初始維生素D、NGF與初發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎病情活動(dòng)性、療效的關(guān)系

張馨心 劉亞清 崔永輝 許春進(jìn)

商丘市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科 (河南 商丘 476000)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是近年來發(fā)病率上升明顯的一種慢性腸道炎癥性疾病，病變局限于大腸黏膜層及黏膜下層，病變多位于乙狀結(jié)腸和直腸，也可延伸至降結(jié)腸，甚至整個(gè)結(jié)腸。UC病程漫長，且常反復(fù)發(fā)作，但其發(fā)病機(jī)制至今尚未查明，可能與環(huán)境、遺傳、感染以及免疫等因素有關(guān)[1]。目前臨床針對(duì)UC病情程度、范圍等，治療方案包括藥物治療(氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑等)、手術(shù)治療及聯(lián)合治療等。然而經(jīng)臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，UC患者僅接受上述治療，病情控制及治療效果仍欠佳，甚至病情出現(xiàn)進(jìn)一步發(fā)展。維生素D是骨代謝中的關(guān)鍵步驟，可調(diào)節(jié)鈣磷平衡和骨骼肌[2]。有研究發(fā)現(xiàn)其亦具有殺菌、抗炎、保護(hù)腸黏膜屏障及維持腸道微生態(tài)平衡等功能[3]。神經(jīng)生長因子(Nerve growth factor，NGF)本身是蛋白質(zhì)，可調(diào)控中樞和周圍神經(jīng)元發(fā)育，且在炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮抗炎、促炎作用[4]。目前有國外研究認(rèn)為NGF及其受體在UC腸黏膜組織中水平呈高表達(dá)，但國內(nèi)鮮少有相關(guān)報(bào)道[5-6]?；诖耍疚闹荚诜治龀跏季S生素D、NGF與初發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎病情活動(dòng)性、療效的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年7月至2022年3月本院收治125例初發(fā)UC患者為研究對(duì)象，其中男74例，女51例，年齡25-78歲，平均年齡(61.73±6.88)歲，病程8-16個(gè)月，平均病程(13.27±2.58)個(gè)月。根據(jù)病情分級(jí)根據(jù)并參照改良Mayo評(píng)分[7]分為緩解期(≤2分且無單個(gè)分次評(píng)分＞1分)、活動(dòng)期[＞2分，(輕度、中度、重度)]；其中緩解期31例，男19例，女12例，年齡27-78歲，平均年齡(60.64±6.47)歲，輕度組34例，男17例，女17例，年齡25-77歲，平均年齡(60.98±6.56)歲，中度組32例，男17例，女15例，年齡26-78歲，平均年齡(61.34±6.61)歲，重度組28例，男21例，女7例，年齡26-77歲，平均年齡(61.63±6.69)歲。各組患者一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料齊全；UC診斷參照《對(duì)我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見》[8]，且經(jīng)內(nèi)鏡、活體組織病理檢查確診；無其他免疫性或感染性疾病者；排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重的腎、心、肝等功能障礙者；既往長期接受非甾體類抗炎、維生素D補(bǔ)充劑、糖皮質(zhì)激素等藥物治療；患有心理、精神疾病者，無法正常溝通者。

1.2 方法

1.2.1初始維生素D、NGF水平 所有研究對(duì)象入院后、治療后均抽取空腹外周靜脈血5mL，行離心(離心轉(zhuǎn)速3500r/min，15min)，取上清液，采用全自動(dòng)生化免疫分析儀，應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定維生素D水平；應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)NGF水平。操作步驟嚴(yán)格按照說明書完成。

1.2.2 治療方案 對(duì)于UC患者病情嚴(yán)重程度不同，輕度、中度患者給予柳氮磺吡啶(浙江九洲藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20003543)，1次/d，每次取4.0g柳氮磺吡啶與60mL生理鹽水相混合，保留灌腸。重度患者給予美沙拉嗪腸溶片(葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19980148)1g，于早、中、晚餐前1h服用，3次/d；醋酸潑尼松片(河南潤弘制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H41020342)40mg，1次/d，持續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)(1)對(duì)比不同病情程度的初始維生素D、NGF水平：治療開始前UC病情程度由2名專業(yè)知識(shí)豐富且具有9-12年工作經(jīng)驗(yàn)的消化內(nèi)科醫(yī)師共同評(píng)估，并參照改良Mayo評(píng)分[7](輕度：內(nèi)窺鏡下可見接觸性出血、水腫、黏液粘連；中度：內(nèi)鏡下，粘膜脆性增加，伴有點(diǎn)狀出血和顆粒變化，膿是黃色或綠色的，通過擦拭可以看到潰瘍；重度：內(nèi)鏡下黏膜水腫明顯，可見膿性及血性滲出，潰瘍深大)。(2)采用Pearson相關(guān)性分析初始維生素D、NGF水平與UC疾病活動(dòng)性的相關(guān)性。(3)治療后，參考《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見》[9]分析UC患者臨床療效，顯效：臨床癥狀消失，經(jīng)內(nèi)鏡檢查黏膜恢復(fù)正常，有效：臨床癥狀基本消失，但黏膜顯示輕度炎癥，無效：上述現(xiàn)象均未出現(xiàn)，反之出現(xiàn)惡化。臨床有效率=顯效率+有效率。(4)采用多元Logistic回歸分析UC患者臨床療效的影響因素，包括臨床資料(性別、年齡、病情程度)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白(CRP)、改良Mayo評(píng)分。(5)采用Pearson相關(guān)性分析初始維生素D、NGF水平與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)描述，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用百分比(%)表示，采用卡方χ2檢驗(yàn)；多組間采用方差分析(F檢驗(yàn))；采用Pearson相關(guān)性分析初始維生素D、NGF水平與UC疾病活動(dòng)性的相關(guān)性；采用多元Logistic回歸分析UC患者治療效果的影響因素；均以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同病情程度的初始維生素D、NGF水平 活動(dòng)期初始維生素D低于緩解期，NGF水平高于緩解期；重度、中度組初始維生素D低于輕度組，NGF水平高于輕度組，重度組初始維生素D低于中度組，NGF水平高于中度組(P＜0.05)。見表1。

表1 不同病情程度初始維生素D、NGF水平比較

2.2 初始維生素D、NGF與UC疾病活動(dòng)性相關(guān)性 初始維生素D、NGF水平與緩解期無相關(guān)性(P＞0.05)；初始維生素D與活動(dòng)期內(nèi)鏡下分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，NGF與活動(dòng)期內(nèi)鏡下分級(jí)呈正相關(guān)(P＜0.05)。見表2。

表2 初始維生素D、NG與疾病活動(dòng)性相關(guān)性

表2 初始維生素D、NG與疾病活動(dòng)性相關(guān)性

指標(biāo) 緩解期 活動(dòng)期r P r P初始維生素D -0.015 0.563 -0.416 ＜0.001 NGF 0.009 0.684 0.343 ＜0.001

2.3 臨床 療 效 1 2 5 例U C 患 者 經(jīng) 治 療 后，其 中 顯 效7 8 例(62.40%)，有效28例(22.40%)，無效19例(15.20%)，臨床有效為106例(84.80%)。

2.4 不同臨床療效的臨床資料與各指標(biāo)比較臨床療效有效組106例，無效組19例，兩組性別、年齡、病情程度比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩組WBC、PLT、ESR、血紅蛋白、CRP、改良Mayo評(píng)分、初始維生素D及NGF水平比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。見表3。

2.4 影響UC患者療效相關(guān)因素分析經(jīng)Logistic回歸模型分析得知：WBC、PLT、ESR、血紅蛋白、CRP、改良Mayo評(píng)分、初始維生素D及NGF水平是影響UC患者療效的相關(guān)因素(P＜0.05)。見表4。

表4 影響UC患者療效多因素[n(%)]

2.5 初始維生素D、NGF水平與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性初始維生素D水平與WBC、PLT、ESR、血紅蛋白、CRP、改良Mayo評(píng)分呈正相關(guān)，NGF水平與WBC、PLT、ESR、血紅蛋白、CRP、改良Mayo評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。見表5。

表5 初始維生素D、NGF水平與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性

3 討 論

UC疾病發(fā)生發(fā)展與遺傳易感個(gè)體腸道免疫、炎癥反應(yīng)異常表達(dá)，及激發(fā)腸道免疫反應(yīng)失常的腸道菌群紊亂有關(guān)。同時(shí)UC患者具有多種微量元素不足的危機(jī)，尤其是維生素D不足，原因是UC腸道癥狀所引起的食物攝入量降低、腸道菌群失衡等[10]。對(duì)于此，何東東學(xué)者[11]的研究中說明了機(jī)體缺乏維生素D會(huì)改變免疫系統(tǒng)、腸道菌群，影響UC發(fā)生、疾病轉(zhuǎn)歸情況。目前臨床多數(shù)研究表明維生素D與UC腸道免疫調(diào)節(jié)具有緊密聯(lián)系，主要表現(xiàn)于三方面；其一，維生素D及其受體是腸道上皮屏障的重要調(diào)節(jié)因子，即通過調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞、先天免疫細(xì)胞、獲得性免疫細(xì)胞控制胃腸道環(huán)境穩(wěn)態(tài)，同時(shí)抑制Th1和Th17介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，并通過增加樹突細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10間接減輕免疫反應(yīng)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生抗菌肽(Cathelicidin)；其二，UC病變組織中，因?yàn)槟c上皮細(xì)胞凋亡水平處于上升狀態(tài)，且連接蛋白(Claudin，CL)活性發(fā)生改變，易導(dǎo)致局部組織發(fā)生凋亡，病變組織表現(xiàn)滲出、潰瘍等現(xiàn)象，而維生素D可改變UC病變組織CL-2、CL-4、CL-7水平，讓其水平重新公布，抑制凋亡，起到屏障功效；其三，維生素D亦可經(jīng)IL-13變更，改變UC緊密連接表達(dá)，恢復(fù)其正常水平，阻止自身免疫反應(yīng)產(chǎn)生損壞，阻斷炎癥反應(yīng)，達(dá)到緩和腸道癥狀的目的[12]。本文猜測(cè)UC患者發(fā)病、病情發(fā)展與維生素D欠缺存在相輔相成的關(guān)系。目前國內(nèi)外對(duì)于兩者的關(guān)系研究結(jié)果并不一致，有研究認(rèn)為維生素D水平與UC病情發(fā)展存在相關(guān)性，有研究秉持相反意見[13]。本次研究顯示初始維生素D與活動(dòng)期內(nèi)鏡下分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為初始維生素D水平越低，則病情發(fā)展程度越嚴(yán)重，兩者存在一定聯(lián)系。目前雖仍未明確了解維生素D、病情之間因果關(guān)系，但有研究證實(shí)UC給予維生素D治療可改善炎癥反應(yīng)[14]。國外研究表明給予治療的維生素D水平療效高于維生素D缺乏的患者[15]。本次研究顯示有效組初始維生素D水平高于無效組，且初始維生素D水平與WBC、PLT、ESR、血紅蛋白、CRP、改良Mayo評(píng)分呈正相關(guān)，說明UC患者療效不佳與維生素D水平低下有一定關(guān)系，若補(bǔ)充維生素D水平可能對(duì)UC療效具有正面影響。

近年臨床有諸多學(xué)者認(rèn)為腸道神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)表達(dá)異?？蓪?duì)UC發(fā)生造成影響[16]。筆者認(rèn)為原因是UC基本病理改變?yōu)槟c黏膜彌漫性炎癥反應(yīng)，固有層內(nèi)多免疫細(xì)胞浸潤，對(duì)ENS形成炎性改變。然而NGF作為ENS中重要的神經(jīng)遞質(zhì)，NGF及其受體廣泛分布于在腸道神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞中。有文獻(xiàn)報(bào)道NGF可修復(fù)受損ENS，通過改善神經(jīng)元所在的內(nèi)外微環(huán)境，刺激NGF下游一系列信號(hào)通道，作用于神經(jīng)遞質(zhì)[17]。目前已知NGF在UC患者腸道組織水平呈上升趨勢(shì)，且分布在固有層細(xì)胞繼而黏膜下神經(jīng)叢周圍的腸膠質(zhì)細(xì)胞，隨著黏膜層炎性細(xì)胞浸潤的深度，NGF表達(dá)則越高[18]。UC發(fā)病主要由促炎因子、抗炎因子失衡引發(fā)，而促炎因子與NGF產(chǎn)生相互作用。本次研究顯示活動(dòng)期病情程度的升高，NGF水平隨之上升，NGF與活動(dòng)期內(nèi)鏡下分級(jí)呈正相關(guān)；說明UC患者NGF水平越高，則病情越嚴(yán)重，炎細(xì)胞浸潤越多。另外，余建杰學(xué)者[19]認(rèn)為NGF高水平在UC中具有抗炎作用，原因是其可阻止人類白細(xì)胞DR抗原、CD86分泌表達(dá)，調(diào)控單核細(xì)胞組合降鈣素基因相關(guān)肽( Calcitonin gene related peptide，CGRP) ，提高IL-10水平，同時(shí)促進(jìn)結(jié)腸上皮增殖，有利于炎性滲出減少，推進(jìn)損傷腸上皮修復(fù)過程?；诖松鲜鼋Y(jié)論，有研究提出NGF在UC患者轉(zhuǎn)歸中起到抗炎的綜合性保護(hù)療效[20]。本文顯示不同治療效果的NGF水平具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且WBC、PLT、ESR、血紅蛋白、CRP、改良Mayo評(píng)分越高，則療效越佳的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)NGF水平與WBC、PLT、ESR、血紅蛋白、CRP、改良Mayo評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，間接證實(shí)NGF在UC治療中具有保護(hù)作用，且可能為UC治療方案提高一種新思路。然而本研究具有一定局限性，標(biāo)本來自單中心，且未控制影響試驗(yàn)變量因素等。

綜上所述，初始維生素D、NGF與初發(fā)UC病情活動(dòng)性、療效具有緊密聯(lián)系，初UC患者病情發(fā)展、規(guī)范化治療效果欠佳可能與維生素D、NGF水平異常有關(guān)。