丁酸通過激活G蛋白偶聯(lián)受體41/43通路降低高血壓大鼠血壓

秦春迪　馬雯　李圓　朱雅泉　李瑜　鄒琳　張昕

摘要：目的 探討丁酸通過激活G蛋白偶聯(lián)受體41/43（GPR41/43）通路降低高血壓模型大鼠血壓的機制。方法 75只雄性SD大鼠隨機分為假手術(shù)組（15只）和造模組（60只），采用兩腎一夾方法建立高血壓大鼠模型，將成模鼠隨機分為對照組（超純水0.1 mL/kg）、丁酸高劑量組（220 mg/kg）、丁酸低劑量組（110 mg/kg）和纈沙坦組（30 mg/kg），每組15只，連續(xù)灌胃給藥4周。分別在給藥前后測量大鼠尾動脈收縮壓（SBP）及心率（HR）。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測大鼠血清中白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）含量；實時熒光定量PCR（qPCR）檢測大鼠胸主動脈組織中IL-6、TNF-α、eNOS的mRNA表達水平。免疫組織化學(xué)染色檢測大鼠胸主動脈GPR41/43表達量。結(jié)果 給藥2周，對照組大鼠SBP較假手術(shù)組顯著升高（P＜0.05），丁酸高劑量組、丁酸低劑量組、纈沙坦組SBP較對照組降低，且丁酸高劑量組低于低劑量組（P＜0.05）。給藥4周，丁酸高劑量組較丁酸低劑量組SBP明顯降低（P＜0.05）；給藥前后各組大鼠HR差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。給藥后丁酸高劑量組、丁酸低劑量組eNOS蛋白和mRNA表達量較對照組增加，IL-6、TNF-α蛋白及mRNA表達量均降低（P＜0.05）。免疫組織化學(xué)染色顯示，大鼠胸主動脈組織的GPR41/43表達較對照組增加，且高于纈沙坦組（P＜0.05）。結(jié)論 丁酸對高血壓大鼠有明顯的降壓作用，可能與激活GPR41/43通路增加血管舒張，抑制炎性因子表達有關(guān)。

關(guān)鍵詞：丁酸鹽類；高血壓；受體，G-蛋白偶聯(lián)；白細胞介素6；腫瘤壞死因子α；一氧化氮合酶Ⅲ型

中圖分類號：R349.6文獻標志碼：ADOI：10.11958/20221713

Butyrate reduces blood pressure in hypertensive rats by activating the G protein-coupled

receptor 41/43 pathway

QIN Chundi， MA Wen， LI Yuan， ZHU Yaquan， LI Yu， ZOU Lin， ZHANG Xin

Department of Cardiology， the First Affiliated Hospital of Baotou Medical College， Inner Mongolia University of

Science and Technology， Baotou 014010， China

Corresponding Author E-mail： zhangxinwdq@sina.com

Abstract： Objective To investigate the mechanism of butyrate reducing blood pressure in hypertensive model rats by activating G protein-coupled receptor 41/43 （GPR41/43） pathway. Methods Seventy-five male SD rats were randomly divided into the sham operation group （n=15） and the model group （n=60）. Hypertensive rat model was established by two kidneys and one clip method. Model rats were randomly divided into the control group （0.1 mL/kg ultra-pure water）， the butyrate high-dose group （220 mg/kg）， the butyrate low-dose group （110 mg/kg） and the valsartan group （30 mg/kg）， with 15 rats in each group. Rats were given intervention by cntinuous gavage for 4 weeks. Caudal artery systolic blood pressure? （SBP） and heart rate （HR） were measured before and after administration. The serum levels of interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF-α） and endothelial nitric oxide synthase （eNOS） were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）. The mRNA expression levels of IL-6， TNF-α and eNOS in thoracic aorta were detected by real-time fluorescent quantitative PCR （qPCR）. The expression of GPR41/43 in rat thoracic aorta was detected by immunohistochemistry. Results After 2 weeks of administration， SBP was significantly higher in? the control group? than that in the sham operation group （P＜0.05）. Values of SBP were significantly lower in the high dose butyrate group， the low dose butyrate group and the valsartan group than those in the control group， and SBP was? significantly lower in the butyrate high dose group than that of the butyrate low dose? group （P＜0.05）. After 4 weeks of administration， SBP was significantly lower in the high dose group than that in the low dose group （P＜0.05）. There were no significant differences in HR before and after administration between groups? （P＞0.05）. After administration， the protein expression and mRNA expression of eNOS were increased in the butyrate high dose? group and the butyrate low dose group compared with those of the control group， and the protein expression and mRNA expression of IL-6 and TNF-α were decreased （P＜0.05）. Immunohistochemistry showed that the expression of GPR41/43 in rat thoracic aorta tissue was increased compared with that of the control group， and which was higher than that in the valsartan group （P＜0.05）. Conclusion Butyrate has a significant antihypertensive effect on hypertensive rats， which may be related to the activation of GPR41/43 pathway to increase vasodilation and inhibit expression of inflammatory factors..

Key words： butyrates; hypertension; receptors， G-protein-coupled; interleukin-6; tumor necrosis factor-alpha; nitric oxide synthase type Ⅲ

高血壓是以體循環(huán)動脈壓升高為特征的心血管疾病，可伴隨心臟、大腦、腎臟等重要靶器官損傷，其發(fā)病機制仍未完全明確。有研究表明，腸道菌群參與了高血壓和多種慢性疾病的發(fā)生與發(fā)展，調(diào)整腸道菌群可能成為降壓治療新的干預(yù)方向［1］。丁酸是一種短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），由腸道中未消化的碳水化合物經(jīng)厭氧細菌發(fā)酵產(chǎn)生，能夠進入血液循環(huán)［2］。SCFAs通過作用于G蛋白偶聯(lián)受體（Gprotein-coupled receptors，GPCRs）參與血壓的調(diào)節(jié)，主要作用包括抗炎、免疫調(diào)節(jié)、影響腎素分泌、介導(dǎo)血管舒張等。目前研究報道了丁酸的降壓作用［3］，但其降壓機制尚未闡明。本研究采用兩腎一夾（two-kidney-one-clip，2K1C）方法建立高血壓大鼠模型，觀察丁酸是否通過激活GPR41/43通路抑制炎性因子，減輕血管內(nèi)皮功能損傷，從而降低血壓。

1 材料與方法

1.1 實驗動物 SPF級6周齡健康雄性SD大鼠75只，體質(zhì)量（180±10）g，購自北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司，動物生產(chǎn)許可證號：SCXK（京）2016-0011。在內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心適應(yīng)性飼養(yǎng)1周，飼養(yǎng)期間大鼠自由攝食、飲水，光照周期12 h/12 h。

1.2 主要試劑與儀器 丁酸鈉（貨號V900464-25G）購自美國Sigma公司；纈沙坦（貨號H20040217）購自北京諾華制藥有限公司；腫瘤壞死因子α（TNF-α）酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒（貨號XFR31543）、白細胞介素6（IL-6）ELISA試劑盒（貨號XFR30277）、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）ELISA試劑盒（貨號XFR30939）購自上海信帆生物科技有限公司；兔抗鼠GPR41抗體（一抗，貨號AF9075）購自美國Affinity公司；兔抗鼠GPR43抗體（一抗，貨號bs-13536R）購自北京博奧森生物技術(shù)有限公司；SYBR Green PCR試劑盒（貨號#K0223）購自美國Thermo Fisher Scientific公司；逆轉(zhuǎn)錄試劑盒（貨號#K1622）購自美國Fermentas公司。本實驗所用引物均由上海信帆生物科技有限公司合成。BP-300A大鼠無創(chuàng)血壓測量系統(tǒng)（成都泰盟），ABI-7300熒光定量PCR檢測儀（美國ABI公司），RT-6100酶標儀（深圳雷杜生命科學(xué)股份有限公司），CX41正置顯微鏡（日本OLYMPUS公司），D5100數(shù)碼相機（日本NIKON公司）。

1.3 方法

1.3.1 高血壓動物模型構(gòu)建 將大鼠采用隨機數(shù)字表法進行分組，15只為假手術(shù)組，其余60只為造模組，采用2K1C方法建立高血壓模型。大鼠術(shù)前12 h禁食水，腹腔注射2%戊巴比妥鈉（1.5 mL/kg）麻醉。剪毛，皮膚碘酊消毒后，取腹正中線開口，使用玻璃分針游離左腎動脈，采用內(nèi)徑為0.2 mm的銀夾套于左腎動脈造成腎動脈狹窄?；丶{腎臟后關(guān)腹、縫合，腹腔注射1次青霉素5萬U預(yù)防感染。假手術(shù)組只游離左腎動脈，其余處理相同。術(shù)后4周大鼠尾動脈收縮壓（SBP）較術(shù)前上升30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）視為高血壓模型建立成功［4］。

1.3.2 分組及給藥 將60只成模鼠隨機分為對照組、丁酸高劑量組、丁酸低劑量組和纈沙坦組，每組15只。丁酸高、低劑量組分別給予丁酸鈉220 mg/kg和110 mg/kg灌胃，纈沙坦組給予纈沙坦30 mg/kg灌胃，對照組及假手術(shù)組給予超純水（0.1 mL/kg）灌胃，每日1次，連續(xù)干預(yù)4周。

1.3.3 SBP及心率（HR）測量 利用動物無創(chuàng)血壓測量儀對各組大鼠自術(shù)前至末次給藥每周測量尾動脈的SBP和HR。預(yù)熱血壓測量機器后，將加壓套置于鼠尾根部，傳感器貼緊鼠尾。待大鼠脈搏穩(wěn)定后，連續(xù)測量3次，每次間隔不少于1 min，記錄并計算SBP和HR平均值。

1.3.4 大鼠血清及胸主動脈標本留取 末次給藥12 h后，使用2%戊巴比妥鈉（1.5 mL/kg）腹腔注射麻醉大鼠。麻醉后剪毛，取5 mL腹主動脈血置于采血管，3 000 r/min離心10 min后，取血清于-80 ℃保存。處死大鼠，剪下胸主動脈，用生理鹽水灌洗胸主動脈至腔內(nèi)無殘余血液。將其二等分，置于-80 ℃冰箱保存或4%多聚甲醛固定，用于定量PCR（qPCR）及免疫組織化學(xué)（IHC）染色。

1.3.5 ELISA檢測大鼠血清中eNOS、IL-6、TNF-α表達 取1 mL大鼠血清，按ELISA試劑盒說明書步驟檢測大鼠血清中eNOS、IL-6、TNF-α蛋白表達水平。每組15個樣本進行實驗。

1.3.6 qPCR檢測eNOS、IL-6、TNF-α mRNA表達 取大鼠胸主動脈組織，提取組織總RNA。按反轉(zhuǎn)錄試劑盒說明書合成cDNA后進行擴增。采集熒光信號40個循環(huán)。eNOS引物：上游5′-CTTTCGGAAGGCGTTTGAC-3′，下游5′-AACTC TTGTGCTGCTCAGG-3′；IL-6引物：上游5′-CACCAG GAACGAAAGTCAAC-3′，下游5′-CAGTGGCTGTCAACAA CATC-3′；TNF-α引物：上游5′-TGGCGTGTTCATCCGTTC-3′，下游5′-CTACTTCAGCGTCTCGTGTG-3′；內(nèi)參GAPDH引物：上游5′-GTCGGTGTGAACGGATTTG-3′，下游5′-TCCCATTCTCAGCCTTGAC-3′。目的基因的相對表達水平用2-ΔΔCt表示。每組取5個樣本進行實驗。

1.3.7 IHC染色檢測大鼠胸主動脈組織中GPR41/43的表達情況 取4%多聚甲醛固定的胸主動脈標本，每組5個，梯度乙醇脫水，石蠟包埋后切片。常規(guī)脫蠟，水化后抗原修復(fù)，加3%H2O2阻斷內(nèi)源性過氧化物酶，濕盒孵育，用PBS清洗，棄去PBS，加非免疫、正常羊血清封閉非特異性抗原，37 ℃濕盒孵育30 min，PBS清洗后分別滴加抗體GPR41或GPR43（一抗），4 ℃孵育過夜。PBS清洗后加廣譜二抗，37 ℃孵育60 min，PBS洗清3次，DAB顯色，蘇木素復(fù)染，脫水、透明后中性樹膠封片。每張切片隨機讀取3個視野，使用Image Pro Plus 6.0測量陽性染色面積（A）和積分光密度（IOD），計算平均光密度（MOD），MOD＝IOD/A。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用LSD-t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠SBP和HR比較 造模前各組大鼠SBP差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；造模4周，所有成模鼠SBP較假手術(shù)組均升高（P＜0.05）；給藥2周，纈沙坦組，丁酸高、低劑量組SBP較對照組降低，且丁酸高劑量組低于低劑量組（P＜0.05），丁酸高、低劑量組與纈沙坦組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。給藥4周，丁酸高劑量組SBP低于低劑量組（P＜0.05），與纈沙坦組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。給藥前后各組大鼠HR差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.2 各組大鼠eNOS、IL-6、TNF-α水平比較 與對照組相比，纈沙坦組及丁酸高、低劑量組eNOS表達水平均增加（P＜0.05）；丁酸高劑量組與低劑量組、纈沙坦組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但丁酸低劑量組低于纈沙坦組（P＜0.05）。與對照組相比，丁酸高、低劑量及纈沙坦組IL-6、TNF-α表達水平均降低（P＜0.05）；丁酸高、低劑量組與纈沙坦組IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但丁酸高劑量組低于低劑量組（P＜0.05）。丁酸高劑量組TNF-α水平低于低劑量組及纈沙坦組，丁酸低劑量組高于纈沙坦組（P＜0.05）。見表3。

2.3 各組大鼠eNOS、IL-6、TNF-α mRNA相對表達量比較 各組大鼠胸主動脈組織eNOS、IL-6、TNF-α mRNA相對表達量的比較變化與血清蛋白檢測結(jié)果一致。見表4。

2.4 各組大鼠胸主動脈GPR41、GPR43表達量的比較 IHC染色顯示，對照組與假手術(shù)組相比，GPR41表達量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與假手術(shù)組及對照組相比，丁酸高、低劑量組及纈沙坦組均升高，且丁酸高、低劑量組均高于纈沙坦組（P＜0.05）。假手術(shù)組、對照組及纈沙坦組GPR43表達量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；丁酸高、低劑量組均高于假手術(shù)組、對照組及纈沙坦組，且丁酸高劑量組高于低劑量組（P＜0.05）。見圖1、表5。

3 討論

丁酸是重要的SCFAs組成成分，與乙酸、丙酸共占腸道菌群生成的SCFAs的80%。Onyszkiewicz等［5］發(fā)現(xiàn)，丁酸鹽可穿過腸道-血管屏障進人血液，通過作用GPR41/43對腸系膜動脈產(chǎn)生血管舒張作用。本研究通過2K1C方法建立高血壓大鼠模型，探討丁酸對高血壓大鼠降壓作用機制。

3.1 丁酸具有明顯的降血壓及保護血管內(nèi)皮功能效果 有研究表明，與正常血壓人群相比，高血壓患者血液中丁酸水平降低，而糞便SCFAs水平升高，補充SCFAs治療可降低血壓［6］。血管內(nèi)皮舒張因子是體內(nèi)血壓調(diào)節(jié)重要的因子之一，包括一氧化氮（NO）、前列腺素、內(nèi)皮衍生的超極化因子等［7］。eNOS促進血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生NO促進血管擴張，從而影響血管內(nèi)皮功能，主要表現(xiàn)為對血管內(nèi)皮細胞分泌舒張血管物質(zhì)及血管內(nèi)皮通透性的影響［8］。Jani?等［9］研究表明，沙坦類降血壓藥物可以通過增加一氧化氮合酶的表達量從而降低大鼠血壓。本研究證實丁酸可以提升高血壓大鼠血管eNOS表達量來舒張血管，其降低血壓效應(yīng)與纈沙坦相當。

3.2 丁酸通過抗炎作用保護血管內(nèi)皮功能 研究發(fā)現(xiàn)，炎癥可以導(dǎo)致各種因素（如糖尿病和低血脂）下內(nèi)皮細胞激活而引發(fā)高血壓［10］。反之，高血壓也會使血管內(nèi)皮細胞激活，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，進一步引起高血壓加劇，形成惡性循環(huán)。C反應(yīng)蛋白、IL-6及TNF-α均與高血壓發(fā)生呈正相關(guān)［11］。IL-6是由細胞分泌的多功能炎性細胞因子，可以調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)。血管內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞均可分泌IL-6，它可促進血管平滑肌細胞增殖、分化及動脈硬化發(fā)生［12］。TNF-α與IL-6相似，是由巨噬細胞分泌的炎性細胞因子。TNF-α通過直接的細胞毒性作用破壞血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，從而使血管壁增厚、管腔狹窄、外周阻力增高，因此降低TNF-α對于降低血壓極為重要［13］。本研究表明，丁酸可以降低炎性因子TNF-α和IL-6 mRNA和蛋白的表達，效果與纈沙坦相當。Silveira-Nunes等［14］研究表明，SCFAs能夠抑制激活的核因子（NF）-κB與免疫細胞的結(jié)合，從而阻止炎癥反應(yīng)和抑制TNF-α和IL-6產(chǎn)生。本研究結(jié)果表明，丁酸很可能是通過激活GPR41和GPR43來降低血管炎癥，產(chǎn)生降壓作用。但也有文獻報道激活GPR41和GPR43可以促使肥大細胞釋放炎性因子［15-16］。不排除不同模型環(huán)境中有不同的作用，有待于進一步研究。

3.3 丁酸通過作用GPR41/43通路增加血管舒張作用 GPCRs是跨細胞膜傳遞信號，轉(zhuǎn)導(dǎo)并介導(dǎo)人體生理所需的大量細胞反應(yīng)最大和最多樣的超家族跨膜受體。GPR41主要分布于血管內(nèi)皮，SCFAs作用于GPR41可能產(chǎn)生血管舒張作用。GPR43分布廣泛，SCFAs與其作用具有誘導(dǎo)抗炎、修復(fù)功能。GPR41/43的激活可以產(chǎn)生血管舒張作用，進而降低血壓［17］。有文獻表明，丁酸可以改變GPR41/43核心啟動子區(qū)域甲基化率和染色質(zhì)壓縮程度，通過影響表觀遺傳從而改變GPR41/43基因轉(zhuǎn)錄水平，進而影響GPR41/43蛋白表達［18］。Natarajan等［19］發(fā)現(xiàn)，GPR41基因敲除小鼠的血壓明顯高于未敲除該受體的小鼠，且收縮壓升高更為明顯，敲除該基因后會出現(xiàn)主動脈增厚、血管膠原蛋白增加，從而導(dǎo)致血管纖維化而引發(fā)高血壓。本研究表明，丁酸干預(yù)后大鼠主動脈血管內(nèi)皮細胞GPR41/43抗原表達明顯增加，可能由于丁酸吸收入血導(dǎo)致GPR41/43的激活，從而產(chǎn)生對血管的舒張作用，降低血壓。

總之，丁酸可以激活GPR41/43通路，增加eNOS的釋放，導(dǎo)致血管舒張，同時降低血管炎性因子TNF-α和IL-6表達，減輕對血管內(nèi)皮功能及結(jié)構(gòu)的損傷，最終達到降低血壓、保護血管內(nèi)皮的作用。

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（2022-10-27收稿 2023-01-31修回）

（本文編輯 李鵬）