免疫代謝重編程：中醫(yī)藥治療結(jié)腸癌的新視角

余飛浩 黃潔 程念 趙海梅 劉端勇 王紅 （.江西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 南昌 0004；.江西中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 南昌 0004；.南昌市第三醫(yī)院腫瘤科 南昌 0009）

結(jié)腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，國際癌癥研究機(jī)構(gòu)2020 年癌癥負(fù)擔(dān)年報(bào)數(shù)據(jù)表明，結(jié)腸癌在國內(nèi)新發(fā)病率升至第二，僅次于肺癌。20 世紀(jì)初，生理學(xué)家Otto Warburg 首次提出在有氧條件下癌細(xì)胞優(yōu)先選擇了糖酵解作為能量獲取的主要途徑。代謝途徑改變，代謝產(chǎn)物的環(huán)境亦隨之變化，這種細(xì)胞內(nèi)能量代謝主要途徑改變的現(xiàn)象被稱為代謝重編程［1-2］。結(jié)腸癌的癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞也由于乳酸脫氫酶（LDH）［3］、線粒體TNF 受體關(guān)聯(lián)蛋白（TRAP）［4］、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子（YY1）［5］等的參與，其代謝途徑發(fā)生了重編程，暗示調(diào)節(jié)免疫代謝重編程可能為有效防治結(jié)腸癌的重要策略之一。中醫(yī)藥具有良好的防治結(jié)腸癌，提高結(jié)腸癌患者生活質(zhì)量的優(yōu)勢，尤其是其改善機(jī)體代謝狀態(tài)和途徑的作用優(yōu)勢明顯。在我們的大量前期研究中，已證明中醫(yī)藥可以通過調(diào)節(jié)各種免疫細(xì)胞亞群的數(shù)量和功能，有效治療結(jié)腸癌的癌前重要誘因——急慢性結(jié)腸炎［6-8］。為了明確免疫代謝在中醫(yī)防治結(jié)腸癌中的角色定位，此文全面概括了各種免疫細(xì)胞的代謝重編程及在結(jié)腸癌發(fā)病中的作用，同時(shí)凝練綜述了中醫(yī)藥在優(yōu)化結(jié)腸癌免疫環(huán)境，改善癌細(xì)胞及免疫細(xì)胞代謝重編程的作用與可能機(jī)制，以探索中醫(yī)藥防治結(jié)腸癌可能的新視角。

1 免疫細(xì)胞代謝重編程

為了更高效率地合成、利用能量，滿足自身增殖以及激活的需求，免疫細(xì)胞亦會(huì)表現(xiàn)出與腫瘤細(xì)胞類似的代謝重編程特征［9］。層出迭見的研究結(jié)果提示，免疫細(xì)胞能否實(shí)現(xiàn)更高效率的增殖分化、活化成熟，關(guān)鍵點(diǎn)可能在于不同的能量代謝方式的調(diào)度。自身生物合成需求的暴漲使它們更偏好采取某些補(bǔ)充性代謝途徑來獲取能量［10］。同時(shí)，代謝途徑上某些樞紐性的重要基因及蛋白酶的異常表達(dá)亦可直接或間接影響免疫細(xì)胞的功能。換言之，免疫細(xì)胞代謝途徑的選擇與其效應(yīng)功能的發(fā)揮桴鼓相應(yīng)。在某種程度上，改變免疫代謝對重塑免疫細(xì)胞功能具有指向性意義。

1.1 固有免疫細(xì)胞代謝重編程

1.1.1 巨噬細(xì)胞代謝重編程 腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞因子的改變會(huì)誘導(dǎo)抑炎樣巨噬細(xì)胞大量募集，巨噬細(xì)胞亞群失衡［11-12］。作為機(jī)體固有免疫的重要組成部分，巨噬細(xì)胞（M）可分為Ⅰ型巨噬細(xì)胞（M1）和Ⅱ型巨噬細(xì)胞（M2）兩個(gè)亞群，其效應(yīng)能力不相同，代謝途徑也各不相同［13］。M1 能量主要來源于產(chǎn)能速率更高的糖酵解途徑，以滿足其促炎、抑菌時(shí)能量的快速消耗［14］；而M2 主要依賴于有氧氧化代謝，高效產(chǎn)能的氧化磷酸化（OXPHOS）與脂肪酸代謝對于M2 抑制免疫清除具有重要意義。M2 巨噬細(xì)胞亞群在活化后明顯增大了對氧氣的消耗，當(dāng)OXPHOS 過程被抑制時(shí)，M2 的活化也受到影響［15］。研究發(fā)現(xiàn)M1 細(xì)胞可以通過增強(qiáng)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）的表達(dá)，降低結(jié)腸癌腫瘤微環(huán)境中M2 細(xì)胞群的占比，減緩結(jié)腸癌的進(jìn)展［16］。腫瘤微環(huán)境中，巨噬細(xì)胞被重新定義為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），TAM 的組成以M2 細(xì)胞為主。在結(jié)腸癌小鼠模型中，相比起腫瘤內(nèi)其他細(xì)胞系，TAM 對氟代脫氧葡萄糖（FDG）攝取能力更強(qiáng)，上調(diào)并維持了強(qiáng)大的葡萄糖代謝活性，而癌細(xì)胞更偏好于提高谷氨酰胺的利用率支持代謝需求［17］。因此，M1、M2 細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞不同的代謝方式可為我們判斷腫瘤微環(huán)境的組成提供依據(jù)，并為藥物研發(fā)靶點(diǎn)提供思路。

1.1.2 樹突狀細(xì)胞代謝重編程 樹突狀細(xì)胞（DCs）是一類以攝取、加工處理和呈遞抗原功能的固有免疫細(xì)胞。DCs 識別抗原并被激活后，發(fā)生一系列代謝變化以促進(jìn)成熟。未成熟的DCs 以O(shè)XPHOS 為主要代謝途徑，成熟后轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒猓?8］。這種代謝轉(zhuǎn)變過程可由缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1α）和Toll 樣受體介導(dǎo)，或伴隨著PI3K-AKT 信號途徑的活化［19］?；罨^程中，糖酵解上調(diào)所產(chǎn)生的中間產(chǎn)物是脂肪酸從頭合成的營養(yǎng)來源，也是DCs 活化的必要條件［20］。

在低糖低氧的腫瘤微環(huán)境中，DCs 對糖的競爭力不如癌細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累又會(huì)導(dǎo)致脂類代謝受阻，因此DCs 的激活和生存都受到明顯阻礙，促進(jìn)T 細(xì)胞反應(yīng)的能力顯著下調(diào)［21］。以黑色素瘤為例，腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)DC 通過Wnt5a-β-連環(huán)蛋白-PPAR-γ 信號通路，上調(diào)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1α（CPT1α）脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，驅(qū)動(dòng)DCs 的脂肪酸氧化（FAO）過程，同時(shí)還可以誘導(dǎo)DCs 代謝從糖酵解向OXPHOS 轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致DCs 功能障礙［22-23］。漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞（pDCs）屬于分化成熟的DC 細(xì)胞的一個(gè)亞群，是獲得性抗腫瘤免疫的主力軍之一，能更強(qiáng)誘發(fā)T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)。pDCs 浸潤程度與結(jié)腸癌患者的生存率呈顯著正相關(guān)［24］。另外，利用負(fù)載著來源于結(jié)腸癌的腫瘤干細(xì)胞的外泌體的DCs 對HT-29 系結(jié)腸癌細(xì)胞進(jìn)行體外刺激發(fā)現(xiàn)，經(jīng)外泌體處理的DCs 能更好刺激T 細(xì)胞增殖，并定向?qū)Y(jié)腸癌腫瘤干細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性［25］。盡管結(jié)腸癌發(fā)生過程DCs 代謝水平和途徑發(fā)生何種變化還并不明確，但DCs 的數(shù)量、成熟狀態(tài)、功能發(fā)揮都對結(jié)腸癌有無法忽視的影響，所以針對DCs 代謝重編程設(shè)計(jì)免疫治療靶點(diǎn)是潛在的可能治療方向［26］。

1.1.3 粒細(xì)胞代謝重編程 粒細(xì)胞來源于骨髓，識別免疫信號后被募集至血液發(fā)揮免疫作用，依據(jù)細(xì)胞內(nèi)顆粒瑞氏染色特點(diǎn)分為中性、嗜酸性和嗜堿性三型。粒細(xì)胞產(chǎn)生ATP 的主要途徑是糖酵解，其中中性粒細(xì)胞的能量合成更多依賴于補(bǔ)償性代謝途徑，包括糖酵解和磷酸戊糖途徑［27］。糖酵解的終產(chǎn)物乳酸在活化的粒細(xì)胞中的大量累積，側(cè)面印證了糖酵解途徑的增強(qiáng)。而作為糖酵解和磷酸戊糖途徑的“互通貨幣”，糖酵解的中間產(chǎn)物通過穿插至磷酸戊糖途徑中，產(chǎn)生NADPH以重要輔酶因子的角色介導(dǎo)粒細(xì)胞抗菌、細(xì)胞毒效應(yīng)的介質(zhì)H2O2的生成。粒細(xì)胞在缺氧炎性病灶中免疫殺傷能力的正常發(fā)揮正是得益于特殊的代謝嗜好。中性粒細(xì)胞上調(diào)糖酵解途徑的順利進(jìn)行，離不開穿梭其中的3-磷酸甘油脫氫酶對于傳遞電子、保證氧化還原平衡的有力保障，避免了細(xì)胞由于線粒體膜電位的喪失大量釋放細(xì)胞色素C引導(dǎo)細(xì)胞更快地走向凋亡，使其可以更持久地發(fā)揮抗菌效應(yīng)［28］。

粒細(xì)胞對于結(jié)腸癌的影響可能具有雙面作用。一方面，有臨床數(shù)據(jù)表明中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞組成比率（NLR）與結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移及預(yù)后相關(guān)。NLR值越低，結(jié)腸癌患者越有可能出現(xiàn)結(jié)腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。另一方面，也有學(xué)者指出中性粒細(xì)胞在結(jié)腸癌腫瘤微環(huán)境中的大量募集會(huì)抑制T 細(xì)胞的免疫效應(yīng)［29］。在結(jié)腸癌小鼠模型中，Notch 信號過度活化，觸發(fā)趨化因子5（CXCL5）的產(chǎn)生，后者通過趨化因子受體2（CXCR2）招募中性粒細(xì)胞進(jìn)入腫瘤。與此同時(shí)由Notch 信號驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）大量產(chǎn)生，隨后與中性粒細(xì)胞上的TGF-β 受體樣激酶ALK5 結(jié)合，激活抑制程序，下調(diào)腫瘤微環(huán)境中的T 細(xì)胞反應(yīng)，促進(jìn)結(jié)腸癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［30-31］。

1.1.4 NK 細(xì)胞代謝重編程 NK 細(xì)胞是機(jī)體抗感染、抗腫瘤免疫監(jiān)視的第一道天然防線。短期免疫刺激使NK 細(xì)胞上調(diào)OXPHOS 的速率，然而當(dāng)免疫刺激長期存在，糖酵解代替OXPHOS 成為NK 細(xì)胞的主要能量代謝途徑［32-33］。腫瘤的微環(huán)境中，高乳酸水平、低pH 值和高腺苷水平都強(qiáng)烈抑制了NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒效應(yīng)能力和增殖水平，且營養(yǎng)缺乏的惡劣環(huán)境加劇了代謝失調(diào)，間接促進(jìn)了抗腫瘤能力的下降甚至喪失［34-35］。癌細(xì)胞過量釋放的TGF-β 調(diào)高了NK 細(xì)胞表面果糖-1、6-二磷酸酶（FBP1）的表達(dá)，NK 細(xì)胞糖酵解代謝被異常表達(dá)的FBP1 所抑制，最終導(dǎo)致其存活能力受損，效應(yīng)功能紊亂［36］。NK 細(xì)胞數(shù)量、活化NK 細(xì)胞受體的表達(dá)水平，都與結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)大小密切相關(guān)［37］。而結(jié)腸癌細(xì)胞表面增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）或凝集素樣轉(zhuǎn)錄物1（LLT1）活化抑制NK 細(xì)胞活性導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃逸，而阻斷LLT1 或PCNA 與抗體的相互作用，增強(qiáng)了NK 細(xì)胞對癌細(xì)胞的特異性殺傷［38］。因此，通過重編程N(yùn)K 細(xì)胞的代謝途徑，恢復(fù)NK 細(xì)胞的免疫效應(yīng)能力或增殖能力可能是防治結(jié)腸癌的新思路。

1.2 適應(yīng)性免疫細(xì)胞代謝重編程

1.2.1 T 淋巴細(xì)胞代謝重編程 T 細(xì)胞受體（TCR）與抗原的識別結(jié)合無異于細(xì)胞免疫防線上狼煙的燃起。T 細(xì)胞的級聯(lián)激活過程由此開啟，并觸發(fā)增殖和分化等一系列細(xì)胞反應(yīng)。靜息狀態(tài)下的初始T 細(xì)胞主要依靠葡萄糖的有氧氧化或FAO 來產(chǎn)生ATP。一旦被激活，對葡萄糖的利用從原先的有氧氧化途徑向糖酵解途徑傾斜［39］。除外，T 細(xì)胞還會(huì)加速氨基酸代謝通路中谷氨酸鹽的降解，目的是加速活化進(jìn)程，以及促使記憶性CD4+T 細(xì)胞向炎癥亞型轉(zhuǎn)變［40-41］。T 細(xì)胞活化后，增強(qiáng)的谷氨酸鹽代謝能保證細(xì)胞內(nèi)存在有足夠的三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物回補(bǔ)，用于脂質(zhì)、核酸及蛋白質(zhì)等生物大分子的合成，并為非必需氨基酸及核酸的合成提供氮源產(chǎn)生能量。然而在腫瘤微環(huán)境中，T 細(xì)胞對谷氨酰胺的競爭力常常不如癌細(xì)胞的競爭力強(qiáng)，因此，近年來出現(xiàn)針對谷氨酰胺代謝的治療方案，即通過抑制癌細(xì)胞中過度代謝谷氨酰胺，以上調(diào)腫瘤微環(huán)境氨基酸的含量，供T 細(xì)胞發(fā)揮靶向殺傷能力使用［42］。

研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌小鼠中，PI3K/mTOR 信號通路被顯著激活，伴隨著CD8+T 細(xì)胞的糖酵解代謝水平的提高，抗腫瘤活性也隨之得到增強(qiáng)［43］。Treg 細(xì)胞是初始T 細(xì)胞分化而來的重要亞群，通過發(fā)揮免疫抑制調(diào)節(jié)機(jī)體整體的免疫水平。Treg 在激活時(shí)并沒有表現(xiàn)出明顯上調(diào)糖酵解的趨勢，而是利用更多樣的能量產(chǎn)生途徑,包括FAO、OXPHOS、谷氨酰胺代謝［44-45］。OXPHOS代謝在Treg 細(xì)胞中極其重要，當(dāng)缺失OXPHOS 調(diào)節(jié)因子，如過氧化物酶體增殖物激活受體c 共激活子1a （Pgc1α）或sirtuin 3 時(shí)，Tregs 在體外和體內(nèi)的抑制功能會(huì)受到明顯損害［46］。在腫瘤微環(huán)境中低葡萄糖和高乳酸鹽占優(yōu)勢的情況下，Tregs 中Foxp3 的表達(dá)可增強(qiáng)OXPHOS 水平，并通過抑制糖酵解基因的主要轉(zhuǎn)錄激活因子的表達(dá)來阻止糖酵解［47］。Treg 細(xì)胞對FAO 的依賴程度也比CTL更高，抑制內(nèi)源性脂肪酸合成可以減弱Foxp3 的表達(dá)和Treg 的功能［48］。癌細(xì)胞對谷氨酰胺的搶占，則會(huì)驅(qū)動(dòng)CD4+T 細(xì)胞向Treg 細(xì)胞轉(zhuǎn)化［49］。目前新興的Treg 治療方法是通過對腫瘤內(nèi)腫瘤浸潤性Tregs 的功能進(jìn)行免疫代謝重新編程，特異性靶向調(diào)節(jié)腫瘤浸潤性Tregs 水平，進(jìn)而恢復(fù)Treg 免疫耐受功能。又有研究發(fā)現(xiàn)，在全身Tregs 條件性敲除葡萄糖代謝關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子MondoA 的小鼠結(jié)腸癌模型中，腫瘤內(nèi)Tregs 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Glut1 顯著上調(diào)表達(dá)，進(jìn)而提高了自身葡萄糖攝取量和糖酵解代謝水平，并促使部分Tregs 向Th17 樣亞型轉(zhuǎn)化，而后者的免疫抑制功能較正常Treg 細(xì)胞明顯偏低，最后促進(jìn)Th17 型炎癥反應(yīng)，使腫瘤微環(huán)境中促癌進(jìn)展的IL-17A 含量劇增，加快腫瘤組織生長速度［50］。結(jié)直腸腫瘤微環(huán)境中免疫代謝重編程調(diào)控著Treg 細(xì)胞與效應(yīng)性T 細(xì)胞間平衡造成腫瘤細(xì)胞逃逸，對設(shè)計(jì)結(jié)直腸癌免疫治療方案有重要啟示。

1.2.2 B 淋巴細(xì)胞代謝重編程 負(fù)責(zé)體液免疫的B細(xì)胞以分泌抗體的能力完善了人體免疫系統(tǒng)。成熟B 細(xì)胞在抗原刺激后可繼續(xù)分化為分泌高親和力抗體的漿細(xì)胞和表達(dá)高親和力B細(xì)胞受體的記憶B細(xì)胞［51］。研究發(fā)現(xiàn)分化成熟的漿細(xì)胞更傾向于使用糖酵解［52］，也有研究表明抑制動(dòng)力相關(guān)蛋白1 （Drp1）也可抑制B 細(xì)胞線粒體功能發(fā)揮、細(xì)胞氧化代謝，進(jìn)而導(dǎo)致漿細(xì)胞分化增加，證明干預(yù)B 細(xì)胞代謝能調(diào)節(jié)B 細(xì)胞的亞群分化［53-54］。研究顯示在結(jié)腸癌的免疫浸潤中，活化B 細(xì)胞、記憶相關(guān)B 細(xì)胞數(shù)量相比健康人群明顯升高，且與結(jié)直腸癌預(yù)后呈正相關(guān)［55-56］，提示無論提高記憶性B 細(xì)胞還是漿細(xì)胞的數(shù)量比例，都是增強(qiáng)結(jié)腸癌的特異性免疫反應(yīng)的可能手段。

2 中醫(yī)藥干預(yù)免疫代謝重編程過程治療結(jié)腸癌

2.1 中醫(yī)藥調(diào)控結(jié)腸癌癌細(xì)胞代謝重編程

近年來中醫(yī)藥治療腫瘤的作用機(jī)制研究不斷深入，通過干預(yù)癌細(xì)胞代謝重編程發(fā)揮治療作用也日益受到人們重視。有研究表明，在氧含量低下的腫瘤微環(huán)境中，丹參酮可通過升高磷脂酶-張力蛋白基因（PTEN）表達(dá)，抑制PI3K/AKT/mTOR 通路活性，從而降低HCT116 系結(jié)腸癌癌細(xì)胞葡萄糖和脂肪酸水平，抑制己糖激酶活性并下調(diào)游離脂肪酸含量，通過調(diào)控代謝重編程而抑制腫瘤細(xì)胞的驚人增殖［57］。中藥單體冬凌草素可通過下調(diào)結(jié)腸癌細(xì)胞膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1 （SREBP1）表達(dá)，誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，提示冬凌草素可能通過調(diào)控脂質(zhì)代謝延緩結(jié)腸癌的進(jìn)展［58］。亦有研究表明，使用中藥復(fù)方解毒三根湯處理人結(jié)腸癌LOVO/5-FU耐藥細(xì)胞株，能明顯降低其HIF-1α、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT1）、己糖激酶2（HKⅡ）的表達(dá)，抑制癌細(xì)胞糖酵解的速率和水平，表明了解毒三根湯可能是通過調(diào)節(jié)糖酵解途徑，干預(yù)腫瘤細(xì)胞的能量代謝，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞程序性凋亡，從而逆轉(zhuǎn)5-FU耐藥［59］。

2.2 中醫(yī)藥調(diào)控結(jié)腸癌免疫代謝重編程

2.2.1 中醫(yī)藥調(diào)控結(jié)腸癌免疫環(huán)境 目前，中醫(yī)藥通過干預(yù)免疫代謝治療結(jié)腸癌的研究相對較少，但通過改善免疫狀態(tài)治療結(jié)腸癌的研究相對較多。如復(fù)方腸泰制劑被證明可通過干預(yù)結(jié)腸癌細(xì)胞分泌自噬體，導(dǎo)致作用小鼠巨噬細(xì)胞增加TNF 和IL-6 分泌，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1 型巨噬細(xì)胞極化，達(dá)到增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)的目的［60］。同樣，來源中藥雷公藤的雷公藤內(nèi)酯醇能誘導(dǎo)結(jié)腸癌小鼠通過降低精氨酸酶1（Arg-1）、CD206 和IL-10 的表達(dá)，延緩巨噬細(xì)胞極化至抗炎M2 狀態(tài)［61］。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)藤龍補(bǔ)中湯提高晚期結(jié)腸癌患者機(jī)體免疫功能，是通過促進(jìn)效應(yīng)性T 細(xì)胞的活化，更可上調(diào)IL-12，促使Th1/Th2 細(xì)胞亞群向Th1 細(xì)胞傾斜,從而實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)力的Th1 型免疫反應(yīng)，并輔助CD8+T細(xì)胞執(zhí)行細(xì)胞靶向殺滅癌細(xì)胞功能［62］。與此相類似，養(yǎng)正消積膠囊能顯著提高結(jié)腸癌中NK 細(xì)胞數(shù)量，明顯改善結(jié)腸癌患者的預(yù)后，提高生活質(zhì)量［63］。諸多研究表明，中醫(yī)藥可以通過調(diào)控免疫細(xì)胞分化水平、增殖能力或成熟狀態(tài)，重塑結(jié)腸癌內(nèi)腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而抑制結(jié)腸癌的進(jìn)一步浸潤和侵襲。

2.2.2 中醫(yī)藥調(diào)控免疫代謝重編程 中醫(yī)藥干預(yù)免疫細(xì)胞的增殖與分化通常是通過干預(yù)免疫細(xì)胞的代謝途徑實(shí)現(xiàn)的。中藥牛蒡子的主要有效成分牛蒡子苷元，可以通過下調(diào)巨噬細(xì)胞的FAO，一定程度上抑制NLRP3 炎癥體組裝，還抑制CPT1 的表達(dá)，降低α-微管蛋白的乙?；?，破壞NLRP3 復(fù)合物的形成集成，進(jìn)而使NLRP3 炎癥體失活，進(jìn)而顯著延緩結(jié)腸癌的進(jìn)展［64］。枳實(shí)中的活性成分香蜂草苷具有抗炎、抗腫瘤和抗氧化等多種生物活性，在DSS 誘導(dǎo)的急性和慢性結(jié)腸炎中，香蜂草苷促進(jìn)M1 型巨噬細(xì)胞向M2 型重分化是通過增強(qiáng)羥烷基輔酶A 脫氫酶β（HADHβ）表達(dá)，上調(diào)FAO 途徑實(shí)現(xiàn)的，這種重分化有助于恢復(fù)腸道內(nèi)巨噬細(xì)胞M1/M2 平衡，有效治療急慢性結(jié)腸炎［65］。這表明中醫(yī)藥調(diào)控免疫代謝治療結(jié)腸癌是有足夠的工作基礎(chǔ)和理論基礎(chǔ)的。雖然鮮見針對NK 細(xì)胞、DC 細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞等的代謝途徑對結(jié)腸癌進(jìn)行干預(yù)，但可以推測通過細(xì)胞代謝調(diào)整免疫細(xì)胞的成熟、分化，從而增強(qiáng)機(jī)體的整體抗腫瘤效應(yīng)是潛在可行的干預(yù)手段。

3 展望

對免疫代謝重編程的調(diào)控，能改變腫瘤組織微環(huán)境中免疫細(xì)胞的分化、功能與亞群平衡，為中醫(yī)藥免疫靶向治療結(jié)腸癌等腫瘤提供了重要思路和全新視角，甚至可能成為規(guī)避腫瘤對化療藥物耐藥性的重要策略之一。雖然目前有關(guān)中醫(yī)藥調(diào)控免疫代謝重編程的研究相對較少，多集中在對腫瘤細(xì)胞本身的代謝途徑和代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)作用，但中藥復(fù)方具有多成分、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢，能夠整體調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)，在臨床腫瘤治療中顯示突出療效，也是有目共睹、毋庸置疑的。今后中醫(yī)藥調(diào)節(jié)免疫代謝重編程研究還需要采取基因組學(xué)、生物信息學(xué)、代謝基因組學(xué)等方法，從特定免疫細(xì)胞的代謝途徑、代謝水平、代謝產(chǎn)物、代謝環(huán)境、代謝產(chǎn)物間相互作用，代謝重編程與免疫細(xì)胞功能、分化和亞群平衡關(guān)聯(lián)機(jī)制，以及中醫(yī)藥調(diào)控免疫代謝重編程的作用靶點(diǎn)和有效組分等方面入手，加強(qiáng)研究和開發(fā)，這也將為更好地解釋中藥復(fù)方治療腫瘤的科學(xué)性和可靠性，為從調(diào)控免疫代謝重編程的角度探索中醫(yī)藥治療結(jié)腸癌的作用機(jī)制和新藥研發(fā)提供強(qiáng)大動(dòng)力。