山東省依企業(yè)申請藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析

曹鴻雁,趙杰,柴發(fā)永,張杰,柏建學(xué)

(山東省食品藥品審評查驗(yàn)中心,山東 濟(jì)南 250014)

2019年12月1日起施行的《藥品管理法》[1]取消了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(以下簡稱GMP)認(rèn)證,但GMP仍然是藥監(jiān)部門檢查和企業(yè)從事藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的根本遵循?！端幤饭芾矸ā贰端幤纷怨芾磙k法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品檢查管理辦法(試行)》等法律法規(guī)更新升級后,提出了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(以下簡稱“藥品GMP”)符合性檢查概念,并提出了新的更高要求。本文通過研究分析2021和2022年度依企業(yè)申請開展的藥品GMP符合性檢查情況,梳理總結(jié)各類檢查情形和分析檢查發(fā)現(xiàn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn),并有針對性地提出對策與建議。

1 藥品GMP符合性檢查依據(jù)的法律法規(guī)

藥品GMP符合性檢查,是藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)法規(guī)規(guī)章等有關(guān)規(guī)定對藥品上市許可持有人(以下簡稱持有人)、藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范情況開展的監(jiān)督檢查。藥品GMP符合性檢查分為依企業(yè)申請和依監(jiān)管需要兩種情形。

更新后的國家法律法規(guī)對藥品GMP符合性檢查情形進(jìn)行了明確規(guī)定:《藥品注冊管理辦法》[2]第四十七條、第四十八條、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》[3]第十六條、第五十二條以及有關(guān)實(shí)施公告第三條、《藥品上市后變更管理辦法(試行)》[4]第八條、《藥品檢查管理辦法(試行)》[5]第三十四條等。

藥品GMP符合性檢查涉及的法律法規(guī)較多,檢查情形較為復(fù)雜。為進(jìn)一步加強(qiáng)藥品GMP符合性檢查工作,全國多個(gè)省局結(jié)合本省情況,先后出臺了相關(guān)政策文件,指導(dǎo)藥品GMP符合性檢查工作的開展。其中山東省藥監(jiān)局印發(fā)了《山東省藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查工作程序》[6],分別對依企業(yè)申請和依監(jiān)管需要開展藥品GMP符合性檢查進(jìn)行了明確規(guī)定,并通過政策解讀對依企業(yè)申請的藥品GMP符合性檢查情形進(jìn)行了闡述。

2 山東省依企業(yè)申請開展的藥品GMP符合性檢查情況

2.1 依企業(yè)申請開展的藥品GMP符合性檢查總體情況從新法實(shí)施后,依企業(yè)申請開展的藥品GMP符合性檢查數(shù)據(jù)顯示,2020年度開展61家次、2021年度開展135家次、2022年度開展140家次。從歷年檢查數(shù)據(jù)看,企業(yè)申報(bào)數(shù)量逐年增加,且情形復(fù)雜多樣。

梳理2021和2022年度依企業(yè)申請開展的藥品GMP符合性檢查發(fā)現(xiàn),2022年度和2021年度申報(bào)數(shù)量差別不大,但2022年原料藥申報(bào)數(shù)量比2021年增加了67.6%,中藥飲片減少了64%。2021和2022年度檢查劑型/種類、家/次數(shù)詳見表1。

表1 2021和2022年度檢查劑型/種類、家/次數(shù)統(tǒng)計(jì)

2.2 依企業(yè)申請開展的藥品GMP符合性檢查辦理情形新修訂法律法規(guī)提出了系列藥品GMP符合性檢查的要求,通過研究分析發(fā)現(xiàn),2021和2022年度的申報(bào)檢查情形基本一致。按現(xiàn)行國家法規(guī)體系,原料藥不得委托他人生產(chǎn),所以從檢查情形看,原料藥不涉及委托生產(chǎn),無菌制劑和非無菌制劑申報(bào)檢查情形基本一致。從表2中可看出,生產(chǎn)場地變更占比最高,該類檢查情形主要涉及自產(chǎn)增加委托、自產(chǎn)變更委托、委托變更自產(chǎn)或在原址新建、改擴(kuò)建生產(chǎn)車間/生產(chǎn)線等情形。2021和2022年度依企業(yè)申請開展的藥品GMP符合性檢查情形見表2。

表2 2021和2022年度依企業(yè)申請開展的藥品GMP符合性檢查情形

3 依企業(yè)申請開展的藥品GMP符合性檢查發(fā)現(xiàn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析

GMP認(rèn)證經(jīng)過了多個(gè)發(fā)展過程,目前藥品企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理水平整體較好[7],依據(jù)藥品GMP正文及附錄內(nèi)容對2021和2022年度的檢查數(shù)據(jù)進(jìn)行分類匯總分析發(fā)現(xiàn),缺陷最多的章節(jié)都是集中在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、設(shè)備方面,GMP附錄涉及的缺陷項(xiàng)目也較多。2021和2022年度依企業(yè)申請開展的藥品GMP符合性現(xiàn)場檢查缺陷分類情況見圖1。

圖1 2021和2022年度藥品GMP符合性現(xiàn)場檢查缺陷分類情況

從現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)缺陷的風(fēng)險(xiǎn)程度看,不同企業(yè)、不同劑型的生產(chǎn)質(zhì)量管理水平仍存在差異,其中在質(zhì)量管理、生產(chǎn)管理、確認(rèn)與驗(yàn)證等方面發(fā)現(xiàn)的問題比較典型,存在一定質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

3.1 質(zhì)量管理方面的問題質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)主要集中在風(fēng)險(xiǎn)評估、持有人委托生產(chǎn)方面,典型問題有:①質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估不到位:如個(gè)別企業(yè)未充分評估不同無菌類型產(chǎn)品共線生產(chǎn)可能存在的風(fēng)險(xiǎn);②持有人委托管理不規(guī)范:持有人駐廠QA對委托生產(chǎn)的監(jiān)督內(nèi)容中缺少對生產(chǎn)管理、檢驗(yàn)管理進(jìn)行監(jiān)督的具體規(guī)定;持有人對受托方現(xiàn)場審計(jì)、生產(chǎn)監(jiān)督不規(guī)范;持有人與受托方部分公用文件內(nèi)容規(guī)定不一致,可操作性不強(qiáng),如變更、偏差、信息溝通等都有文件規(guī)定,但雙方文件規(guī)定不一致。

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的重要組成部分,企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估不充分或不到位,特別是尚未識別到的風(fēng)險(xiǎn),會給產(chǎn)品質(zhì)量帶來安全隱患。隨著藥品上市許可持有人(MAH)制度的頒布實(shí)施,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理增加了新的內(nèi)容,對MAH委托生產(chǎn)活動提出了新的挑戰(zhàn),在委托生產(chǎn)前、后,MAH應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)管理理念,根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗(yàn)對受托企業(yè)開展全面有效的評估,特別是共線生產(chǎn)評估,確保將風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受水平;另外,從檢查數(shù)據(jù)分析看,MAH委托在現(xiàn)場審計(jì)、過程監(jiān)督、文件銜接等方面也暴露出了問題,MAH應(yīng)建立涵蓋藥品全生命周期的質(zhì)量管理和文件管理體系[8],確保委托產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理全過程受控。

3.2 生產(chǎn)管理方面的問題質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)主要集中在生產(chǎn)管理不到位、防混淆防交叉污染能力方面,典型問題有:①無菌操作不規(guī)范:B級區(qū)操作人員走動步幅較大;分裝操作人員多次進(jìn)行扶倒瓶、剔除廢瓶的干預(yù)操作,干預(yù)頻率大于崗位操作規(guī)程規(guī)定次數(shù);②顯示已清潔的設(shè)備罐內(nèi)存在部分白色膏狀物殘留;離心機(jī)相連物料管道三通處存在盲管,易殘留物料,不易清潔;中藥前處理提取車間集塵間的排風(fēng)口已堵塞,未及時(shí)清潔維護(hù);③潔凈功能間個(gè)別中效、高效壓差出現(xiàn)異常情況,未及時(shí)進(jìn)行處理;④個(gè)別超過復(fù)驗(yàn)期的中藥材已取樣但未復(fù)檢卻用于投料生產(chǎn)。

產(chǎn)品是生產(chǎn)出來的,產(chǎn)品生產(chǎn)管理至關(guān)重要。從檢查數(shù)據(jù)分析看,生產(chǎn)管理方面的風(fēng)險(xiǎn),特別是無菌操作規(guī)范性方面的,會給產(chǎn)品質(zhì)量帶來風(fēng)險(xiǎn)。無菌制劑作為高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品,具有復(fù)雜性和特殊性[9],一直是檢查的重點(diǎn)劑型。歐盟于2022年8月25日發(fā)布了新版《無菌藥品的生產(chǎn)》GMP附錄(2023年8月25日生效),對無菌藥品生產(chǎn)和質(zhì)量體系提出了新的更高要求,給無菌制劑生產(chǎn)企業(yè)帶來了更大的挑戰(zhàn),企業(yè)應(yīng)高度重視無菌制劑生產(chǎn)質(zhì)量管理,科學(xué)評估無菌保障措施的有效性和適用性。

3.3 確認(rèn)與驗(yàn)證方面的問題質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)主要集中在確認(rèn)與驗(yàn)證方案不完善、不全面,典型問題有:①企業(yè)未驗(yàn)證除菌過濾器重復(fù)使用次數(shù);②原料藥批量變更后企業(yè)進(jìn)行了質(zhì)量對比、雜質(zhì)對比和1批穩(wěn)定性考察,未進(jìn)行工藝驗(yàn)證;③清潔驗(yàn)證擦拭取樣點(diǎn)的選取不充分,未涵蓋所有可能的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn);④設(shè)備性能驗(yàn)證參數(shù)未涵蓋實(shí)際使用參數(shù);⑤培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證,未涵蓋模擬傳送軌道、自動進(jìn)出料系統(tǒng)操作工位上的干預(yù)操作等。

確認(rèn)與驗(yàn)證涉及面廣,涵蓋廠房設(shè)施與設(shè)備驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證、分析方法驗(yàn)證、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證等方面[9]。從檢查數(shù)據(jù)分析看,風(fēng)險(xiǎn)主要出現(xiàn)在設(shè)備驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證方面,分析原因可能是評估不充分或考慮問題不全面,未合理確定驗(yàn)證的范圍和程度,未科學(xué)評價(jià)驗(yàn)證產(chǎn)生的數(shù)據(jù),導(dǎo)致相關(guān)工作做得不全面、不規(guī)范。

另外,在檢查缺陷分析過程中發(fā)現(xiàn),企業(yè)在數(shù)據(jù)管理方面也存在突出問題,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)主要集中在數(shù)據(jù)不完整、記錄不及時(shí)、不便于追溯方面,典型問題有:①在原料藥現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性案例:動態(tài)生產(chǎn)工藝與《化藥原料藥生產(chǎn)工藝信息表》不一致,現(xiàn)場檢查未通過;②氣流粉碎機(jī)除塵濾網(wǎng)規(guī)定使用次數(shù),但實(shí)際無證明使用次數(shù)的記錄或臺賬;③灌裝崗位人員剔除碎瓶的干預(yù)操作完成后未及時(shí)進(jìn)行記錄;④未記錄退回物料的車間來源;⑤模擬灌裝記錄中未體現(xiàn)開門干擾和維修開門干擾的具體操作內(nèi)容和時(shí)限。

《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求(試行)》[10]明確了對記錄與數(shù)據(jù)的基本要求,記錄方面要求“保證全過程信息真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯”,數(shù)據(jù)方面要求“保證數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯”。記錄與數(shù)據(jù)的管理貫穿藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的全過程,從檢查數(shù)據(jù)分析看,企業(yè)在真實(shí)性、完整性、可追溯性方面存在一定風(fēng)險(xiǎn),分析其原因可能是企業(yè)對記錄與數(shù)據(jù)管理的認(rèn)識或文件規(guī)定內(nèi)容執(zhí)行不到位,企業(yè)應(yīng)高度重視記錄與數(shù)據(jù)管理工作,科學(xué)評估數(shù)據(jù)可靠性管理以及數(shù)據(jù)在其生命周期內(nèi)的每一個(gè)環(huán)節(jié)與期望之間的差距以及可能帶來的數(shù)據(jù)管理風(fēng)險(xiǎn)[11],確保記錄和數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、可追溯。

4 對策與建議

通過對山東省2021和2022年度依企業(yè)申請開展的藥品GMP符合性檢查情況分析發(fā)現(xiàn),隨著藥品法律法規(guī)及政策紅利的持續(xù)釋放,企業(yè)申報(bào)的檢查情形日趨多樣化復(fù)雜化,為進(jìn)一步做好依企業(yè)申請開展的藥品GMP符合性檢查工作,從企業(yè)和監(jiān)管兩個(gè)方面提出以下幾點(diǎn)建議。

4.1 從企業(yè)角度①進(jìn)一步落實(shí)持有人主體責(zé)任。MAH應(yīng)當(dāng)遵守《藥品管理法》等相關(guān)法律法規(guī),嚴(yán)格落實(shí)持有人主體責(zé)任,嚴(yán)格貫徹落實(shí)GMP及附錄和不斷更新的藥品相關(guān)技術(shù)規(guī)范要求,不斷健全完善藥品質(zhì)量管理體系,依法對藥品生產(chǎn)全過程中藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性負(fù)責(zé);應(yīng)強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)管理,重點(diǎn)關(guān)注在生產(chǎn)質(zhì)量管理方面存在的薄弱環(huán)節(jié),加強(qiáng)對全生命周期的質(zhì)量管理,特別是委托生產(chǎn),要按照相關(guān)要求做好對受托方質(zhì)量管理體系的審核和生產(chǎn)全過程的質(zhì)量監(jiān)督,做好委托方與受托方的體系銜接,保證產(chǎn)品質(zhì)量;②進(jìn)一步做好藥品上市后變更管理工作。企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)對變更相關(guān)法規(guī)政策、技術(shù)指導(dǎo)原則的學(xué)習(xí)研究,與企業(yè)實(shí)際情況緊密結(jié)合,合理判斷并準(zhǔn)確厘清申請主體、申請范圍、申請情形等,特別是變更生產(chǎn)場地,是上市后變更最復(fù)雜的情形,往往關(guān)聯(lián)到生產(chǎn)工藝變更、工藝參數(shù)調(diào)整、生產(chǎn)設(shè)備更新、物料供應(yīng)商變更、批量擴(kuò)大等[12]。企業(yè)要確保經(jīng)科學(xué)評估和必要的驗(yàn)證確定變更類別再實(shí)施變更,在貫徹實(shí)施GMP時(shí)落實(shí)好變更管理相關(guān)要求,有效預(yù)防合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)。

4.2 從監(jiān)管角度①精準(zhǔn)把握藥品法律法規(guī)政策?！端幤饭芾矸ā穼?shí)施后,藥品相關(guān)法律法規(guī)、指導(dǎo)原則、技術(shù)指南等文件更新較為頻繁,鑒于當(dāng)前法規(guī)政策要求與企業(yè)申報(bào)情形的多樣化、復(fù)雜性,需精準(zhǔn)把握各藥品相關(guān)法律法規(guī)的內(nèi)涵及要求,科學(xué)高效開展現(xiàn)場檢查;②明確藥品GMP符合性檢查重點(diǎn)。針對不同劑型、不同檢查情形,明確檢查重點(diǎn)[13-15],如,針對場地變更情形,應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注變更研究、變更評估及相關(guān)驗(yàn)證工作;針對原料藥轉(zhuǎn)“A”后上市前符合性檢查事項(xiàng),應(yīng)在全面評估企業(yè)質(zhì)量管理體系的前提下,重點(diǎn)關(guān)注企業(yè)現(xiàn)行工藝與已批準(zhǔn)的化學(xué)藥品工藝信息表的一致性,特別是基于風(fēng)險(xiǎn)未啟動注冊現(xiàn)場核查的品種。

總之,執(zhí)行藥品 GMP,是從事藥品生產(chǎn)活動的基本要求。隨著國家藥品法律法規(guī)體系的不斷完善更新,藥品GMP符合性檢查將在藥品全生命周期發(fā)揮重要作用[7]。MAH應(yīng)不斷強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)管理理念,落實(shí)好持有人主體責(zé)任;監(jiān)管部門要不斷增強(qiáng)識別風(fēng)險(xiǎn)的能力,督促持有人落實(shí)好主體責(zé)任,全面保障藥品質(zhì)量安全。