基于MIPD 的創(chuàng)新型臨床藥學(xué)專業(yè)人才培養(yǎng)模式探索

王棟棟

（徐州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 徐州 221004）

1 MIPD 在臨床藥學(xué)專業(yè)人才培養(yǎng)中的重要性

臨床藥學(xué)綜合運用臨床與藥學(xué)多種技術(shù)手段實現(xiàn)臨床藥物的合理使用，主要目的是實現(xiàn)患者的個體化精準(zhǔn)用藥[1]。在20世紀(jì)50 年代，臨床藥學(xué)概念首次提出，我國臨床藥學(xué)專業(yè)正式設(shè)立始于2006 年。徐州醫(yī)科大學(xué)臨床藥學(xué)專業(yè)于2009 年正式獲教育部批準(zhǔn)，2017 年高質(zhì)量通過全國臨床藥學(xué)本科專業(yè)認(rèn)證，2019 年獲批國家級一流本科專業(yè)，在臨床藥學(xué)專業(yè)人才培養(yǎng)過程中積累了豐富的經(jīng)驗[1-3]。

1.1 MIPD 為臨床藥學(xué)精準(zhǔn)用藥提供依據(jù)

模型引導(dǎo)的精準(zhǔn)用藥（Mdel -Iformed Pecision Dosing，MIPD）是指運用建模與模擬技術(shù)手段，綜合分析患者、疾病以及藥物的相關(guān)信息，為患者精準(zhǔn)用藥提供參考依據(jù)[4]。與經(jīng)驗用藥相比，MIPD 可通過整合患者生理、病理、遺傳、疾病等特征來制訂個體化精準(zhǔn)用藥方案，是一種可全面提升治療藥物安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性及依從性的手段[4-6]。MIPD 基于應(yīng)用場景與研究技術(shù)，包括但不限于群體藥代動力學(xué)（population pharmacokinetics，PPK）模型、藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）模型、群體藥效動力學(xué)（population pharmacodynamics，PPD）模型、基于生理的藥代動力學(xué)（PBPK）模型、基于模型的薈萃分析（model-based meta-analysis，MBMA）、人工智能（Artificial Intelligence，AI）等[4]。

為鼓勵MIPD 在個體化精準(zhǔn)給藥方案制定中的合理使用，近年來國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心制定并頒布了多項指導(dǎo)原則，足以見得MIPD 的重要性。如國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心發(fā)布的《模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》《群體藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《兒科用藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《藥物相互作用研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的定量方法學(xué)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》《生理藥代動力學(xué)模型在兒科人群藥物研發(fā)中應(yīng)用的技術(shù)指導(dǎo)原則》等均對MIPD 用于臨床患者的精準(zhǔn)化給藥的重要作用進(jìn)行了明確。

1.2 開展MIPD 教學(xué)探索的必要性

臨床藥學(xué)的目標(biāo)是實現(xiàn)患者的個體化精準(zhǔn)用藥，而MIPD的應(yīng)用核心正是通過建模與模擬技術(shù)，為患者精準(zhǔn)用藥提供依據(jù)，正因如此MIPD 也就成為臨床藥學(xué)專業(yè)人員需要掌握的重要理論和實踐技能。然而，目前MIPD 作為一項較前沿的知識體系與技術(shù)手段，國內(nèi)外的教育教學(xué)體系尚在探索之中，尚未有完備的教學(xué)體系形成，其學(xué)習(xí)機(jī)會主要集中在高端小眾的專業(yè)會議上，臨床藥學(xué)本科生較難有機(jī)會接觸這類專業(yè)的學(xué)術(shù)會議并系統(tǒng)學(xué)習(xí)MIPD。另外，由于MIPD 是近幾年才開始逐漸被醫(yī)學(xué)界、科研界所重視，發(fā)展時間較短，系統(tǒng)掌握MIPD 并可在高校進(jìn)行教學(xué)的專業(yè)人才更是稀缺。因此，由專業(yè)掌握MIPD 的高校教師探索基于MIPD 的創(chuàng)新型臨床藥學(xué)專業(yè)人才培養(yǎng)模式尤為重要。筆者為臨床藥學(xué)博士，曾就讀于復(fù)旦大學(xué)，并在國家留學(xué)基金委的資助下公派至美國密歇根大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)系進(jìn)行博士聯(lián)合培養(yǎng)，系統(tǒng)掌握MIPD 的理論與實踐技能，對國內(nèi)外前沿的MIPD 理論與技能都有較深的理解與掌握，同時具有長期的科研積累與教學(xué)經(jīng)驗。

筆者長期從事基于MIPD 推薦最佳給藥方案的研究，目前已完成多種疾病狀態(tài)下多種藥物的最佳給藥方案推薦。如嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷[7]、克羅恩病[8]、慢性肉芽腫[9]、肺移植[10]、肝移植[11]、腎移植[12]、造血干細(xì)胞移植[13]、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎[14]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[15]、狼瘡腎炎[16]、腎病綜合征[17-18]、結(jié)節(jié)性硬化癥[19]、淋巴管瘤[20]、癲癇[21]、卡波西樣血管內(nèi)皮瘤[22-23]、骨髓移植[24]、噬血細(xì)胞綜合征[25]、再生障礙性貧血[26]、糖尿病[27-30]、心衰[31]、多囊卵巢綜合征[32]、肥胖[33]等的MIPD 精準(zhǔn)化給藥。此外，在MIPD 教學(xué)方面，筆者已初步探索MIPD 技能之一的PPK 在臨床藥學(xué)本科專業(yè)的教學(xué)策略，并收到積極反響[1，34]?；谝陨螹IPD 相關(guān)的科研經(jīng)歷及教學(xué)經(jīng)驗，筆者就MIPD 在臨床藥學(xué)專業(yè)人才培養(yǎng)模式中的思考與建議進(jìn)行系統(tǒng)而深入的探索與實踐。

2 基于MIPD 的創(chuàng)新型臨床藥學(xué)專業(yè)人才培養(yǎng)模式探索實踐

MIPD 知識體系復(fù)雜，包括群體藥代動力學(xué)（PPK）、藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)（PK/PD）、群體藥效動力學(xué)（PPD）、基于生理的藥代動力學(xué)（PBPK）、基于模型的薈萃分析（MBMA）、人工智能（AI）等，學(xué)習(xí)難度較大，因此，創(chuàng)新型臨床藥學(xué)人才培養(yǎng)模式的重點在于教師綜合運用多種教學(xué)手段，在激發(fā)學(xué)生自身興趣的基礎(chǔ)上開展MIPD 相關(guān)知識、實踐及科研能力的培養(yǎng)，使學(xué)生“樂學(xué)”“會學(xué)”“學(xué)以致用”，見圖1。

圖1 創(chuàng)新型臨床藥學(xué)人才培養(yǎng)模式框架Figure 1 Innovative clinical pharmacy Practitioner training model framework

創(chuàng)新型臨床藥學(xué)人才的培養(yǎng)主要在于使學(xué)生掌握MIPD 相關(guān)基礎(chǔ)知識，構(gòu)建理論體系；實踐MIPD 技術(shù)，培養(yǎng)學(xué)生解決臨床實際問題的能力；教學(xué)科研相融合，培養(yǎng)創(chuàng)新型臨床藥學(xué)復(fù)合人才?；舅悸分饕? 個方面，掌握基本知識—熟悉技能應(yīng)用—開展項目實踐—深化創(chuàng)新意識，最終培養(yǎng)出創(chuàng)新型臨床藥學(xué)人才，見圖2。筆者從以下幾個方面做簡要闡述。

圖2 創(chuàng)新型臨床藥學(xué)人才培養(yǎng)基本思路Figure 2 Basic train of thought for innovative clinical pharmacy Practitioner

2.1 教師通過講解使學(xué)生掌握基本知識

教師結(jié)合自己在國內(nèi)外求學(xué)期間的學(xué)習(xí)經(jīng)歷及MIPD 學(xué)習(xí)過程，深入淺出地講解MIPD 相關(guān)的理論知識與應(yīng)用價值，通過通俗易懂的授課語言與方式讓學(xué)生可以快速理解并掌握MIPD相關(guān)的理論知識。同時結(jié)合目前臨床藥學(xué)發(fā)展的前沿領(lǐng)域，強(qiáng)調(diào)MIPD 目前所處的“第一方陣”地位。

另外，解讀國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心制定并頒布的多項MIPD 指導(dǎo)原則，突出MIPD 學(xué)習(xí)在臨床藥學(xué)專業(yè)未來就業(yè)中的重要作用。

2.2 臨床問題導(dǎo)向結(jié)合理論聯(lián)系實踐的教學(xué)手段激發(fā)學(xué)生興趣

從臨床實踐問題出發(fā)，循序漸進(jìn)引導(dǎo)學(xué)生掌握MIPD 的實踐及應(yīng)用范圍，細(xì)化PPK、PK/PD、PPD、PBPK、MBMA、AI 等的使用場景，同時以臨床實踐精準(zhǔn)用藥作為問題導(dǎo)向激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣。

2.3 通過翻轉(zhuǎn)課堂提升學(xué)生的案例理解及解決問題能力

布置學(xué)生能力范圍內(nèi)可自行完成的相關(guān)教學(xué)任務(wù)，通過學(xué)生對目前已發(fā)表的MIPD 相關(guān)臨床問題應(yīng)用實例的檢索，確定自己較為感興趣的案例，同時做好分析與解讀工作。隨后通過翻轉(zhuǎn)課堂形式，讓學(xué)生在課堂上進(jìn)行相關(guān)案例的解讀與分析，整理問題解決的實踐步驟與經(jīng)驗，最后教師進(jìn)行補(bǔ)充。

在本部分的實踐方面，臨床藥學(xué)專業(yè)的學(xué)生表現(xiàn)出了較高的興趣，結(jié)合自身的專業(yè)背景精選了高質(zhì)量的MIPD 前沿方面文獻(xiàn)進(jìn)行了課堂匯報。此部分的匯報內(nèi)容包括《美羅培南在老年人體中生理藥動學(xué)模型的建立與應(yīng)用》《基于定量藥理學(xué)的華法林個體化給藥》《模型引導(dǎo)的華法林精準(zhǔn)用藥》《基于群體藥動學(xué)模型的萬古霉素個體化用藥實踐》《模型引導(dǎo)的依維莫司精準(zhǔn)用藥：成人腎移植受者的外部驗證》《應(yīng)用PhysPK 對新生兒慶大霉素進(jìn)行基于生理的藥代動力學(xué)建模和劑量評估》《萬古霉素模型引導(dǎo)的精準(zhǔn)劑量在住院兒童中的應(yīng)用》《模型引導(dǎo)的萬古霉素精確劑量工具在重癥監(jiān)護(hù)患者中的前瞻性驗證》等。

以上主題均由徐州醫(yī)科大學(xué)2019 級臨床藥學(xué)1 班學(xué)生自主分組搭配后按照文獻(xiàn)檢索與翻譯—PPT 制作—課堂匯報—主題答辯的4 個環(huán)節(jié)來準(zhǔn)備。這種翻轉(zhuǎn)課堂的MIPD 學(xué)習(xí)方法可以讓學(xué)生主動探索并自主篩選小組成員感興趣的MIPD 研究主題，PPT 制作、課堂匯報、主題答辯鍛煉了臨床藥學(xué)專業(yè)學(xué)生的綜合能力，也為將來臨床藥學(xué)學(xué)生的碩士研究生申請與攻讀積累一些基本的科研素養(yǎng)。在每個主題的課堂匯報后，指導(dǎo)教師會針對每組的匯報內(nèi)容進(jìn)行點評，并從科研與臨床應(yīng)用方面進(jìn)行適當(dāng)延伸與拓展，加深學(xué)生對自己所選主題的深入了解。

2.4 師生雙方雙向評價MIPD 教學(xué)的開展

學(xué)生完成主題匯報作業(yè)后由教師對相關(guān)項目進(jìn)行點評與擴(kuò)展，并對項目的開展進(jìn)行綜合評價。同時，在基于MIPD 的創(chuàng)新型臨床藥學(xué)專業(yè)人才培養(yǎng)模式的探索與實踐過程中，師生雙方雙向?qū)IPD 教學(xué)創(chuàng)新模式進(jìn)行全面評價。一方面，學(xué)生從課堂教學(xué)、翻轉(zhuǎn)課堂主題開展、前沿知識的擴(kuò)展延伸等角度對MIPD 教學(xué)進(jìn)行評價；另一方面，任課教師對學(xué)生整體表現(xiàn)與項目匯報等情況進(jìn)行評價并打分量化?；趲熒p方雙向的綜合評價可以促進(jìn)基于MIPD 的創(chuàng)新型臨床藥學(xué)專業(yè)人才培養(yǎng)模式的優(yōu)化，見圖3。

圖3 創(chuàng)新型臨床藥學(xué)人才培養(yǎng)基本模式Figure 3 Basic mode of cultivating innovative clinical pharmacy practitioner

2.5 檢驗學(xué)生學(xué)習(xí)成果并開展解決臨床問題的實踐項目

在學(xué)生已具備具體分析案例、解讀案例的基礎(chǔ)上，教師向?qū)W生布置臨床精準(zhǔn)用藥作業(yè)，由學(xué)生課后自行組成團(tuán)隊收集或檢索相關(guān)數(shù)據(jù)與資料，開展實踐項目，以此來評價學(xué)生對知識的掌握與實際運用能力。在課后臨床實踐方面，我校臨床藥學(xué)專業(yè)學(xué)生自主探索并在教師的指導(dǎo)下積極開展MIPD 相關(guān)課題的研究與申報。于2021 年獲批國家級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項目“基于群體藥動學(xué)與蒙特卡羅模擬：他克莫司在兒童肺移植患者的個體化給藥”（202110313024），在本項目中探索了伏立康唑?qū)和我浦不颊咚四镜乃幬锵嗷プ饔眉捌鋫€體化給藥推薦，發(fā)現(xiàn)無合并使用伏立康唑時，未攜帶CYP3A5*1基因型的兒童肺移植患者他克莫司推薦劑量：體重10~16 kg，>16~30 kg，>30~40 kg 的患兒每天依次為0.02 mg/kg，0.03 mg/kg，0.04 mg/kg；攜帶CYP3A5*1 基因型的兒童肺移植患者他克莫司推薦劑量：體重10~16 kg，>16~25 kg，>25~30 kg，>30~40 kg 的患兒每天依次為0.03 mg/kg，0.04 mg/kg，0.05 mg/kg，0.06 mg/kg；合并使用伏立康唑時，未攜帶CYP3A5*1 基因型的兒童肺移植患者他克莫司推薦劑量：體重10~40 kg 的患兒每天為0.02 mg/kg；攜帶CYP3A5*1 基因型的兒童肺移植患者他克莫司推薦劑量：10~24 kg，>24~40 kg 的患兒每天依次為0.02 mg/kg，0.03 mg/kg[10]。于2022 年獲批國家級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項目“基于臨床藥學(xué)MBMA 技術(shù)預(yù)測達(dá)格列凈對2 型糖尿病患者體重的影響及最佳治療方案推薦”（202210313053），本項目立足臨床藥學(xué)前沿的MIPD 技術(shù)手段MBMA，通過循證藥學(xué)思維模式“有證循證，無證創(chuàng)證”原則，將AI 與MBMA 有機(jī)結(jié)合，首次探究基于臨床藥學(xué)MBMA 技術(shù)預(yù)測達(dá)格列凈對2 型糖尿病患者體重的影響并推薦最佳治療方案，同時本項目是在臨床藥學(xué)實踐中針對實際問題而提出的，通過“源于臨床—循證轉(zhuǎn)化—優(yōu)化方案”的模式，運用仿真與模擬的AI 技術(shù)替代傳統(tǒng)大規(guī)模、高投入、高風(fēng)險的臨床試驗。以上兩個國家級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項目均以臨床藥學(xué)專業(yè)學(xué)生為申請主體，以臨床藥學(xué)待解決的實際臨床問題為切入點，基于臨床藥學(xué)MIPD技術(shù)而開展，這種MIPD 的學(xué)以致用可進(jìn)一步提升臨床藥學(xué)專業(yè)學(xué)生學(xué)習(xí)MIPD 的興趣，同時大幅度提升學(xué)生對MIPD 的理解與掌握程度，更重要的是可為臨床藥學(xué)專業(yè)學(xué)生今后的考研與就業(yè)提供借鑒和幫助。

3 結(jié)語

本文密切結(jié)合臨床藥學(xué)關(guān)鍵前沿技術(shù)的發(fā)展，首次探索開展MIPD 在臨床藥學(xué)本科的系統(tǒng)教育教學(xué)工作，以臨床實踐精準(zhǔn)用藥問題為導(dǎo)向激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣；理論聯(lián)系實踐，通過翻轉(zhuǎn)課堂形式，學(xué)生親自講解案例并完成課后實踐項目；教師做到教輔結(jié)合，對學(xué)生實踐項目進(jìn)行點評與擴(kuò)展，使學(xué)生可以舉一反三，加深對MIPD 理論知識的理解，掌握MIPD 實踐技能；教學(xué)科研有機(jī)融合，在培養(yǎng)學(xué)生知識與實踐能力的基礎(chǔ)上，培養(yǎng)學(xué)生的臨床藥學(xué)相關(guān)科研思維。