中藥凝膠貼膏劑研究進(jìn)展及成型機(jī)制探討

易金昊 李斌 黃璐琦 （.江西中醫(yī)藥大學(xué)院士工作站 南昌 0004；.江西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 南昌 0004；.中國(guó)中藥科學(xué)院 北京 00700）

凝膠貼膏（原巴布劑或凝膠膏劑）是指將藥材提取物以及藥材或是化學(xué)藥物和適宜的親水性基質(zhì)均勻混合后，涂布于背襯材料上而制成的貼膏劑，而中藥凝膠貼膏是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下制成的貼膏劑［1］。

中藥凝膠貼膏劑作為重要的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)制劑，以傳統(tǒng)外用貼劑為基礎(chǔ)，結(jié)合醫(yī)藥化工高分子材料研發(fā)制成，其具有對(duì)皮膚過敏刺激反應(yīng)較小，保濕性強(qiáng)，載藥量大，環(huán)保，劑量準(zhǔn)確，毒副作用小，安全性高，可隨時(shí)終止給藥等特點(diǎn)。本文對(duì)中藥凝膠貼膏劑的發(fā)展歷程、基質(zhì)研究、工藝研究、質(zhì)量評(píng)價(jià)、臨床應(yīng)用等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并對(duì)中藥凝膠貼膏劑的成型機(jī)制進(jìn)行探討。

1 中藥凝膠貼膏劑發(fā)展歷程

20 世紀(jì)70 年代，日本醫(yī)藥研究者以傳統(tǒng)泥痷劑為基礎(chǔ)，研發(fā)并制備出以親水性高分子材料為基質(zhì)骨架的成型凝膠貼膏劑，并命名為“巴布劑［2］”。80 年代傳入我國(guó)，開始有相關(guān)企業(yè)引進(jìn)設(shè)備及技術(shù)展開研究，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，結(jié)合傳統(tǒng)外用制劑開發(fā)出國(guó)內(nèi)最早的中藥凝膠貼膏品種-關(guān)節(jié)鎮(zhèn)痛膏［3］，但并未引起市場(chǎng)及相關(guān)研究人員的重視，沒有更大的發(fā)展。

直到90 年代末，國(guó)家中醫(yī)藥管理局的介入，使得中藥凝膠貼膏劑的研究飛速發(fā)展。各企業(yè)、研究機(jī)構(gòu)、高等院校的加入，促進(jìn)了中藥凝膠貼膏的基質(zhì)原料、配方優(yōu)化、制備工藝以及設(shè)備和品種等方面的開發(fā)，中藥凝膠貼膏劑逐步進(jìn)入市場(chǎng)，拓展了臨床用藥的新劑型。

目前，國(guó)內(nèi)已有一些中藥凝膠貼膏相關(guān)產(chǎn)品批準(zhǔn)上市，覆蓋了外傷及骨科疾病方面，如蟾酥鎮(zhèn)痛凝膠膏、消炎解痛巴布膏等，此外還有呼吸道疾病、消化道疾病、癌癥輔助治療等品種處于開發(fā)階段。

2 中藥凝膠貼膏劑基質(zhì)研究

2.1 基質(zhì)選擇原則

基質(zhì)原料的選擇及各組分的添加是中藥凝膠貼膏劑研究的重要部分，對(duì)成型制劑的療效有很大的影響。因此，基質(zhì)材料當(dāng)符合以下原則［4-7］：（1）基質(zhì)原料和藥料能均勻混合，與主藥無化學(xué)反應(yīng)；（2）不影響主藥有效成分穩(wěn)定，且基質(zhì)自身無毒副作用；（3）制得的膏體延展性高，并擁有良好的保濕性和黏彈性；（4）基質(zhì)膏體成型后不會(huì)因體溫及氣溫、汗液等元素出現(xiàn)軟化變形，揭貼時(shí)無藥物留存；（5）對(duì)皮膚刺激性弱，不發(fā)生過敏等不良反應(yīng)；（6）具有合適的pH 值。

2.2 基質(zhì)配方組成及優(yōu)化

凝膠貼膏的基質(zhì)目前以交聯(lián)型基質(zhì)為主，交聯(lián)型基質(zhì)組成主要包括骨架材料、交聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑、增黏劑、填充劑、保濕劑、透皮促進(jìn)劑、抑菌劑、水等，也可添加pH 調(diào)節(jié)劑、清涼劑、表面活性劑等［8］。并且隨著科技進(jìn)步，各種新材料也被作為基質(zhì)組分進(jìn)行使用。

基質(zhì)配方優(yōu)化研究是凝膠貼膏研究的基礎(chǔ)，也是凝膠貼膏研究的主要核心，選用合理有效的基質(zhì)配方才能生產(chǎn)出性能優(yōu)異的凝膠貼膏，在凝膠貼膏基質(zhì)配方優(yōu)化研究中，大部分優(yōu)化圍繞凝膠貼膏的黏彈性進(jìn)行，通過科學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法篩選適宜的輔料進(jìn)行大量實(shí)驗(yàn)性研究，得到最佳的基質(zhì)配方。目前用于優(yōu)化基質(zhì)配方的方法有正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)、均勻試驗(yàn)設(shè)計(jì)或效應(yīng)面優(yōu)化法等，大多以初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度及綜合感官等為評(píng)價(jià)指標(biāo)［9］。

3 中藥凝膠貼膏劑制備工藝研究

通常來說，中藥凝膠貼膏劑的制備包括基質(zhì)制備、中藥物料制備，兩者混合完成膏體制備后涂布在背襯層。

3.1 基質(zhì)制備工藝

基質(zhì)按優(yōu)選出的配方制備，各組分以一定的順序添加，通過攪拌煉和的方式形成流變學(xué)特性良好即具有較好黏彈性的膏體。影響基質(zhì)制備工藝的因素主要有：膏體攪拌時(shí)間及速度、物料添加順序、膏體煉和溫度。其中膏體攪拌時(shí)間是凝膠貼膏制備過程中一個(gè)重要的影響因素［10］，攪拌時(shí)間過長(zhǎng)，交聯(lián)反應(yīng)過度使膏體強(qiáng)度過大不易涂布；攪拌時(shí)間過短，物料混合不均勻。攪拌速度過快，容易使膏體中氣泡過多，容易破壞膏體內(nèi)部各物質(zhì)的鏈接導(dǎo)致黏性下降，速度過慢，基質(zhì)較難混勻。

各組分的添加順序?qū)|(zhì)的成型也有重要的影響，交聯(lián)型凝膠貼膏應(yīng)用的輔料較多，輔料最終以水相和油相混合交聯(lián)形成凝膠貼膏基質(zhì)，而輔料理化性質(zhì)各不相同，需要對(duì)其添加順序合理安排［11］。在攪拌過程中，溫度對(duì)成型影響極為重要，溫度高，膏體相對(duì)較軟，形變較快，容易混合均勻，但影響膏體黏性且容易滲布，溫度低，膏體攪拌困難，組分難混勻。

3.2 中藥物料制備技術(shù)

中藥凝膠貼膏劑中的中藥成分是此劑型發(fā)揮療效的關(guān)鍵，中藥物料與基質(zhì)膏體的良好結(jié)合便是重中之重，在制備過程中，采用合適的物料制備技術(shù)能夠更好適應(yīng)凝膠貼膏的制備要求，除了傳統(tǒng)的制備技術(shù)外，當(dāng)前中藥凝膠貼膏的制備也引入了很多新技術(shù)，在此主要介紹以下幾種。

3.2.1 固體分散技術(shù) 中藥物料的粒度和含水量對(duì)膏體制備具有很大影響，在膏體制備中，為了提高藥效，通常會(huì)加大膏體的載藥量，傳統(tǒng)的提取液、藥粉及浸膏都有較大的局限性。粒度大藥物分散不均勻，含水量高膏體不易成型。固體分散體技術(shù)指能將藥物，尤其是不溶性固體藥物，以分子、膠體、微晶或無定形形態(tài)散布在合適的載體材料中，得到固體分散體系的技術(shù)［12］。固體分散體技術(shù)在中藥凝膠貼膏制備中進(jìn)行使用，對(duì)于提高中藥物料的分散度、加強(qiáng)有效成分的溶出吸收效率、皮膚透滲等都有很好的效果。

3.2.2 微乳技術(shù) 脂溶性藥物由于其不溶于水的特性，膏體制備中使用時(shí)，其與基質(zhì)的混合程度受到一定影響，而提高甘油使用量或其他有機(jī)溶劑也會(huì)影響膏體的保濕性和黏稠度。微乳通過將水、表面活性劑、助表面活性劑和油按照恰當(dāng)百分比混勻且自發(fā)形成的一種透明或半透明分散體系［13］，具有各向同性、熱力學(xué)穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。微乳技術(shù)在乳化劑的作用下將水相和油相制備成膠體分散體，這有利于提高脂溶性藥物與親水性基質(zhì)的混合率。

微乳的大小通常為10～100 nm，具有良好的透皮吸收能力，主要是通過破壞皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)的雙層結(jié)構(gòu)和角質(zhì)層的水性通道，增加其流動(dòng)，而且，微乳通過提高難溶性藥物的溶解度，增加凝膠貼膏與皮層組織間的藥物濃度梯度，從而促進(jìn)藥物透皮吸收［14］。

3.2.3 包合技術(shù) 揮發(fā)油類藥物作為中藥凝膠貼膏劑的常用藥物被廣泛使用，但是揮發(fā)油的加入會(huì)降低膏體的表面黏性及強(qiáng)度。一種分子嵌入另一種分子的空腔構(gòu)造中以形成包合物，這稱為包含技術(shù)。包合物由主體分子和客體分子兩組分構(gòu)成，主體分子需要有較大的空腔構(gòu)造，可以將客體分子包裹起來，形成分子囊。在制劑時(shí)對(duì)揮發(fā)油類藥物采用包合技術(shù)，能夠提高藥物的生物利用度、藥物的穩(wěn)定性、藥物的溶解度、減少揮發(fā)性成分的逸散、掩蓋藥物的不良?xì)馕丁⒔档退幬锏牟涣挤磻?yīng)［15］。

4 中藥凝膠貼膏劑質(zhì)量評(píng)價(jià)研究

目前中藥凝膠貼膏質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)主要有綜合感官指標(biāo)和儀器檢測(cè)指標(biāo)，并且隨著中藥凝膠貼膏劑的發(fā)展，越來越多的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)測(cè)定新方法被應(yīng)用。

4.1 感官指標(biāo)

感官指標(biāo)是指通過肉眼觀察凝膠貼膏的外觀性狀如膏體均勻性、有無藥物顆粒狀膠團(tuán)、有無氣泡等，以及貼敷時(shí)皮膚追隨性、反復(fù)揭貼性等情況，通過感官綜合評(píng)價(jià)凝膠貼膏的質(zhì)量。這種通過綜合感官指標(biāo)對(duì)凝膠貼膏質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)的方法具有一定指導(dǎo)意義，但一般認(rèn)為其主觀性太強(qiáng)、個(gè)體差異大。

4.2 儀器檢測(cè)指標(biāo)

儀器檢測(cè)指標(biāo)是指通過各種儀器方法對(duì)凝膠貼膏劑內(nèi)部性質(zhì)測(cè)定的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)，主要參考《中國(guó)藥典》所記載的測(cè)定要求，包括凝膠貼膏的含膏量、賦形性、黏附力、含量均勻度等，本文不作具體描述。除這些以外，近些年也出現(xiàn)一些新指標(biāo)用于中藥凝膠貼膏劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)。

4.2.1 分布均勻性 利用近紅外化學(xué)成像光譜掃描中藥凝膠貼膏，通過近紅外化學(xué)成像技術(shù)，采集凝膠膏體特定區(qū)域內(nèi)不同空間點(diǎn)的光譜，將不同空間點(diǎn)光譜按照位置的不同進(jìn)行排列，得到對(duì)應(yīng)的三維高光譜數(shù)據(jù)。然后對(duì)此數(shù)據(jù)采取降維處理轉(zhuǎn)換為對(duì)應(yīng)的二維數(shù)據(jù)。以化學(xué)計(jì)量學(xué)相關(guān)的方法處理，最終得到樣品的理化信息，并對(duì)該信息進(jìn)行圖像重建，生成樣品組分的空間分布圖［16］?？梢钥焖儆行У卦u(píng)估其含量均勻性。

4.2.2 透皮速率 微透析技術(shù)是指通過探針從組織液中持續(xù)抽樣，對(duì)測(cè)驗(yàn)動(dòng)物皮層或者人體表皮進(jìn)行在體及連續(xù)性的藥物濃度監(jiān)測(cè)的技術(shù)［17］，因具有活體、微創(chuàng)、微量、實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)等特點(diǎn)，已成為經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究中的一種有力工具。中藥凝膠貼膏作為經(jīng)皮給藥新型制劑，透皮效率是該劑型重要的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)。在使用經(jīng)皮微透析技術(shù)對(duì)中藥凝膠貼膏的透皮吸收率進(jìn)行測(cè)定時(shí)，微透析探針植入皮下作為一種“人造血管”，在與體內(nèi)藥物到達(dá)一定濃度平衡后，能夠直觀地測(cè)得皮下組織中的藥物濃度［18］，能更好地評(píng)估凝膠貼膏的透皮效率。

4.2.3 黏彈性 黏彈性是中藥凝膠貼膏基質(zhì)的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)，交聯(lián)型凝膠貼膏的基本內(nèi)部性質(zhì)就是黏彈性［19］，黏彈性能夠影響凝膠貼膏的制備過程中的某些步驟，如物料混合、膏體攪拌、膏體涂布、基質(zhì)的穩(wěn)定性及有效成分在基質(zhì)中的釋放度；還可以反應(yīng)膏體與皮層的黏附性、基質(zhì)的強(qiáng)度、表觀性狀及其微觀網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。

流變學(xué)特性可通過各種流變參數(shù)（復(fù)數(shù)模量、彈性模量、黏性模量、相位角等）來表征［20］，使用流變學(xué)測(cè)量?jī)x通過改變溫度、施加壓力以及改變頻率等來測(cè)得。測(cè)定中藥凝膠貼膏的流變學(xué)特性可以有效評(píng)價(jià)黏彈性。

5 中藥凝膠貼膏劑臨床應(yīng)用研究

中藥凝膠貼膏臨床應(yīng)用覆蓋的疾病范圍較廣，涉及了骨科、消化道疾病、兒科疾病、癌癥術(shù)后治療以及結(jié)核病、腎病、婦科疾病等［21］。

盡管有很多中藥凝膠貼膏劑新品種正在開發(fā)，但大多處于臨床研究階段，截至2021 年該劑型取得上市許可的只有13 種。主要是由于中藥凝膠貼膏形成產(chǎn)業(yè)化的難度高，不管是中藥本身的成分復(fù)雜，以及中藥凝膠貼膏劑的基質(zhì)組成配方的不成熟，還是生產(chǎn)設(shè)備的落后，都制約了其產(chǎn)業(yè)化發(fā)展。所以對(duì)于中藥凝膠貼膏劑的開發(fā)及應(yīng)用，還需要開展更深入的研究。

6 中藥凝膠貼膏劑的膏體成型機(jī)制研究

早期，國(guó)內(nèi)對(duì)于中藥凝膠貼膏劑的研究，是以動(dòng)植物膠等天然高分子材料及其衍生物為主的非交聯(lián)型，隨著研究的深入，目前中藥凝膠貼膏劑的研究重點(diǎn)為交聯(lián)型。利用交聯(lián)作用形成水不溶性交聯(lián)固化水凝膠膏體，得到性狀更好，更加穩(wěn)定的中藥凝膠貼膏劑。

對(duì)于交聯(lián)型中藥凝膠貼膏劑的整個(gè)成型機(jī)制而言，膏體的成型機(jī)制是研究重點(diǎn)，但現(xiàn)階段的研究并沒有形成一套特有的理論。在歸納整理相關(guān)文獻(xiàn)的過程中，本研究發(fā)現(xiàn)交聯(lián)型中藥凝膠貼膏劑在制備時(shí)，往往采用水凝膠材料作為中藥凝膠貼膏劑的骨架材料，不僅為膏體提供良好的黏彈性能，而且水凝膠的成型機(jī)理很好地解釋了交聯(lián)型中藥凝膠貼膏劑的膏體成型機(jī)制。水凝膠的成型機(jī)理主要為粘接機(jī)理，包括以下幾種。

6.1 吸附理論

吸附理論主張，兩種不同原料分子之間的親密接觸會(huì)產(chǎn)生粘接現(xiàn)象，該現(xiàn)象由兩個(gè)界面原子之間的相互作用引起。其中，范德華力為黏合劑與黏著物接觸面中所出現(xiàn)最常見相互作用力。而且，黏合劑與黏著物的接觸面之間有時(shí)也會(huì)形成化學(xué)鍵，并且出現(xiàn)的化學(xué)鍵能非常強(qiáng)大，可以極大地增強(qiáng)界面之間的黏著力。此外，靜電耦合和氫鍵作用等同樣為聚合物產(chǎn)生內(nèi)在粘接的重要相互作用。

但是吸附理論認(rèn)為，聚合物想要擁有良好的吸附性，材料之間的接觸距離需要達(dá)到分子水平［22］，接觸界面才能產(chǎn)生范德華力或氫鍵作用來實(shí)現(xiàn)交聯(lián)。所以，選擇合適的保濕劑使界面間保持良好的潤(rùn)濕度特別重要［23］。對(duì)中藥凝膠貼膏劑的膏體組分發(fā)生交聯(lián)形成聚合物具有很大影響。

6.2 擴(kuò)散理論

擴(kuò)散理論認(rèn)為，高分子材料接觸時(shí)產(chǎn)生的黏附力來源于材料接觸面之間分子鏈的相互滲透，是分子在接觸界面處相互擴(kuò)散形成的。為了解釋聚合物分子的自由擴(kuò)散現(xiàn)象，形成了如纏繞耦合、協(xié)同以及表層塌滑等理論。

但是，擴(kuò)散理論的實(shí)際運(yùn)用也存在一定的限制，在某些情況下并不適用，例如當(dāng)聚合物與被黏物之間不相溶、聚合物鏈段發(fā)生高度交聯(lián)、晶體結(jié)構(gòu)過于復(fù)雜或者是由于溫度不理想時(shí)，聚合物鏈段會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)阻礙情況，影響聚合物產(chǎn)生黏附力，不利于基質(zhì)膏體與中藥物料的混合及中藥凝膠貼膏劑的膏體成型。

6.3 靜電吸引理論

靜電吸引理論是在黏著材料表面存在一定的電荷性質(zhì)差異基礎(chǔ)上提出的。如果接觸的兩種材料存在電荷差異，接觸界面就會(huì)出現(xiàn)正負(fù)雙電層。當(dāng)界面之間的正負(fù)電荷相互吸引時(shí)形成黏附力。比如，在有機(jī)高分子聚合物與金屬發(fā)生接觸時(shí)，將出現(xiàn)金屬電子轉(zhuǎn)移到聚合物，形成一個(gè)吸引雙電層［24］，產(chǎn)生靜電吸引作用形成交聯(lián)。靜電理論認(rèn)為界面間靜電作用是黏合劑與黏著材料難以分離的原因之一。

7 小結(jié)

我國(guó)自古以來就有中藥透皮給藥制劑的研究，依托于我國(guó)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的不斷發(fā)展以及深厚的外治療法歷史，憑借其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，中藥凝膠貼膏劑在臨床用藥時(shí)越來越被青睞。隨著基質(zhì)輔料的品種開發(fā)、生產(chǎn)設(shè)備的更新升級(jí)、中藥有效成分的明晰等，中藥凝膠貼膏劑的基質(zhì)配方不斷優(yōu)化，制備工藝更加科學(xué)有效，質(zhì)量評(píng)價(jià)體系更加統(tǒng)一。將進(jìn)一步促進(jìn)中藥凝膠貼膏劑的開發(fā)與應(yīng)用，在未來，中藥凝膠貼膏劑定能形成具有我國(guó)特色的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，創(chuàng)造大量的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益，為我國(guó)中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展道路提供基礎(chǔ)。