而全面地回顧了患者外科術(shù)前資料、手術(shù)過程、新輔助治療和內(nèi)鏡治療的全過程，共納入21 個(gè)可能影響術(shù)后發(fā)生吻合口難治性狹窄的因素。通過單因素與多因素分析，結(jié)果顯示：高位吻合、術(shù)后出現(xiàn)吻合口瘺和術(shù)后追加放療，是食管癌根治術(shù)后發(fā)生吻合口難治性狹窄的危險(xiǎn)因素；而內(nèi)鏡下擴(kuò)張聯(lián)合局部注射抗狹窄藥物，以及內(nèi)鏡下擴(kuò)張吻合口直徑至13 mm及以上，是食管癌根治術(shù)后發(fā)生吻合口難治性狹窄的保護(hù)因素。

3.3 經(jīng)內(nèi)鏡下擴(kuò)張后直徑和內(nèi)鏡下擴(kuò)張方式對(duì)狹窄復(fù)發(fā)的影響

吻合口狹窄經(jīng)內(nèi)鏡下擴(kuò)張后的直徑大小，與后續(xù)的狹窄復(fù)發(fā)有著明顯的關(guān)聯(lián)。VAN HALSEMA 等[8]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡下將吻合口狹窄直徑擴(kuò)張至16 mm以上，可以獲得更長(zhǎng)的食管通暢時(shí)間。CHUNG 等[19]也發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡下擴(kuò)張后，吻合口直徑是再狹窄的危險(xiǎn)因素，與擴(kuò)張后吻合口直徑小于13 mm相比，將吻合口擴(kuò)張至13 mm及以上，可以明顯減少再狹窄的發(fā)生。在本研究中，同樣證實(shí)了吻合口直徑擴(kuò)張至13 mm以下，是發(fā)生難治性狹窄的危險(xiǎn)因素。此外，丁巖冰等[20]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡下擴(kuò)張聯(lián)合局部注射類固醇激素，可以延長(zhǎng)吻合口通暢時(shí)間，提高狹窄治愈率。ZHANG 等[21]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡下擴(kuò)張聯(lián)合局部注射激素與絲裂霉素均能改善治療效果，且絲裂霉素較激素效果更佳。本研究發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)張聯(lián)合局部注射抗狹窄藥物，能夠減少吻合口難治性狹窄的發(fā)生，與ZHANG 等[21]研究結(jié)果相似。因此，在內(nèi)鏡下擴(kuò)張治療時(shí)，需根據(jù)患者情況，采用逐級(jí)擴(kuò)張的原則，盡可能地將吻合口直徑擴(kuò)張至13 mm及以上，并且聯(lián)合局部注射抗狹窄藥物，可以有效地減少吻合口狹窄復(fù)發(fā)次數(shù)。

3.4 吻合口部位、術(shù)后放療和術(shù)后吻合口瘺對(duì)狹窄復(fù)發(fā)的影響

吻合口部位也是影響?yīng)M窄復(fù)發(fā)的重要因素。AHMED 等[22]與TANAKA 等[12]都指出，相較于食管中下段吻合口，食管上段吻合口更容易出現(xiàn)狹窄，且治療更加困難。一方面，高位吻合的血供較差，會(huì)產(chǎn)生持續(xù)的缺血刺激；另一方面，高位吻合受到的牽拉張力更大，會(huì)對(duì)纖維結(jié)締組織產(chǎn)生更加明顯的刺激。圍手術(shù)期放化療，可以明顯提高食管癌患者外科術(shù)后的遠(yuǎn)期生存率[23]，但由于其本身毒性較強(qiáng)，會(huì)帶來(lái)包括吻合口不良事件在內(nèi)的諸多問題，尤其是放療導(dǎo)致的吻合口狹窄，其發(fā)生率可達(dá)10%～56%[24]，這可能與放療引起組織壞死脫落，創(chuàng)面愈合過程中易受到刺激形成瘢痕狹窄有關(guān)。除此之外，放療后的食管管壁僵硬，彈性差，組織脆性高，治療上比較棘手，擴(kuò)張時(shí)容易發(fā)生穿孔。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，放療是導(dǎo)致吻合口發(fā)生難治性狹窄的危險(xiǎn)因素之一，需引起足夠的重視。吻合口瘺是食管癌術(shù)后的不良反應(yīng)之一，已有研究[25]證明，吻合口瘺會(huì)引起吻合口狹窄。吻合口瘺會(huì)導(dǎo)致食物和消化液漏出，對(duì)吻合口造成持續(xù)刺激，從而誘發(fā)吻合口周圍肉芽組織過度機(jī)化和瘢痕組織增生，最終發(fā)生吻合口狹窄。本研究中，筆者發(fā)現(xiàn)：吻合口瘺不僅能夠?qū)е陋M窄的發(fā)生，更是發(fā)生頑固性狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。食管支架不僅能夠治療吻合口瘺，還能減少吻合口狹窄的發(fā)生，是發(fā)生吻合口瘺時(shí)的優(yōu)先選擇。

綜上所述，對(duì)于食管癌根治術(shù)后發(fā)生吻合口狹窄的患者，為避免形成難治性狹窄，內(nèi)鏡下擴(kuò)張時(shí)，應(yīng)盡量將吻合口直徑擴(kuò)張至13 mm及以上，同時(shí)聯(lián)合局部注射抗狹窄藥物。當(dāng)患者為高位吻合、術(shù)后追加放療或曾發(fā)生吻合口瘺，應(yīng)當(dāng)警惕難治性吻合口狹窄的發(fā)生，及早做好相關(guān)準(zhǔn)備。