貝前列素鈉片治療腦小血管病患者臨床研究

曾 偉 夏 峰

河南省周口市商水縣人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 (河南 周口 460010)

腦小血管病發(fā)病率之高約為卒中患者的6倍左右。據(jù)統(tǒng)計(jì)25%的卒中及45%的癡呆由腦小血管病引起，危害性較大，近年來愈來愈受到重視[1]。腦小血管病的發(fā)病原因主要是腦血管的動(dòng)脈粥樣硬化，形成多發(fā)性急性腦梗死，通過改善患者腦動(dòng)脈血流可延緩疾病進(jìn)展[2]。貝前列素鈉片具有理想的抑制血小板聚集并改善血流循環(huán)的效果，臨床中常用于治療動(dòng)脈性疾病引起的閉塞間歇性跛行，動(dòng)脈性潰瘍、疼痛等[3]。大量研究報(bào)道，前列素鈉片改善腦小血管病患者認(rèn)知功能的療效顯著，但對(duì)于影響患者血漿同型半胱氨酸(homocysteine induced gene,Hcy)，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)，腦紅蛋白(neuroglobin,NGB)水平的研究較少?；诖耍疚膶?duì)92例腦小血管病患者進(jìn)行對(duì)照、隨機(jī)、前瞻性研究，以探討貝前列素鈉片對(duì)腦小血管病患者血漿Hcy、NSE、NGB水平及認(rèn)知功能的影響，選取2019年11月至2020年11月期間河南省周口市商水縣人民醫(yī)院收治的92例腦小血管病患者進(jìn)行了臨床研究并報(bào)道。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年11月至2020年11月期間河南省周口市商水縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的92例腦小血管病患者為研究對(duì)象，采用拋硬幣法將其等分為兩組，每組46例患者。本研究獲得醫(yī)院倫理會(huì)員會(huì)批準(zhǔn)。對(duì)照組(n=46)男29例，女17例；年齡49～75 (59.5 ±7.9)歲；病程1.0～7.2(4.2±1.3) 年；梗死部位：19例多發(fā)性腦梗死，8例放射冠區(qū)腦梗死，12例單純基底節(jié)區(qū)梗死，7例腦干梗死。觀察組(n=46)男30例，女16例；年齡49～74(58.7 ±8.1)歲；病程1.1～6.9(4.3±1.2) 年；梗死部位：20例多發(fā)性腦梗死，8例放射冠區(qū)腦梗死，13例單純基底節(jié)區(qū)梗死，5例腦干梗死。兩組年齡、病程以及梗死部位存在差異不顯著(P＞0.05)，存在比較意義。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

入組標(biāo)準(zhǔn)：影像學(xué)檢查結(jié)果均符合《中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)》[4]中對(duì)腦小血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡49～75歲；臨床病例資料齊整；患者知曉研究?jī)?nèi)容且自愿參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)貝前列素鈉片過敏者；近期有手術(shù)史患者；腦血栓、短暫性腦出血等疾病者；患有短暫性腦出血、腦血栓等疾病。

1.3 基本方法兩組均連續(xù)治療4周。對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)治療，治療周期為4周，根據(jù)患者實(shí)際情況降壓、降糖、調(diào)解血脂，并給予阿哌沙班生產(chǎn)廠家：(華騰制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20171044)，2次/d，2.5mg/次；阿司匹林(生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021)2次/d，100mg/次；雙嘧達(dá)莫(生產(chǎn)廠家：亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字H14020968)3次/d，50mg/次。觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合貝前列素鈉片(生產(chǎn)廠家：Toray Industries，Inc.Mishima Plant(日本)(深圳萬樂藥業(yè)有限公司分裝；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20181057)飯后口服，3次/d，40μ/次g。

1.4 觀察指標(biāo)(1)在兩組治療前及治療4周后，采空腹靜脈血5mL，取血清，采用循環(huán)酶法檢測(cè)同型半胱氨酸(homocysteine induced gene,Hcy)，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)腦紅蛋白(neuroglobin,NGB)。Hcy正常值參考范圍：0～15μmol/L。NSE正常值參考值范圍：0～17.5μg/L。NGB正常值參考值范圍：2μg/L～48μg/L。 (2)比較治療前和治療4周后，兩組患者簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(mini-mental state examination,MMSE)[5]評(píng)分。量表滿分30分，總分＞20分為輕度癡呆；總分10～20分為中度癡呆；總分＜10分為重度癡呆。(3)比較治療前和治療4周后，兩組患者日常生活活動(dòng)(activities of daily living，ADL)[6]評(píng)分。滿分100分，評(píng)分為滿分表明患者生活自理。總分＜20分：生活完全依賴；20分≤總分≤40分：生活需要很大協(xié)助；40分＜總分≤60分：生活需要協(xié)助；總分＞60分：基本自理。(4)比較治療前和治療4周后，兩組患者蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment Scale,MOCA)[7]評(píng)分。量表滿分30分，＜26分為認(rèn)知障礙。(5)于治療前和治療4周后，采用超聲經(jīng)顱多普勒血流分析儀(KJ-2V5U)測(cè)定兩組患者基底動(dòng)脈及雙側(cè)椎動(dòng)脈的血流速度。(6)比較兩組治療后不良反應(yīng)情況，如面色潮紅、頭痛和惡心等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布規(guī)律，數(shù)據(jù)分析使用SPSS 21.0軟件。認(rèn)知功能評(píng)分、血清指標(biāo)和血流速度等計(jì)量資料以(±s)表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05提示比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 對(duì)比兩組MMSE、ADL、MOCA量表評(píng)分治療后，兩組MMSE、ADL、MOCA量表評(píng)分明顯高于治療前(P＜0.05)，觀察組高于對(duì)照組(P＜0.05)，見表1。

表1 對(duì)比兩組MMSE、ADL、MOCA量表評(píng)分(分)

2.2 對(duì)比兩組Hcy、NSE、NGB水平治療后，兩組Hcy、NSE水平明顯低于治療前(P＜0.05)，觀察組低于對(duì)照組(P＜0.05)；治療后，兩組NGB水平明顯高于治療前(P＜0.05)，觀察組高于對(duì)照組(P＜0.05)，見表2。

表2 對(duì)比兩組Hcy、NSE、NGB水平

2.3 對(duì)比兩組血流速度治療后，兩組基底動(dòng)脈以及左、右側(cè)椎動(dòng)脈血流速度明顯快于治療前(P＜0.05)，且觀察組快于對(duì)照組(P＜0.05)，見表3。

表3 對(duì)比兩組血流速度(cm/s)

2.4 對(duì)比兩組不良反應(yīng)發(fā)生率兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)(P＞0.05)，見表4。

表4 對(duì)比兩組不良反應(yīng)發(fā)生率[例(%)]

3 討 論

將腦部小動(dòng)、微動(dòng)、靜脈和毛細(xì)血管出現(xiàn)缺血性或出血性病理改變的疾病稱之為腦小血管病。當(dāng)腦小血管出現(xiàn)纖維素樣壞死和玻璃樣等病理改變后，可導(dǎo)致腦組織出現(xiàn)少量出血、腔隙性腦梗死、腦血管周圍間隙增寬、缺血性卒中等改變，部分患者可出現(xiàn)腦萎縮，嚴(yán)重危害患者生存質(zhì)量[8]。腦小血管病雖無法完全治愈，但通過對(duì)癥治療后可延緩患者疾病發(fā)展進(jìn)程，改善其臨床癥狀。

臨床對(duì)于腦小血管病有藥物治療和溶栓治療，既往常采用降壓降脂、抗血小板等藥物治療，均具有較佳療效，但在治療過程中存在一定局限性。貝前列素作為前列環(huán)素的衍生物，可顯著降低血漿內(nèi)鈣離子水平，舒張動(dòng)脈血管，常用于抗血栓治療[9]。有研究提出，貝前列素鈉片對(duì)改善腦小血管病具有肯定的效果[10]。因此，本研究將貝前列素鈉片應(yīng)用于腦小血管病患者臨床治療中，結(jié)果顯示，治療后觀察組MMSE、ADL、MOCA評(píng)分均高于同期對(duì)照組，提示經(jīng)貝前列素鈉片治療后患者認(rèn)知功能和日?；顒?dòng)能力均得到改善。這可能是因?yàn)樨惽傲兴剽c片有效抑制了因內(nèi)環(huán)境變化而導(dǎo)致的鈣離子超載情況，使機(jī)體局部血流灌注得到了有效的改善，進(jìn)而促進(jìn)患者神經(jīng)功能修復(fù)，最終改善患者認(rèn)知能力和日?；顒?dòng)能力[11]。H cy產(chǎn)生于人類正常 代謝蛋白質(zhì)的過程中，可誘發(fā)心血管疾病。NSE屬于酸性蛋白 酶，其水平變化可對(duì)神經(jīng)元損傷程度、腦小血管疾病病情程度及預(yù)后等提供有效評(píng)估。NGB具有儲(chǔ)存氧氣和運(yùn)輸氧氣的作用[12]。有研究顯示，當(dāng)患者Hcy、NSE表達(dá)異常上升，NGB水平異常降低時(shí)，提示患者腦小血管功能發(fā)生障礙。在本研究中，治療后兩組Hcy、NSE水平較治療前明顯下降，NGB水平明顯上升(P＜0.05)，且觀察組變化幅度更大(P＜0.05)，提示前列素鈉片可促進(jìn)腦小血管病患者的血液流通，有助于患者血流循環(huán)恢復(fù)。分析其原因，通過對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的激活作用，貝前列素可升高細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，對(duì)血栓素A2生成的生成發(fā)揮抑制作用，降低Ca2+流入量，從而發(fā)揮抗血小板作用[13]；同時(shí)通過對(duì)細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生興奮作用，可有效擴(kuò)張血管，提高動(dòng)脈血流，最終促進(jìn)血液循環(huán)恢復(fù)[14]。

椎動(dòng)脈與基底動(dòng)脈是為頭部供給血液的重要通道，當(dāng)椎動(dòng)脈血流量減少時(shí)，可造成腦部供血不足，從而引發(fā)頭暈、耳鳴、嗜睡等一系列臨床癥狀。有研究顯示，腦小血管疾病發(fā)生情況與動(dòng)脈血流速度存在一定關(guān)聯(lián)，當(dāng)患者發(fā)生腦小血管疾病時(shí)，雙側(cè)椎動(dòng)脈及基底動(dòng)脈血流速度明顯減慢[15]。王蓉、 高杰等人[16]的研究顯示，貝前列素鈉用于腔隙性腦梗死患者，治療后其左側(cè)椎動(dòng)脈、右側(cè)椎動(dòng)脈和基底動(dòng)脈血流速度為分別為46.25±3.47、46.85±3.52、48.97±4.25。本研究中，觀察組治療后左 側(cè)椎動(dòng)脈、右側(cè)椎動(dòng)脈和基底動(dòng)脈血流速度分別為46.15±3.28、45.94±4.50、48.25±5.07，均明顯高于對(duì)照組44.24±3.47、43.28±3.92、45.37±4.35(P＜0.05)，進(jìn)一步證實(shí)了貝前列素對(duì)于改善血流速度有積極影響，這與上述研究結(jié)論相符。分析其原因，腦小血管病多發(fā)生于大腦基底動(dòng)脈及雙側(cè)椎動(dòng)脈，觀察組采用貝前列素鈉片治療后，使得椎動(dòng)脈、基底動(dòng)脈血流速度得到明顯加快，可歸功于該藥對(duì)細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶的興奮作用，有效抑制了血小板凝聚，促進(jìn)血管舒張，提高了動(dòng)脈血流速度。在比較不良反應(yīng)發(fā)生率時(shí)發(fā)現(xiàn)，兩組患者不良反應(yīng)無明顯差異，說明聯(lián)合貝前列素鈉片并不會(huì)增加不良反應(yīng)。

因此，貝前列素鈉片有助促進(jìn)患者血流循環(huán)恢復(fù)，提高神經(jīng)認(rèn)知功能，治療腦小血管病安全有效。