卒中后抑郁認知損害和睡眠障礙認知損害腦網絡及ERP研究進展*(綜述)

曹凌云 張萍淑 元小冬 袁建新 錢洪春 段麗琴

①華北理工大學心理與精神衛(wèi)生學院(河北唐山) 063210 E-mail：jude1997@qq.com ②河北省神經生物機能重點實驗室

卒中后抑郁(Post-stroke depression,PSD)是最常見的非認知神經精神并發(fā)癥,主要臨床表現為抑郁情緒、食欲或體重顯著變化、自我價值低下、睡眠障礙、疲勞、注意力不集中和自殺傾向[1]。約三分之一的腦卒中幸存者存在PSD,且卒中后3個月存在PSD而認知功能正常的患者,其5年內認知功能減退的發(fā)生率老年患者為59.8%,中青年患者為51.5%[2-3]。失眠和阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive sleep apnea,OSA)是睡眠障礙(Sleep disorders,SD)的主要類型,尤其近幾年受新型冠狀病毒疫情的影響,失眠的發(fā)生率增至38.9%～57%,影響患者的精神狀態(tài)、社會和情感功能[4-8]。有學者指出,睡眠障礙顯著增加了輕度認知障礙(Mild cognitive impairment,MCI)的發(fā)生風險,尤其是OSA更可以預測阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)的發(fā)生和發(fā)展[9]。為了早期篩查和干預PSD認知損害和SD認知損害的發(fā)生,優(yōu)化臨床結局,近年來眾多研究者應用神經影像和神經電生理技術探究了PSD認知損害和SD認知損害與腦網絡重構的關系和事件相關電位(Event-related potential,ERP)變化特征。本文就PSD認知損害和SD認知損害與腦網絡重構的關系和ERP研究進展進行綜述,在腦網絡和神經電生理水平探尋PSD認知損害和SD認知損害的機制和特征。

1 卒中后抑郁認知損害和睡眠障礙認知損害與腦網絡重構的關系

隨著神經影像學的發(fā)展和腦認知過程的相關研究不斷深入,研究者逐漸認識到腦網絡是人腦進行高效信息傳輸、整合,從而實現各種認知功能的基礎。認知相關腦網絡主要包括默認網絡(Default mood network,DMN)、突顯網絡(Salience network,SN)、執(zhí)行控制網絡(Executive-control network,ECN)和額頂控制網絡(Frontoparietal control network,FPCN)等,而且這些腦網絡參與認知調控的同時亦參與情感活動的調控[1,10-15]。

1.1 卒中后抑郁認知損害與腦網絡重構的關系

近期研究表明,神經系統(tǒng)功能障礙不僅源于局部組織損傷,還源于白質束的局部和遠程變化以及廣泛分布網絡之間的相互作用,因此,卒中會影響整個大腦及其網絡特性,故可以被視為網絡疾病[16]。近年來研究者從腦網絡的視角探討了PSD及其認知損害的神經機制。Zhang等[17]對顳葉卒中后發(fā)生PSD患者進行了腦功能連接分析,證實了前額葉-邊緣系統(tǒng)-紋狀體神經環(huán)路與情緒、情感的調控密切相關,其中杏仁核、DMN和SN之間的過度連接可能與PSD癥狀有關。Liang等[18]應用靜息態(tài)功能磁共振成像(Resting state functional magnetic resonance imaging,rs-MRI)研究了36例輕中度急性缺血性卒中后抑郁患者DMN功能連接的改變,結果表明PSD組DMN內存在額葉、顳中回和頂下小葉的廣泛超連接結構,這些超連接結構的腦區(qū)又是PSD相關的核心腦區(qū),因此推斷在PSD的發(fā)病機制中,DMN等子網絡功能連接異?？赡鼙葐渭冏渲胁≡罡匾?。認知控制網絡(Cognitive control network,CCN)也稱之為ECN。Egorova等[10]發(fā)現PSD患者CCN內左側背外側前額葉和右側緣上回的功能連接顯著降低,且下降程度與抑郁癥狀嚴重程度呈正相關,該研究提示CCN可能參與了PSD的發(fā)生發(fā)展。上述這些研究結果提示,與PSD發(fā)生相關的腦網絡重構主要集中在DMN、SN和ECN,而這些腦網絡均參與了情感和認知功能的調控。具體而言,DMN主要包括內側前額葉皮層、雙側內側顳葉、楔前葉/后扣帶回、雙側頂葉(包括角回)、海馬等,靜息狀態(tài)下與內外環(huán)境的監(jiān)測、情景記憶及持續(xù)的認知情感活動有關[11,19]。DMN由兩個功能不同的子網絡組成：前DMN參與情感處理和自我指涉;后DMN參與回顧記憶和決策[18]。SN包括前扣帶和額島葉皮層、腹側紋狀體、杏仁核、丘腦、下丘腦和特定的腦干核團,參與檢測、整合和過濾相關的知覺、自主神經和情緒信息,是參與感受、認知、情緒和社會意識的腦功能網絡[12-14]。CCN是一組主要位于額葉和頂葉皮層腦區(qū)的特定腦網絡,其核心區(qū)域為背外側前額葉皮層,該腦網絡在大腦處理各種任務中實施認知控制功能[10]。因此,上述腦網絡的重構可能參與了PSD以及PSD認知功能損害的發(fā)生發(fā)展。

目前越來越多的證據表明,DMN、SN、CCN等腦網絡重構與卒中后認知功能損害以及PSD認知功能損害密切相關。Vicentini等[20]的研究證實了亞急性卒中患者認知表現與靜息態(tài)功能連接有關。該研究發(fā)現：與健康對照組相比,卒中組兩側大腦半球DMN(右枕中回和左枕中回)之間及患側DMN(后扣帶回和右枕中回之間)功能連接較弱,且兩側大腦半球間的DMN功能連接、患側DMN連接均與MoCA評分呈正相關;對側SN(左側額中回和左側島葉之間,以及左側島葉和前扣帶回之間)功能連接增強,而對側SN功能連接的變化與MoCA評分呈負相關。而且經過6個月的隨訪進一步發(fā)現：亞急性期卒中患側DMN連接的增強以及對側SN連接的降低與更好的認知功能恢復有關。由此可見,亞急性期卒中患者認知功能損害與DMN、SN功能連接的改變密切相關,并且DMN、SN功能連接的變化有助于預測患者認知功能的恢復。這可能是因為卒中擾亂了半球間的網絡連接,干擾了SN和DMN之間的相互作用從而導致了認知損傷,由于腦的可塑性,網絡間的高代償能力可以促進認知功能的恢復?；谀X的功能整合,有學者研究表明,PSD患者的執(zhí)行功能障礙與靜息狀態(tài)網絡內部功能連接的變化、DMN和SN/ECN之間的功能過度連接以及跨半球額葉和頂葉功能連接的減少有關[21]。此外,國內學者姚冠群[22]應用fMRI,基于體素鏡像同倫連接(Voxelmirrored homotopic connectivity,VMHC)和度中心性(Degree centrality,DC)方法探究基底節(jié)區(qū)損傷PSD患者認知障礙的神經生物學機制,發(fā)現DMN和額頂網絡(Frontoparietal network,FPN)功能模式的異?？赡苁腔坠?jié)區(qū)損傷PSD患者認知功能下降潛在的神經生物學機制。隨著研究的推進,研究者發(fā)現認知過程是由多個認知相關特異性腦網絡的協(xié)同活動來實現的,其中,FPCN處于腦網絡間活動調控的中心地位。FPCN主要節(jié)點包括背外側前額葉皮層、后側頂葉皮層、背側前扣帶回(dorsal anterior cingulate cortex,dACC),該網絡對工作記憶、注意控制、情緒調節(jié)、判斷和決策行為起到重要的調控作用[15]。而FPCN的主要節(jié)點亦正是SN和ECN的關鍵腦區(qū)。在認知過程中,FPCN動態(tài)調控DMN和背側注意網絡(Dorsal attention network,DAN)之間的信息交互,在高級認知加工中發(fā)揮重要作用[15]?？v觀上述PSD認知損害的相關研究過程和研究結果,可以看出卒中后腦網絡內部以及腦網絡之間的重構促進了PSD認知損害的發(fā)生和發(fā)展,尤其是腦網絡之間的重構在PSD認知損害的機制中可能更重要。

1.2 睡眠障礙認知損害與腦網絡重構的關系

關于SD認知損害的機制,近年來,研究者以失眠和OSA為切入點分析了SD認知損害與腦網絡重構的關系。Cheng等[23]發(fā)現與健康對照組相比,失眠患者表現為SN的功能連接異常,包括SN內背前扣帶皮層以及SN與其他腦區(qū)域(如背外側前額葉皮層、額上回、感覺運動區(qū)域和腦干)之間的功能連接增加。而這些區(qū)域均參與認知功能：其中,背前扣帶皮層是SN的關鍵節(jié)點;而背外側前額葉皮層是CEN的重要節(jié)點,參與神經認知功能,包括注意力、工作記憶,尤其在認知控制中起主要作用;額上回也是與認知功能相關的重要腦區(qū)。因此該研究推測SN功能連接異?？赡芘c失眠患者的認知功能障礙有關[23]。Dong等[24]應用rs-fMRI技術研究靜息狀態(tài)下失眠癥患者大尺度腦網絡之間的功能連接,結果表明,失眠癥患者在DAN和FPCN之間的功能連接顯著增加,但前DMN和后DMN之間的功能連接顯著減少;DAN和FPCN之間的功能連接與反映失眠患者警覺性和持續(xù)注意力的精神運動警惕任務(Psychomotor Vigilance Task,PVT)顯著相關,即功能連接越增加其任務反應時間越長,提示失眠患者DAN-FPCN異常的功能連接與其警覺性和持續(xù)注意力損害有關。OSA患者夜間反復發(fā)生的呼吸暫停和低通氣造成間歇性缺氧及高碳酸血癥,是其導致一系列病理損害的根源。Lin等[25]應用rs-MRI,采用獨立成分分析(Independent component analysis,ICA)法研究了中度/重度OSA患者和健康對照組之間SN、ECN以及DMN內在功能連接差異,發(fā)現與對照組相比,OSA患者在前SN、后SN、雙側ECN和前DMN中表現出較低的功能連接,而在左側ECN的部分腦區(qū)(顳下回、顳上回)中表現出較高的功能連接,這些功能連接的改變與OSA的嚴重程度相關。該研究指出SN、DMN以及部分ECN的功能連接同時異常,可能進一步提示OSA患者SN、DMN和ECN之間動態(tài)轉換失衡[25]。而這些認知相關腦網絡之間的動態(tài)轉換失衡將進一步影響腦網絡之間的信息交互。因此,該研究提示OSA患者認知功能損害可能與認知相關腦網絡的重構密切相關。陳立婷等[26]發(fā)現OSA患者腦功能網絡的整體屬性以及DMN、SN、中央執(zhí)行網絡(Central executive network,CEN)相關腦區(qū)的節(jié)點中心性存在異常改變,且這些異常改變與OSA嚴重程度和神經心理狀態(tài)相關。該研究進一步推斷慢性間歇性低氧血癥可能是導致OSA患者功能腦網絡異常改變的原因,從而引起情感障礙、認知功能下降及白天嗜睡[26]。綜上,SD患者存在認知相關腦網絡內部以及多腦網絡之間功能連接異常,腦網絡重構可能是SD認知損害的神經病理基礎。

2 卒中后抑郁認知損害和睡眠障礙認知損害事件相關電位變化特征

ERP是與刺激事件有固定鎖時(time-locked)關系的大腦反應所形成的一系列腦電波,其毫秒級的時間分辨率為揭示大腦高級神經活動提供了有力且確鑿的證據[27-28]。近年來有關PSD認知損害和SD認知損害ERPs變化特征的相關研究主要聚焦在P300、MMN和N200成分。

2.1 卒中后抑郁認知損害事件相關電位變化特征

ERP的敏感性有助于PSD患者早期以及尚無臨床癥狀時提示認知功能損害[29]。目前研究結果表明,P300和失匹配負波(Mismatch negative,MMN)可能是研究PSD認知損害最合適的生物標志物[30-32]。

P300為呈現相關刺激后,峰值在300～500ms,通過額顳部和頂葉電極記錄到的ERPs成分,在經典的Oddball范式中反映了認知和注意的過程[33]。具體而言,P300與背景更新和隨后的記憶儲存有關,提供包括記憶、注意力和心理處理速度在內的認知過程信息[34]。MMN主要由額前區(qū)和中央區(qū)誘發(fā)產生,反映被試者對標準刺激和偏差刺激自動識別過程,提示大腦對新奇刺激信息的自動分類加工功能[35-36]。Wen等[37]通過經典的聽覺Oddball范式探究了出血性卒中后抑郁與ERPs之間的關系,結果發(fā)現PSD患者抑郁嚴重程度與MMN和P300潛伏期呈正相關,與MMN和P300的波幅呈負相關,且抑郁嚴重程度與MoCA評分呈負相關,表明PSD越嚴重,認知功能越差。孫函林等[35]對PSD組、抑郁癥組、正常對照組采用Oddball范式進行事件相關電位MMN和P300檢測,發(fā)現與抑郁癥和對照組比較,PSD組MMN和P300潛伏期延長和波幅下降均最顯著。該研究指出,PSD患者大腦對外界偏差刺激信息的自動加工處理能力降低,對靶刺激做出反應時間延長,在完成選擇性注意事件過程中知覺水平降低[35]。眾所周知,思維遲緩和認知損害為抑郁癥的主要表現,PSD在DSM-5精神疾病分類中屬于其他軀體疾病所致的抑郁障礙,該研究結果提示,PSD患者思維遲緩和認知損害可能比抑郁癥更明顯。費鵬鴿等[38]對63例PSD患者及61例腦卒中患者和61例健康對照者進行聽覺事件相關電位P300的檢測,發(fā)現P300潛伏期PSD組長于腦卒中組,而腦卒中組又長于健康對照組;P300波幅PSD組低于腦卒中組,而腦卒中組又低于健康對照組。該研究表明,與單純腦卒中患者比較,PSD患者同時存在卒中和情感障礙,神經網絡及大腦解剖結構和功能發(fā)生改變,導致大腦對外界信息的識別、儲存和加工等過程的資源利用減少,對刺激信號的辨別力和注意力下降,處理速度變慢[38]。由上述研究結果可以看出,PSD患者認知損害的程度與抑郁程度密切相關,且PSD患者認知損害程度比單純腦卒中患者、單純抑郁癥患者更明顯;PSD患者ERPs的變化主要集中在P300和MMN成分潛伏期延長和波幅的降低,提示PSD患者認知損害主要表現為注意力和記憶力尤其是工作記憶減退,以及執(zhí)行決策能力下降。

2.2 睡眠障礙認知損事件相關電位變化特征

從腦區(qū)的角度溯源,P300整合了大約300毫秒左右出現的額葉以及頂顳枕葉正向成分家族,表征了任務相關目標和線索的檢測及辨別[39]。N200是刺激開始后250～400毫秒內出現在額中央的負相電波,反映沖突檢測的早期沖突監(jiān)測過程,與個體精神狀態(tài)、注意力和注意程度有關[40-41]。有研究顯示,在36h完全睡眠剝奪后,與客體工作記憶加工相關的N200潛伏期顯著延長,表明正常睡眠時間的減少會導致客體工作記憶能力受損,大腦可利用的注意資源減少,并且這種負面影響可能發(fā)生在認知加工的早期階段[42]。有研究者進一步分析了失眠患者ERPs異常的腦區(qū)分布特點。王敏君等[41]研究發(fā)現,與健康對照組比較,失眠組的P300平均波幅呈明顯下降趨勢,尤其是在Pz(頂點)區(qū),P300波幅的改變可能與失眠患者的認知功能存在一定聯(lián)系。此外,Fang等[43]通過ERP和Go/NoGo實驗檢測失眠患者的反應抑制功能以評估其執(zhí)行控制能力。研究發(fā)現：在Go任務下失眠者表現為N200和P300潛伏期延長,波幅降低,在NoGo任務下,失眠者表現為N200和P300潛伏期延長,但波幅增加;且無論在何種任務狀態(tài)下,失眠患者N200和P300異常的腦區(qū)都主要集中在前額葉、頂葉和顳葉。該研究結果提示,失眠損害了抑制控制系統(tǒng),使失眠癥患者無法在正常水平上評估和監(jiān)測不正確的反應并進行抑制,需要分配額外的認知資源才能達到或接近正常水平[43]。由這兩項研究可以看出,失眠患者ERPs異常的腦區(qū)分布主要位于額葉、頂葉和顳葉。從額頂腦區(qū)相關聯(lián)的腦網絡進行分析,額頂中心區(qū)正是FPCN的關鍵腦區(qū),失眠患者在執(zhí)行認知任務時,由于相關網絡間的連接異常,FPCN動態(tài)調控功能受到影響,導致自上而下的認知控制功能受損。隨著研究的深入,P300對認知信息加工的研究逐漸被其亞型P3a和P3b所取代。P3a與新奇事件的發(fā)現及行為定位相關,傾向于額葉的分布,無需檢測者注意即可誘發(fā),而P3b代表了工作記憶更新及主動信息處理能力,往往出現在頂葉,與對靶刺激的反應相關[44]。OSA作為SD的常見類型與認知障礙關系密切,一項基于注意網絡測驗及ERP對OSA患者注意功能特點的研究發(fā)現：與健康對照組比較,OSA組P3a的波幅在Fz(額中點區(qū))和Pz位置降低最顯著,而P3a和P3b的潛伏期在Pz位置上均明顯延長;P3a和P3b波幅與AHI呈負相關,P3b潛伏期與AHI呈正相關[45]。該研究證實了OSA患者的視覺非隨意注意及隨意注意功能均受損,在突發(fā)事件情況下患者的覺察能力下降,視覺信息加工速度減慢[45]?？傊?上述研究表明,失眠患者主要表現為認知控制功能障礙,而OSA患者認知功能損害的特征以警覺性注意功能受損為主,ERPs主要表現為N200和P300成分波幅下降和潛伏期延長。

3 小結和展望

綜上,目前越來越多的研究表明PSD認知損害和SD認知損害均與認知相關腦網絡的重構密切相關,ERPs的變化特征呈現以P300、MMN和N200為主的內源性成分波幅降低和潛伏期延長,提示PSD認損害和SD認知損害的特征主要表現為注意力、工作記憶、執(zhí)行決策和認知控制能力下降。值得注意的是,在腦卒中患者中PSD和SD往往合并存在,有研究指出,高達70.1%的PSD患者伴有SD,而伴有SD的腦卒中患者PSD的患病率是沒有SD腦卒中患者的4倍[46]。PSD合并SD,彼此互相影響,進一步導致腦卒中患者認知受損。然而,目前關于PSD合并SD認知損害與腦網絡重構的關系和ERPs變化特征尚未見系統(tǒng)報道?；谀X可塑性,腦卒中患者腦網絡重構在卒中不同時期呈現動態(tài)變化過程。因此,未來研究需同步應用神經影像和神經電生理技術,從空間和時間維度,在腦網絡和神經電生理水平探索腦卒中后不同時期PSD合并SD認知損害與腦網絡重構的關系以及早期認知損害特征。在此基礎上,結合臨床數據構建腦卒中患者情感、睡眠和認知損害的預警模型,提高腦卒中患者整體化管理水平,改善腦卒中患者的生存質量。