抗結(jié)核固定劑量復合劑(FDC)治療糖尿病合并肺結(jié)核的效果及安全性

顧玉虹 張雅惠 何 剛 伍小英

1.廣州市胸科醫(yī)院二分所 (廣東 廣州 510000)

2.呼吸疾病國家重點實驗室 (廣東 廣州 510000)

結(jié)核病(TB)是全球第二大傳染病殺手。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的數(shù)據(jù)，2021年全球約有1060萬結(jié)核病患者，有160萬死于結(jié)核病，據(jù)統(tǒng)計，90% 的患者是成年人，其中中國在全球結(jié)核病發(fā)病率最高的國家中排名第三，僅次于印度和印度尼西亞[1]。當前，對于活動性肺結(jié)核的治療主要以抗結(jié)核藥物治療為主，常用的一線抗結(jié)核藥物包括異煙肼(isoniazid，INH)、利福平(rifampin，RFP)、吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)、乙胺丁醇(ethambutol，EMB)等，必要時需采取多藥聯(lián)合的方案，導致其用法復雜，直接影響患者服藥依從性，并降低其整體療效[2]。而抗結(jié)核固定劑量復合劑(FDC)作為近年來臨床廣泛推廣的復合型制劑，在結(jié)核治療中發(fā)揮重要作用。此外，該藥包含2種或2種以上不同的藥物，并按一定劑量制備而成，有效簡化了藥物處方，便于患者服用，最大程度提高患者配合治療的積極性，同時可預(yù)防處方錯誤、減輕患者藥丸負擔和提高依從性，在一定程度上降低了患者的耐藥性，最終達到增強療效的目的[3-4]。糖尿病(DM) 是世界上增長最快的慢性病之一，預(yù)計到2040年患病率將超過6.4億。兩項大型研究和一項薈萃分析表明，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者患結(jié)核病的風險高出3倍以上[5-6]。此外，糖尿病與結(jié)核病患者治療失敗、死亡和復發(fā)的風險增加有關(guān)[7]。 這可能是由于免疫活性降低，包括糖尿病患者的吞噬細胞和T細胞功能，這增加了結(jié)核病等感染的風險，以及對感染的早期協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)較差，導致更高的細菌負擔[8]。相應(yīng)地，結(jié)核病會使糖尿病患者的血糖控制惡化，這可能會進一步增加感染的嚴重程度[9]。FDC和ST在糖尿病合并肺結(jié)核的這一特殊人群中的治療效果及安全性的研究相對較少，本研究的目的是比較FDC和SF抗結(jié)核藥物在初治菌陽糖尿病合并肺結(jié)核患者的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 按回顧性分析法將廣州市胸科醫(yī)院2020年1月至2021年12月收治108例初治菌陽的糖尿病合并肺結(jié)核患者。從病案系統(tǒng)、檢驗系統(tǒng)、影像學系統(tǒng)記錄中收集患者相關(guān)資料。

納入標準：符合初治菌陽肺結(jié)核診斷；有糖尿病病史，符合2型糖尿病診斷標準；年齡≥18周歲；配合治療。排除標準：合并妊娠、慢性性肝炎、腎功能不全、HIV、癌癥或感染了對INH、RFP、PZA 或EMB具有耐藥性的結(jié)核分枝桿菌；依從性差以及不能耐受方案的患者。兩組患者的年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、治療前的糖化血紅蛋白等臨床資料并無統(tǒng)計差異(P＞0.05)。本試驗經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 患者每天一次口服抗結(jié)核藥物。用藥劑量根據(jù)患者的體重計算。FDC組以FDC 開展治療。強化期，選擇固定劑量復合劑異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇(HRZE，規(guī)格：INH 37.5 mg、RFP 75mg、PZA 200mg和EMB 137.5mg/片)，口服，體重≤37kg 4片/次，體重在38～54kg，6片/次，體重≥54kg，8片/次，治療2月末，若患者痰菌檢查仍顯示為陽性，則延長強化期1個月，用藥劑量不變。鞏固期，服用固定劑量復合劑 HR [規(guī)格：(H150 mg+R300 mg)/粒]，1 次/d，2 粒/次。ST組以常規(guī)抗結(jié)核藥物方案開展治療，強化期，選擇抗結(jié)核藥：INH(劑量：0.30g)，PZA(劑量：1.50g)，RFP (劑量：體重＜50 kg 0.45 g，≥50kg 服用 0.60g)，EMB (劑量：體重＜50kg 0.75g，體重≥50 kg 1.0 g)，口服，治療2月末，若患者痰菌檢查仍顯示為陽性，則延長強化期1個月，用藥劑量不變。

鞏固期，INH(劑量：0.30g)，RFP(劑量：體重＜50 kg 0.45g，體重≥50 kg 0.60 g)?；颊咄ㄟ^口服降糖藥和/或胰島素以及定期空腹血糖監(jiān)測了解糖尿病控制情況。

1.3 觀察指標及評估標準(1)記錄兩組患者治療第2、5、6個月的痰菌檢查結(jié)果，判定方式：獲取患者痰液標本，通過痰涂片及痰培養(yǎng)分枝桿菌檢查，觀察結(jié)果是否轉(zhuǎn)陰；(2)病灶吸收情況：以復診時間為準，在患者治療2、5、6個月末時進行X線胸片檢查，依據(jù)病灶吸收情況分為顯著吸收(病灶吸收≥原病灶的1/2)；吸收(1/3＜原病灶＜1/2)；無變化(吸收≤原病灶的1/3或增大＜原病灶的1/3)；惡化(病灶明顯變大≥原來病灶的1/3)?？偽章?顯著吸收率+吸收率；(3)統(tǒng)計用藥期間的不良反應(yīng)，包含肝損傷、胃腸反應(yīng)、高尿酸血癥、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、視覺異常。藥物性肝損害(ATBDILI)的定義符合指南[10]。 胃腸不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐或上腹痛和腹痛。高尿酸血癥定義為任何高于420μmmo/L的尿酸水平。當患者報告視覺不良事件時，包括視力模糊、色盲或眼痛。

1.4 統(tǒng)計分析計量資料以(±s)表示，采用獨立樣本t檢驗進行組間比較，計數(shù)資料以率(%)表示，組間比較采檢驗，P＜0.05差異提示統(tǒng)計學意義。所有統(tǒng)計分析均采用 SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件進行分析和處理。

2 結(jié) 果

2.1 兩組菌陽轉(zhuǎn)陰率比較兩組治療2、5、6 個月時均有菌陽轉(zhuǎn)陰，F(xiàn)DC組治療 2、5、6個月菌陽轉(zhuǎn)陰率均較ST組升高，尤其是治療2月的菌陽轉(zhuǎn)陰率存在統(tǒng)計差異(P＜0.05)，兩組治療5、6月的轉(zhuǎn)陰率并無統(tǒng)計差別(P＞0.05)。見表1。

2.2 兩組病變部位病灶吸收情況比較治療后FDC組病灶總吸收率較ST組更高(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組病變部位病灶吸收情況比較[例(%)]

2.3 不良反應(yīng)治療期間2組均出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)，雖然FDC組不良反應(yīng)的發(fā)生率稍低于ST組，但差異無顯著性(P＞0.05)，見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討 論

這是一項比較四種藥物 FDC和ST方案對初治菌陽糖尿病合并肺結(jié)核病人的治療的有效性和安全性的研究。兩種方案都顯示出不同的臨床療效和安全性。通過治療期間痰菌陽轉(zhuǎn)陰的時間、病灶吸收的程度觀察療效，并根據(jù)結(jié)核病藥物常見的不良事件出現(xiàn)的概率來評估安全性。在我們的研究中，與ST劑量相比，初治菌陽糖尿病合并肺結(jié)核的患者中，F(xiàn)DC治療與ST治療相比較，抗結(jié)核治療2月后痰菌陽性轉(zhuǎn)陰的比例更高。這結(jié)果與Jacqueline Mui Lan Lai及Al-Shaer MH等[11-12]研究結(jié)果一致?？赡艽俪蛇@一結(jié)果的因素之一是與ST方案(12～14片/天)相比，F(xiàn)DC 的藥丸負擔較低(4～8片/天) 相關(guān)，糖尿病患者容易出現(xiàn)包括胃輕癱在內(nèi)的胃腸道問題[13]，因此他們很容易出現(xiàn)藥物吸收延遲或吸收不良，較少的藥丸攝入極大地減少了患者胃腸的負擔，從而在一定程度上提高了藥物的吸收，快速殺滅結(jié)核菌，達到較快的轉(zhuǎn)陰效果。然而有部分研究提示在FDC組和ST方案組中，達到痰A(chǔ)FB陰性的平均時間沒有統(tǒng)計學差異[14]，筆者認為導致結(jié)果不一致的原因是研究人群的差異。

本研究同時表明，在促進病灶吸收方面，F(xiàn)DC組合制劑，亦能讓這類糖尿病的患者受益，鄭軍[15]等研究結(jié)果表明，糖尿病合并肺結(jié)核常牽連多個肺葉受損,且病變分布范圍較寬泛，通常集中于上葉前段,極易引起空洞或壞死、干酪樣病變，抗結(jié)核固定劑量復合處方時更嚴格按照患者體重進行個性化給藥，處方相對簡單,患者治療依從性得到提高，還能避免忘記服藥、錯誤服藥等問題[16], 對病灶的吸收有幫助。本次FDC治療組病灶吸收率為 96.4%和ST組的 82.7%比較差異顯著；同時兩組患者在接受治療的過程中，均發(fā)生不同程度不良反應(yīng)，其中以高尿酸血癥及肝損傷的發(fā)生例數(shù)較多，但FDC組的使用未增加不良反應(yīng)，而且還與肺部病灶的總吸收率，患者從經(jīng)濟上、治療效果上更受益。

綜上所述：FDC在初治菌陽糖尿病合并肺結(jié)核的治療中發(fā)揮積極作用，且在促進痰菌快速陽轉(zhuǎn)陰、病灶吸收效果方面受益明顯，用藥不良反應(yīng)發(fā)生率未增加；因此，值得在此類病人中應(yīng)用及推廣。