低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在痙攣型偏癱患兒中應(yīng)用效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析

劉夢(mèng)云，龐 偉，3，李 鑫，3，4，藍(lán)詩(shī)玲

1. 佳木斯大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院（黑龍江佳木斯 154007）

2. 佳木斯大學(xué)兒童康復(fù)神經(jīng)實(shí)驗(yàn)室（黑龍江佳木斯 154007）

3. 佳木斯大學(xué)附屬第三醫(yī)院腦癱康復(fù)科（黑龍江佳木斯 154007）

4. 北京體育大學(xué)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)與康復(fù)學(xué)院（北京 100084）

腦性癱瘓簡(jiǎn)稱腦癱，是由發(fā)育中的胎兒或嬰幼兒腦部非進(jìn)行性損傷引起的一組持續(xù)存在的中樞性運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)發(fā)育障礙、活動(dòng)受限的癥候群，伴有語言、認(rèn)知、行為障礙、癲癇和繼發(fā)性肌肉骨骼問題[1]。痙攣型偏癱是腦癱中常見的亞型，多由圍產(chǎn)期缺血性腦卒中導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和皮質(zhì)脊髓束受損引起，表現(xiàn)為身體一側(cè)痙攣、運(yùn)動(dòng)障礙、姿勢(shì)異常和功能受限。正常腦半球間交互性抑制是指一側(cè)的初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)（M1）通過抑制中間神經(jīng)元調(diào)節(jié)對(duì)側(cè)，使兩側(cè)處于平衡狀態(tài)，而痙攣型偏癱患兒由于抑制不平衡，可引起健側(cè)腦半球運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性增高，對(duì)患側(cè)腦半球功能產(chǎn)生抑制作用[2]。因此，促進(jìn)患側(cè)M1 區(qū)的激活可作為神經(jīng)康復(fù)的一種有效方法。

經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation,TMS）是一種通過變化的磁場(chǎng)在大腦皮質(zhì)產(chǎn)生的感應(yīng)電流，直接抑制和興奮特定皮質(zhì)區(qū)域，調(diào)節(jié)皮質(zhì)脊髓束和大腦運(yùn)動(dòng)皮層的神經(jīng)生理功能，進(jìn)而提高運(yùn)動(dòng)功能的非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)程序[3]。TMS 被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，對(duì)提高運(yùn)動(dòng)功能具有重要的臨床意義，腦癱患兒在神經(jīng)可塑性方面較成年患者水平更高，可從TMS 治療中獲得更大的收益。

低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation, LF-rTMS）是指在單次指令后以相等的時(shí)間連續(xù)釋放頻率≤1 Hz 的刺激，通常放于健側(cè)，可抑制健側(cè)M1 區(qū)，增加患側(cè)M1 區(qū)的興奮性，是痙攣型偏癱TMS 治療的優(yōu)先選用方式[4]。本研究通過對(duì)痙攣型偏癱患兒健側(cè)應(yīng)用LF-rTMS 的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)綜述，以為TMS 的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT）或隨機(jī)假對(duì)照試驗(yàn)。②研究對(duì)象：臨床確診的痙攣型偏癱兒童或青少年，其種族、性別不限。③觀察組參照2022 年《兒童腦性癱瘓經(jīng)顱磁刺激治療專家共識(shí)》建議，納入LF-rTMS 治療頻率為≤1 Hz、刺激部位為健側(cè)或雙側(cè)的文獻(xiàn)[4]。④主要結(jié)局指標(biāo)：粗大運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估量表-88 項(xiàng)（Gross Motor Function Measure-88, GMFM-88）的D 區(qū)（站立能區(qū)）和E 區(qū)（走跑跳能區(qū)）；精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能測(cè)試量表（Fine Motor Function Measure, FMFM）評(píng)分的B 區(qū)(上肢關(guān)節(jié)活動(dòng)能區(qū))、C 區(qū)（抓握能區(qū)）和E 區(qū)（操作能區(qū)）；輔助手部評(píng)估（Assisting Hand Assessment, AHA）；加拿大職業(yè)績(jī)效測(cè)評(píng)（Canadian Occupational Performance Measure,COPM）。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②非中文或英文的文獻(xiàn)；③研究目的非研究LF-rTMS 應(yīng)用于痙攣型偏癱兒童的文獻(xiàn)；④觀察組LF-rTMS 刺激部位在非M1區(qū)及相近部位的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)生物醫(yī)學(xué)期刊引文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普、The Cochrane Library、Scopus、PubMed、Embase、Web of Science，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2023 年9 月1 日。采用關(guān)鍵詞和主題詞相結(jié)合的檢索方式，中文檢索詞包括痙攣型偏癱、偏癱型腦癱、經(jīng)顱磁刺激，英文檢索詞包括unilateral cerebral palsy、hemiplegic cerebral palsy、perinatal stroke、transcranial magnetic stimulation、non-invasive brain stimulation。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

（1）初篩：由兩位研究者根據(jù)檢索策略對(duì)各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，并按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，通過對(duì)文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要的閱讀，篩選基本符合要求的文獻(xiàn)。（2）二篩：研究者通過閱讀全文，篩選符合要求的文獻(xiàn)。兩位研究者就各自篩選出的不同文獻(xiàn)進(jìn)行討論，如意見相左，則交給第三位資深專家討論是否納入。（3）提取資料：對(duì)最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行信息提取，包括研究類型、樣本情況、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等基本信息，以及刺激方式、部位、頻率、強(qiáng)度等重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）操作方式和參數(shù)設(shè)置。

1.4 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

應(yīng)用物理治療證據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)（physiotherapy evidence database, PEDro）量表對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)[5]。PEDro 量表由11 項(xiàng)組成，除第一項(xiàng)不計(jì)入總分外，其余每項(xiàng)各1 分，總分10 分。9～10 分為高質(zhì)量、6～8 分為較高質(zhì)量、4～5 分為一般質(zhì)量、＜4 分為低質(zhì)量[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan 5.4 軟件進(jìn)行Meta 分析。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference, SMD）及95%可信區(qū)間（confidence interval, CI）表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，同時(shí)結(jié)合I2對(duì)異質(zhì)性大小進(jìn)行定量判斷。若I2=0%，則認(rèn)為納入研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；若0 ＜I2≤50%，則認(rèn)為納入研究間存在異質(zhì)性，保守采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；若I2＞50%，則認(rèn)為異質(zhì)性顯著，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初步檢索獲取文獻(xiàn)792 篇，經(jīng)逐步篩選，最終納入15 篇文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，5 篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1. Flowchart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

共納入研究對(duì)象654 例，均為痙攣型偏癱兒童和青少年，年齡為1～21 歲，納入文獻(xiàn)基本特征見表1，rTMS 操作及參數(shù)情況見表2。納入的15 篇文獻(xiàn)中，高質(zhì)量2 篇、較高質(zhì)量9 篇、一般質(zhì)量3 篇、低質(zhì)量1 篇。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Table 1. Basic characteristic of included studies and results of methodological quality evaluation

續(xù)表1

表2 rTMS操作及參數(shù)設(shè)置Table 2. rTMS operation and parameter settings

2.4 LF-rTMS對(duì)痙攣型偏癱患兒康復(fù)療效的Meta分析結(jié)果

2.4.1 對(duì)粗大運(yùn)動(dòng)功能的影響

3 項(xiàng)研究將GMFM-88-D 區(qū)作為結(jié)局指標(biāo)，共154 名痙攣型偏癱患兒，結(jié)果間存在異質(zhì)性（I2=18%，P=0.29），保守選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，觀察組GMFM-88-D 區(qū)與對(duì)照組存在顯著差異[MD=1.68, 95%CI（1.15，2.20），P＜0.001]。根據(jù)刺激方式進(jìn)行亞組分析，1 項(xiàng)研究單獨(dú)使用健側(cè)LF-rTMS，結(jié)果顯示觀察組與對(duì)照組GMFM-88-D 區(qū)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[MD=1.13，95%CI（0.24，2.02）,P=0.01]；2 項(xiàng)研究進(jìn)行健側(cè)LF-rTMS 聯(lián)合患側(cè)HF-rTMS，結(jié)果顯示觀察組與對(duì)照組GMFM-88-D 區(qū)存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 [MD=1.92，95%CI（1.37，2.46）,P＜0.001]，見圖2。

3 項(xiàng)研究將GMFM-88-E 區(qū)作為結(jié)局指標(biāo)，共154 名痙攣型偏癱患兒，結(jié)果間存在異質(zhì)性（I2=17%，P=0.30），保守選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示觀察組GMFM-88-E 區(qū)與對(duì)照組差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD=1.96,95%CI（1.36，2.56），P＜0.001]。 根據(jù)刺激方式進(jìn)行亞組分析，1 項(xiàng)研究單獨(dú)使用健側(cè)LFrTMS，結(jié)果顯示觀察組與對(duì)照組GMFM-88-E 區(qū)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 [MD=1.40, 95%CI（0.47，2.33）,P=0.003]；2項(xiàng)研究進(jìn)行健側(cè)LF-rTMS聯(lián)合患側(cè)HF-rTMS，結(jié)果顯示觀察組與對(duì)照組GMFM-88-E 區(qū)存在顯著差異 [MD=2.35, 95%CI（1.57，3.14），P＜0.001]，見圖3。

圖3 GMFM-88-E區(qū)的Meta分析結(jié)果Figure 3. Results of Meta-analysis of GMFM-88-E region

2.4.2 對(duì)精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能的影響

2 項(xiàng)研究將FMFM 評(píng)分作為結(jié)局指標(biāo)，觀察組均使用健側(cè)LF-rTMS，共60 名痙攣型偏癱患兒，結(jié)果間異質(zhì)性顯著（I2=71%，P=0.06），選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，觀察組FMFM 評(píng)分與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD=8.38，95%CI（-10.55，27.32），P=0.39]，見圖4。

圖4 FMFM評(píng)分的Meta分析結(jié)果Figure 4. Results of Meta-analysis of FMFM scores

3 項(xiàng)研究將FMFM-B 區(qū)、C 區(qū)和D 區(qū)作為結(jié)局指標(biāo)，觀察組均為健側(cè)LF-rTMS 聯(lián)合患側(cè)HFrTMS，對(duì)照組為患側(cè)HE-rTMS 聯(lián)合健側(cè)偽刺激，共151 名痙攣型偏癱患兒，結(jié)果間顯示具有同質(zhì)性（I2=0%，P=0.75），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組的FMFM-B區(qū) [MD=1.50，95%CI（1.04，1.95），P＜0.001]、C 區(qū) [MD=1.57，95%CI（1.14，2.00），P＜0.001]、D 區(qū)均存在顯著差異 [MD=1.58，95%CI（1.25，1.92），P＜0.001]，見圖5-7。

圖5 FMFM-C區(qū)的Meta分析結(jié)果Figure 5. Results of Meta-analysis of FMFM-C region

圖6 FMFM-D區(qū)的Meta分析結(jié)果Figure 6. Results of Meta-analysis of FMFM-D region

圖7 FMFM-E區(qū)的Meta分析結(jié)果Figure 7. Results of Meta-analysis of FMFM-E region

3 討論

本研究共納入15 篇文獻(xiàn)，盡管國(guó)內(nèi)外使用的評(píng)估量表差異較大，但均報(bào)道了LF-rTMS 對(duì)痙攣型偏癱的上肢功能有一定的改善效果。其中，國(guó)外4 篇文獻(xiàn)將AHA 評(píng)分和COPM 評(píng)分作為結(jié)局指標(biāo)，3 項(xiàng)研究將MA 評(píng)分作為結(jié)局指標(biāo)，均表明LF-rTMS 可改善上肢功能。最近一項(xiàng)非侵入性腦刺激相關(guān)的Meta 分析納入Kirton(a)等[15]和Gillick 等[17]研究，對(duì)AHA 評(píng)分和COPM 評(píng)分合并進(jìn)行分析，結(jié)果顯示觀察組與對(duì)照組的評(píng)分具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且Kirton(a)等[15]和Kirton(b)等[19]的合并MA 評(píng)分在兩組之間也存在顯著差異[22]。因此，LF-rTMS 可改善痙攣型偏癱兒童的上肢功能。

對(duì)納入研究系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，rTMS 刺激方式包括雙側(cè)刺激和單側(cè)刺激，國(guó)內(nèi)研究多以雙側(cè)刺激為主，國(guó)外研究?jī)H選擇單側(cè)刺激。3 項(xiàng)國(guó)外研究的單側(cè)刺激方式為HF-rTMS 應(yīng)用10 分鐘進(jìn)行啟動(dòng)，繼而應(yīng)用LF-rTMS 進(jìn)行10 分鐘治療，但出現(xiàn)了頭疼和癲癇發(fā)作的并發(fā)癥，可能是由于健側(cè)HF-rTMS啟動(dòng)誘導(dǎo)產(chǎn)生。各研究刺激部位選擇M1 區(qū)，啟動(dòng)方式以連續(xù)10 次刺激中至少5 次測(cè)得MEP ＞50μV 的刺激強(qiáng)度為閾值，強(qiáng)度選擇以90%rMT 為主，脈沖數(shù)以1 200 居多，治療時(shí)間國(guó)外研究多選擇20分鐘/天、5～10 天/療程，以10 天/療程居多；國(guó)內(nèi)研究多選擇10～20 天/療程，以15 天/療程居多。

在偏癱患兒中，健側(cè)皮質(zhì)投射到患側(cè)大腦半球的持續(xù)異常，可導(dǎo)致功能受限[8]。偏癱患兒有抑制失衡的情況，但保留了患側(cè)大腦半球與偏癱手之間發(fā)育的連接性。因此，有兩條可能的途徑來重新平衡大腦半球之間的相互作用，增加患側(cè)神經(jīng)元的興奮性：一是，HF-rTMS 刺激患側(cè)M1 區(qū)，以增強(qiáng)患側(cè)皮質(zhì)興奮性；二是，LF-rTMS 刺激健側(cè)M1 區(qū)，以抑制健側(cè)M1 區(qū)，減輕健側(cè)對(duì)患側(cè)的抑制，相對(duì)增強(qiáng)患側(cè)皮質(zhì)興奮性。本研究Meta 分析結(jié)果顯示，健側(cè)LF-rTMS 聯(lián)合患側(cè)HF-rTMS 可顯著改善痙攣型偏癱患兒的站立能力、走跑跳能力，以及上肢關(guān)節(jié)活動(dòng)能力、抓握能力和操作能力。亞組分析結(jié)果顯示，健側(cè)LF-rTMS 聯(lián)合患側(cè)HF-rTMS亞組在D 區(qū)和E 區(qū)的P值小于單獨(dú)使用健側(cè)LFrTMS，由此可推測(cè)雙側(cè)刺激比單側(cè)刺激更能改善痙攣型偏癱患兒的粗大運(yùn)動(dòng)功能，提高其生活能力。

隨著TMS 研究的深入，越來越多的研究開始將rTMS 與其他治療方法聯(lián)合使用。本研究納入的文獻(xiàn)中，除常規(guī)康復(fù)治療外，共有9 項(xiàng)研究納入了其他治療方法，其中，6 項(xiàng)研究聯(lián)合了CIMT、1 項(xiàng)研究聯(lián)合了目標(biāo)導(dǎo)向性上肢強(qiáng)化訓(xùn)練、2 項(xiàng)研究聯(lián)合了生物反饋訓(xùn)練，均報(bào)道rTMS 聯(lián)合其他治療對(duì)痙攣型偏癱患兒的上肢運(yùn)動(dòng)功能有一定的康復(fù)治療效果。CIMT 可在治療過程中抑制功能較好的肢體，并對(duì)功能較差的肢體進(jìn)行任務(wù)訓(xùn)練以改善患側(cè)肢體功能[9]。越來越多的證據(jù)表明CIMT 對(duì)痙攣型偏癱患兒有一定的康復(fù)治療效果，可以促進(jìn)神經(jīng)重塑，從而改善運(yùn)動(dòng)功能[10]。Lefucheur 等研究表明，鑒于rTMS 通過強(qiáng)大的短磁脈沖使神經(jīng)元去極化，旨在抑制或促進(jìn)取決于電極極性的皮質(zhì)興奮性，它可能彌補(bǔ)CIMT 的缺點(diǎn)[23]。Kirton 等研究表明，在治療6 個(gè)月后，LF-rTMS 聯(lián)合CIMT組的AHA 評(píng)分和COPM 評(píng)分優(yōu)于LF-rTMS 組和CIMT 組，添加任何干預(yù)措施可使AHA 評(píng)分改善的機(jī)會(huì)增加一倍左右[15]。因此，行為和電生理干預(yù)的協(xié)同應(yīng)用會(huì)進(jìn)一步提高患兒的上肢運(yùn)動(dòng)能力。

痙攣是由于中樞損傷引起的牽張反射亢進(jìn)，肌肉緊張性增高而引起的運(yùn)動(dòng)障礙，可引起肌肉骨骼系統(tǒng)的疼痛、攣縮及半脫位，是導(dǎo)致痙攣型偏癱患兒日常生活能力惡化的重要因素[12]。目前，國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究均表明選擇HF-rTMS 是改善痙攣的最佳方式，其原理可能是HF-rTMS 通過刺激患側(cè)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，增加其興奮性，并抑制皮質(zhì)脊髓束的興奮性，從而減少γ 和α 神經(jīng)元的過度活躍，進(jìn)而改善痙攣[2,4]。本文共兩項(xiàng)研究報(bào)道了rTMS對(duì)上肢MAS 評(píng)分的改善情況，張楊萍等研究表明HF-rTMS 和LF-rTMS 均可改善上肢痙攣功能，組間無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[7]；Wu 等研究表明LF-rTMS對(duì)上肢痙攣無明顯的改善效果[18]。因此，對(duì)于LF-rTMS對(duì)偏癱患兒痙攣的影響有待進(jìn)一步研究。

本研究存在以下不足：第一，納入分析的樣本量較少，年齡跨度大，使用的型號(hào)不統(tǒng)一，刺激頻率和強(qiáng)度等參數(shù)不同，主觀評(píng)估量表各異，缺乏客觀的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；第二，存在選擇偏倚風(fēng)險(xiǎn)，僅納入了中英文文獻(xiàn)，僅在選定的數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，可能存在未檢索到的文獻(xiàn)；第三，本研究納入的文獻(xiàn)中，僅有6 項(xiàng)研究報(bào)道了在rTMS 治療過程中是否發(fā)生過不良反應(yīng)，其中有3 項(xiàng)報(bào)道了在rTMS 治療期間發(fā)生過不良反應(yīng)，但其他研究的不良反應(yīng)發(fā)生情況未知；第四，通過郵件的形式聯(lián)系作者，但部分作者未回復(fù)，因此無法獲取納入的國(guó)外文獻(xiàn)相關(guān)結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)，在本研究中僅進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

綜上，LF-rTMS 對(duì)痙攣型偏癱患兒的粗大運(yùn)動(dòng)功能和上肢運(yùn)動(dòng)功能均有一定的改善效果，雙側(cè)刺激對(duì)粗大運(yùn)動(dòng)功能的改善效果更佳。LF-rTMS 聯(lián)合其他療法，尤其是CIMT，對(duì)上肢功能的改善效果更佳。LF-rTMS 對(duì)痙攣的影響還需進(jìn)一步研究證明，健側(cè)應(yīng)用HF-rTMS 可能會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。