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    頭孢美唑鈉合成工藝的改進(jìn)

    2023-11-09 02:34:20李鵬
    山東化工 2023年18期
    關(guān)鍵詞:三乙胺碳酸氫鈉二氯甲烷

    李鵬

    (浙江東邦藥業(yè)有限公司,浙江 臨海 317016)

    (6R,7R)7-甲氧基-7-氰甲基-硫乙酰胺-3-甲基-四唑-硫甲基頭孢鈉,英文名為 :(6R,7R)7-methoxy-7-cyano-methyl-thioacetamide-3-methyl-tetrazole-thiomethylcephalosporin sodium,英文名為 :Cefmeazole Sodium,分子式 :C15H16N7NaO5S3,結(jié)構(gòu)如圖1。

    圖1 (6R,7R)7-甲氧基-7-氰甲基-硫乙酰胺-3-甲基-四唑-硫甲基頭孢鈉分子結(jié)構(gòu)

    頭孢美唑鈉為β-內(nèi)酰胺類抗生素、頭孢菌素類藥。適用于治療由對頭孢美唑鈉敏感的金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎桿菌、變形桿菌屬、摩氏摩根菌、普羅威登斯菌屬、消化鏈球菌屬、擬桿菌屬、普雷沃菌屬(雙路普雷沃菌除外)所引起的下述感染:敗血癥,急性支氣管炎、肺炎、肺膿腫、膿胸、慢性呼吸道疾病繼發(fā)感染,膀胱炎、腎盂腎炎;腹膜炎;膽囊炎、膽管炎,前庭大腺炎、子宮內(nèi)感染、子宮附件炎、子宮旁組織炎,頜骨周圍蜂窩織炎、頜炎。與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素、頭孢菌素類藥相比,由于其母核7位α-H 被甲氧基所取代,從而增強(qiáng)了其母核的立體位阻,對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定,對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶以及不產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的敏感菌具有相同的抗菌活性[1]。頭孢美唑鈉由日本三共制藥株式會(huì)社開發(fā)研制[2],1980年4月首次在日本上市,中國首次進(jìn)口注冊時(shí)間為1992年。目前,中國有多家廠家生產(chǎn)頭孢美唑鈉[3-6],但合成采用的路線復(fù)雜,所用試劑價(jià)格貴,對環(huán)境污染大,操作要求高;導(dǎo)致頭孢美唑鈉收率低,成本高,質(zhì)量差,因此,對頭孢美唑鈉合成工藝進(jìn)行改進(jìn)具有很大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。文獻(xiàn)報(bào)道的頭孢美唑鈉的合成路線主要有2條:

    (1)如圖2路線1[7]以7-ACA為起始原料,經(jīng)酯交換、上胺基保護(hù)、羧基硅酯化、氨基活化、甲氧化、二次羧基硅酯化和側(cè)鏈縮合,得頭孢美唑酸,頭孢美唑酸再和碳酸氫鈉成鹽得頭孢美唑鈉。該路線所用氯仿水分要求很高(小于0.01%),不容易回收再利用,能耗及污染較大,不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

    圖2 頭孢美唑鈉合成路線1

    (2)如圖3路線2[8],以7-ACA為起始原料,經(jīng)酯交換、羧基硅烷化、上氨基保護(hù)、酯化、上甲氧基得到7-MAC,然后在五氯化磷、DMAC和吡啶的作用下,上酰胺保護(hù)基,在三氯化鋁和苯甲醚的作用下水解得到頭孢美唑酸,再和碳酸氫鈉成鹽得頭孢美唑鈉。該路線所用原料易得,路線簡單,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

    圖3 頭孢美唑鈉合成路線2

    參考路線2,對其合成路線進(jìn)行改進(jìn),使得該合成路線更加簡單、環(huán)保。路線2從7-MAC到頭孢美唑鈉的合成過程中,使用了五氯化磷、DMAC和吡啶等對環(huán)境不友好的試劑;為了解決這個(gè)問題,筆者用氯甲酸乙酯替代五氯化磷,氯甲酸乙酯和氰甲巰基乙酸鉀反應(yīng)生成混酐;混酐在三乙胺作用下和7-MAC反應(yīng)生成化合物1?;衔?在三氯化鋁和苯甲醚的作用下水解得到頭孢美唑酸,再經(jīng)過多次轉(zhuǎn)相、結(jié)晶得高純度頭孢美唑酸;頭孢美唑酸和碳酸氫鈉成鹽,凍干得頭孢美唑鈉。改進(jìn)后的工藝不使用高污染試劑五氯化磷和吡啶,操作簡單,降低了頭孢美唑鈉的原料成本,減輕了環(huán)境壓力,有利于綠色生產(chǎn);頭孢美唑鈉的色譜純度提高。改進(jìn)后的頭孢美唑鈉合成工藝見圖4。

    圖4 改進(jìn)后的頭孢美唑鈉合成工藝

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 儀器和藥品

    Agilent1200/1260高效液相色譜儀,ARX-500型核磁共振儀,ALPHA傅里葉變換紅外光譜谷儀,梅特勒托利多FE28-Standard 實(shí)驗(yàn)室臺(tái)式pH計(jì)酸度計(jì)、真空干燥烘箱、過濾器、三口燒瓶等。7-MAC(浙江東邦藥業(yè)有限公司),氰甲巰基乙酸鉀(浙江東邦藥業(yè)有限公司),為工業(yè)級。二氯甲烷、氯甲酸乙酯、三乙胺、甲醇、苯甲醚、三氯化鋁、碳酸氫鈉、767活性炭、甲苯、乙酸乙酯、精制鹽酸、甲基異丁基酮,均為試劑級(國藥集團(tuán))。

    1.2 合成過程

    1.2.1 化合物1的合成

    在1 000 mL三口燒瓶中加入二氯甲烷500 mL,氰甲巰基乙酸鉀(21.6 g,0.158 mol),降溫至0~5 ℃,攪拌30 min,滴加氯甲酸乙酯(18.0 g,0.166 mol),30 min滴完,在0~5 ℃,攪拌2 h后降溫至-30~-25 ℃,加入7-MAC(78.5 g,0.15 mol),攪拌5 min,滴加三乙胺(16.0 g,0.158 mol),60 min滴完,終點(diǎn)pH值在6.5~7.0,并在-30~-25 ℃保溫反應(yīng)2 h。 TLC點(diǎn)板(展開劑:甲苯/乙酸乙酯體積比3∶1)確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后,加水300 mL,控制溫度5~10 ℃攪拌30 min,靜止分層,水層用20 mL二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷層;二氯甲烷層再加水200 mL,控制溫度5~10 ℃攪拌30 min,靜止分層,水層用20 mL二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷層。減壓蒸出二氯甲烷(內(nèi)溫控制小于20 ℃),蒸至有固體析出時(shí),加甲醇400 mL,升溫至20~25 ℃,攪拌30 min,降溫至0 ℃,并攪拌1~2 h,過濾,濾餅用100 mL冰甲醇漂洗,濾餅在45~50 ℃真空干燥6 h,得 91.06 g化合物1,收率96%,色譜純度98.5%。

    1.2.2 頭孢美唑酸的合成

    在250 mL三口燒瓶中加入三氯化鋁(20 g,0.15 mol),二氯甲烷100 mL,攪拌降溫至0~5 ℃,滴加苯甲醚(27 g,0.25 mol),30 min滴完,繼續(xù)攪拌30 min,備用。在另一個(gè)2 000 mL三口燒瓶中加入化合物1(60 g,0.094 mol),二氯甲烷500 mL 30~35 ℃攪拌1 h,溶清后降溫至-25~-20 ℃,滴加三氯化鋁苯甲醚溶液,控制溫度-25~-20 ℃,30 min滴完,攪拌反應(yīng)2 h。TLC點(diǎn)板(展開劑:甲苯/乙酸乙酯體積比3∶1)確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后,加丙酮200 mL,飲用水400 mL,精制鹽酸22 g,20~25 ℃攪拌1 h,靜止30 min,分層,水層用30 mL二氯甲烷萃取兩次,合并有機(jī)層。向有機(jī)層中加飲用水200 mL,20~25 ℃攪拌15 min,靜止30 min,分層,水層用30 mL二氯甲烷萃取,合并有機(jī)層。

    向有機(jī)層加水100 mL,降溫至0~5 ℃,滴加5%碳酸氫鈉水溶液至pH值在6.0~6.5,攪拌30 min,靜止30 min,分層,有機(jī)層用50 mL飲用水萃取,并合水層,向水層加767活性炭1 g,0~5 ℃,攪拌30 min,過濾,濾餅用20 mL飲用水漂洗,合并至濾液中,加入中性氧化鋁1 g,0~5 ℃,攪拌30 min,過濾,濾餅用20 mL飲用水漂洗,合并至濾液中。

    向?yàn)V液加乙酸乙酯500 mL,降溫至0~5 ℃,滴加10%的精制鹽酸水溶液,至pH值1.5~2.0,攪拌30 min,靜止30 min,分層,水層用50 mL乙酸乙酯萃取,合并乙酸乙酯層。向乙酸乙酯層加入767活性炭1 g,0~5 ℃,攪拌30 min,過濾,濾餅用20 mL乙酸乙酯漂洗,合并漂洗液和濾液。向乙酸乙酯反應(yīng)液中加純化水100 mL,降溫至0~5 ℃,滴加5%碳酸氫鈉水溶液至pH值在6.0~6.5,攪拌30 min,靜止30 min,分層,乙酸乙酯層用20 mL純化水萃取,合并水層。

    向水相加767活性炭1 g,0~5 ℃,攪拌30 min,過濾,濾餅用20 mL純化水漂洗,合并至濾液中。向?yàn)V液中加乙酸乙酯30 mL,甲基異丁基酮50 mL,升溫至20~25 ℃,滴加5%鹽酸水溶液至pH值=3.0~3.5,加入頭孢美唑酸晶種1 g,攪拌2~3 h,繼續(xù)滴加5%鹽酸水溶液,維持pH值=3.0~3.2,有大量白色固體析出,攪拌30 min,養(yǎng)晶結(jié)束后,滴加5%鹽酸水溶液至pH值=1.5~2.0,攪拌30 min,降溫至0~5 ℃,保溫1 h后,抽濾,濾餅分別用純化水200 mL、甲基異丁基酮 50mL、二氯甲烷 50 mL洗滌,得頭孢美唑酸濕品;頭孢美唑酸濕品在40~45 ℃減壓干燥得白色固體40.1 g,收率90.5%。色譜純度99.7%。熔點(diǎn)125~126 ℃,質(zhì)量分?jǐn)?shù)90%。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ:3.45(1H,d),3.84(1H,d),3.50(1H,s),3.63(3H,s),3.70(2H,s),3.95(3H,s),4.20(1H,d),4.40(1H,d),5.08(1H,s)。IR(KBr)3 431,3 398,2 974,2 955,2 918,2 250,1 765,1 694,1 635,1 507,1 483 cm-1。

    1.2.3 頭孢美唑鈉的合成

    在500 mL三口燒瓶中加入頭孢美唑酸(40 g,0.042 mol),純化水200 mL,降溫至0~5 ℃,分批次加碳酸氫鈉(3.56 g,0.042 mol),30 min加完,至pH值=5.5~6.0,頭孢美唑酸溶清后,吹氮?dú)?0 min,過濾,濾液在凍干機(jī)中凍干得頭孢美唑鈉白色固體41.2 g,收率98.6%,色譜純度99.0%。

    2 分析與討論

    2.1 化合物1的合成

    氰甲巰基乙酸鉀和氯甲酸乙酯反應(yīng)生成混酐(活化劑);混酐在三乙胺作用下和7-MAC反應(yīng)生成化合物1。制備化合物1時(shí),利用氯甲酸乙酯替代文獻(xiàn)工藝的五氯化磷,三乙胺替代吡啶和DMAC。優(yōu)化后的工藝減少了試劑使用的種類;氯甲酸乙酯替代五氯化磷,提高了反應(yīng)速度,五氯化磷在二氯甲烷中溶解度小,需要加入DMAC增加溶解度,在活化氰甲巰基乙酸鉀時(shí),需要10 h以上,但氯甲酸乙酯為液體和二氯甲烷互溶,活化氰甲巰基乙酸鉀只需要2 h,縮短了反應(yīng)時(shí)間,而減少了廢水含磷產(chǎn)物(磷在廢水中很難去除);三乙胺替代吡啶,降低了原料成本(吡啶市場價(jià)格比三乙胺貴),減少現(xiàn)場惡臭(吡啶在工業(yè)化生產(chǎn)過程中屬于惡臭類物料,在國內(nèi)化工園區(qū)入園時(shí)一般屬于限制入園類物料),三乙胺比吡啶更易回收,而能重復(fù)使用,減少了廢液量的產(chǎn)生。

    在合成化合物1時(shí),滴加三乙胺的反應(yīng)溫度、滴加速度和使用量對化合物的收率和質(zhì)量有影響;反應(yīng)溫度高,滴加三乙胺速度過快,反應(yīng)結(jié)束三乙胺過量,易產(chǎn)生異構(gòu)體;經(jīng)過大量試驗(yàn),確定了滴加三乙胺的最佳溫度為-30~-25 ℃,滴加時(shí)間為60 min,三乙胺的最佳用量為終點(diǎn)pH值在6.5~7.0。優(yōu)化后的化合物1合成工藝,試劑種類減少,減少了廢水中含磷試劑的排放,降低了原料成本,縮短了反應(yīng)時(shí)間,操作更簡單。

    2.2 頭孢美唑酸的合成

    合成頭孢美唑酸時(shí),在低溫條件下,利用三氯化鋁和苯甲醚脫羧基保護(hù);并經(jīng)過多次轉(zhuǎn)相提高了頭孢美唑酸的質(zhì)量(色譜純度達(dá)到99.7%,頭孢美唑酸的溶液顏色達(dá)到了黃色1號(hào))。頭孢美唑酸到頭孢美唑鈉,沒有去雜質(zhì)功能,頭孢美唑酸的質(zhì)量直接決定了頭孢美唑鈉的質(zhì)量,頭孢美唑酸轉(zhuǎn)相過程的溫度控制及pH值控制非常關(guān)鍵,影響頭孢美唑酸的顏色和色譜純度。經(jīng)試驗(yàn)確認(rèn),轉(zhuǎn)相最佳溫度為0~5 ℃,溫度過高,頭孢美唑酸的顏色變深。頭孢美唑酸由有機(jī)相轉(zhuǎn)水相pH值控制5.5~6.0,pH值過高,反應(yīng)液顏色變深,頭孢美唑酸雜質(zhì)變大;pH值過低,轉(zhuǎn)相不夠充分,頭孢美唑酸收率低。加晶種時(shí)反應(yīng)液pH值會(huì)影響頭孢美唑酸的結(jié)晶,加晶種最佳pH值為3.0~3.5,pH值過高,加晶種后全部溶解,晶種沒有起到作用,pH值過低,容易爆析,頭孢美唑酸顏色差,雜質(zhì)大。優(yōu)化后的工藝,提高了頭孢美唑酸的質(zhì)量。

    2.3 頭孢美唑鈉的合成

    合成頭孢美唑鈉時(shí),頭孢美唑酸和碳酸氫鈉的反應(yīng)溫度對孢美唑鈉的質(zhì)量有影響,溫度過高,頭孢美唑鈉降解產(chǎn)生四氮唑和內(nèi)酯兩個(gè)雜質(zhì)。頭孢美唑鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)里面有pH值要求,為了達(dá)到頭孢美唑鈉質(zhì)量要求,頭孢美唑酸和碳酸氫鈉的反應(yīng)終點(diǎn)pH值很關(guān)鍵,經(jīng)大量試驗(yàn)確認(rèn),最佳pH值為5.5~6.0。

    3 結(jié)論

    以7-MAC為原料,在氰甲巰基乙酸鉀、氯甲酸乙酯和三乙胺的作用下生成化合物1;化合物1在三氯化鋁和苯甲醚的作用下,并經(jīng)多次轉(zhuǎn)化,結(jié)晶得到頭孢美唑酸;頭孢美唑酸和碳酸氫鈉成鹽,凍干得到頭孢美唑鈉。本路線操作簡單,制備的頭孢美唑鈉質(zhì)量好,所用原料便宜而對環(huán)境污染小,節(jié)約成本,設(shè)備要求不高,縮短了反應(yīng)時(shí)間,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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