基于“腎虛致衰”理論的“杞鹿健腎顆?！睂?duì)老年衰弱綜合征腎氣虛證的二階段交叉對(duì)照研究

鮑曉敏,史 曉,沈 雁,施 丹

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,上海 200437)

隨著老齡化的日趨加速,老年衰弱的研究在國(guó)內(nèi)外已成為老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的探討熱點(diǎn)之一。根據(jù)聯(lián)合國(guó)人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,中國(guó)將會(huì)于2026年左右邁入老齡化社會(huì)階段,涉及老年人口的日常照護(hù)及醫(yī)療服務(wù)壓力將日益嚴(yán)重。有報(bào)道認(rèn)為65歲以上老年人衰弱及衰弱前期的總體患病率在30%～40%[1]。老年衰弱綜合征是生物學(xué)癥候的一種[2],是與增齡相關(guān)的神經(jīng)肌肉、機(jī)體代謝、免疫系統(tǒng)生理儲(chǔ)備的下降和促炎細(xì)胞因子的增加[3],從而對(duì)應(yīng)激源的抵抗力減弱,容易造成不良預(yù)后。如果能盡早篩查及干預(yù)衰弱,增強(qiáng)老年人機(jī)體的儲(chǔ)備能力和抗應(yīng)激能力,就能減少發(fā)生失能、多器官危重癥等不良預(yù)后[4-6]。如何對(duì)老年人進(jìn)行失能預(yù)防的干預(yù),老年衰弱綜合征的診治已被列入這一核心議題。老年衰弱綜合征的干預(yù)基于綜合老年醫(yī)學(xué)的多學(xué)科評(píng)估(CGA)、個(gè)體化治療及健康管理[7-9],進(jìn)行有氧、抗阻及平衡訓(xùn)練相結(jié)合的運(yùn)動(dòng)與合理膳食營(yíng)養(yǎng)是目前公認(rèn)的主要干預(yù)方式[10],藥物療法現(xiàn)今尚未被證實(shí)有明確療效。防治老年衰弱,除了重視病理變化、針對(duì)性治療次發(fā)病因外,對(duì)于以增齡為主的機(jī)體生理性衰老也需要積極盡早地干預(yù)。中醫(yī)認(rèn)為老年人群的病理特點(diǎn)為五臟氣血陰陽(yáng)俱虛,其中以腎氣虧虛尤甚。杞鹿健腎顆粒成方于20世紀(jì)80年代,是岳陽(yáng)醫(yī)院自行研制的顆粒劑,目前已在臨床老年衰弱的防治上取得較好療效。在前期臨床試驗(yàn)中已證實(shí),該制劑能夠減輕腎氣虛患者的癥狀,提高生活質(zhì)量;能夠降低老年高血壓陰陽(yáng)兩虛型患者的血壓水平;有降低老年下肢動(dòng)脈硬化患者其最大斑塊面積和血脂的趨勢(shì);對(duì)于非癡呆型血管性認(rèn)知障礙患者可以改善其認(rèn)知功能[11-13]。本項(xiàng)研究采用二階段交叉試驗(yàn)的設(shè)計(jì),通過(guò)對(duì)杞鹿健腎顆粒作用于老年衰弱綜合征腎氣虛證患者的適用性進(jìn)行評(píng)價(jià),探索行之有效的健康老齡化干預(yù)新方法。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1老年衰弱綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照Fried衰弱表型[14],包括不明原因的體重下降、肌力下降、行動(dòng)緩慢、疲乏感、身體活動(dòng)耐量降低,5項(xiàng)中符合3項(xiàng)及以上可評(píng)估為老年衰弱綜合征。

1.1.2腎氣虛證診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[15]中的癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn),具備腎氣虛證的2種主要癥狀,或1種主要癥狀和2種次要癥狀。主要癥狀:腰脊部酸痛,疲乏,或水腫,或脘腹脹滿,或胃納少;次要癥狀:大便溏薄,小便頻或夜尿多,舌質(zhì)淡紅,苔薄白,可有齒痕,脈細(xì)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡≥65歲;②符合老年衰弱綜合征、腎氣虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn);③能夠正常溝通,完全可以配合進(jìn)行身體相關(guān)評(píng)估測(cè)試;④參加此項(xiàng)研究前取得受試者簽署的知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①不屬于杞鹿健腎顆粒臨床適應(yīng)證者,或有明顯合并及兼夾證者;②3個(gè)月內(nèi)曾加入其他臨床課題研究者;③近1個(gè)月內(nèi)曾服用過(guò)其他補(bǔ)益類藥物者;④過(guò)敏體質(zhì),容易對(duì)藥物過(guò)敏者;⑤合并肝腎、心血管、內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病,老年癡呆,肢體功能障礙者。

1.4研究對(duì)象 選取2018年6月—2019年6月就診于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)醫(yī)院老年病科門診的年齡≥65歲的老年衰弱綜合征患者80例,隨機(jī)分為A、B 2組,每組40例。此研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)的倫理審查和批準(zhǔn)(2018-024)。

1.5方法 研究采用隨機(jī)、二階段交叉對(duì)照臨床試驗(yàn)研究方案進(jìn)行。

1.5.1第一階段試驗(yàn) A組給予杞鹿健腎顆粒聯(lián)合常規(guī)治療,B組只給予常規(guī)治療。杞鹿健腎顆粒由枸杞子、鹿銜草、補(bǔ)骨脂、續(xù)斷、黃芪、黨參、當(dāng)歸、白術(shù)、芍藥等組成,由岳陽(yáng)醫(yī)院藥劑科委托上海寶龍藥業(yè)有限公司制成顆粒劑,批準(zhǔn)文號(hào):滬藥制字Z05050332。服用方法:每天2次,每次1袋,開水沖服。常規(guī)治療是指在將老年衰弱綜合征的各種表現(xiàn)歸因于機(jī)體退化原因造成之前,針對(duì)性的治療其次發(fā)病因,如骨質(zhì)疏松、甲狀腺功能減退、高血壓、貧血、糖尿病等,以期能夠延緩老年衰弱狀態(tài)的存在。在干預(yù)前、干預(yù)3個(gè)月后對(duì)受試者進(jìn)行各項(xiàng)觀察指標(biāo)的評(píng)估,包括安全性指標(biāo)(血常規(guī)、肝腎功能)、療效觀察指標(biāo)(握力、步速測(cè)定、重復(fù)坐站測(cè)試、腎氣虛證評(píng)分)。

1.5.2第二階段試驗(yàn) 第一階段3個(gè)月試驗(yàn)結(jié)束,經(jīng)過(guò)1個(gè)月的藥物洗脫期,再次完成各項(xiàng)觀察指標(biāo)評(píng)估(干預(yù)前)。然后再將2組的干預(yù)措施互相交換,即A組只給予常規(guī)治療,B組給予杞鹿健腎顆粒聯(lián)合常規(guī)治療。繼續(xù)干預(yù)3個(gè)月后對(duì)受試者完成前面所述的各項(xiàng)評(píng)估。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1肌肉力量 使用電子握力器測(cè)試優(yōu)勢(shì)手的握力。受試者站立位,肘關(guān)節(jié)伸直,雙上肢自然下垂。用最大力量握緊握力器,持續(xù)用力時(shí)間>3 s,直到握力器顯示數(shù)值不再變動(dòng)。

1.6.2步速 固定一段4 m的長(zhǎng)條于地面,按照平常的走路速度,從受試者一腳跨過(guò)基線且腳跟落地時(shí)開始計(jì)時(shí),直至受試者兩腳均跨過(guò)終點(diǎn)線且腳跟落地時(shí)停止計(jì)時(shí),計(jì)算走完此4 m需要耗費(fèi)的時(shí)間。

1.6.3重復(fù)坐站測(cè)試 受試者身體不接觸靠背,坐于無(wú)扶手座椅上,腳跟著地,雙手交叉置于胸前,聽到口令開始后,立即進(jìn)行重復(fù)的起立以及坐下動(dòng)作,盡自己最快速度重復(fù)動(dòng)作5遍。測(cè)試進(jìn)行3次,間隔休息1 min,測(cè)試時(shí)間精確至0.01 s。結(jié)果取3次所需時(shí)間的平均值。

1.6.4腎氣虛證評(píng)分 主要癥狀有腰脊酸痛、腰脊冷痛、疲乏、面色白、胃納差、脘脹、畏寒肢冷、懶言氣短、頭暈耳鳴、眼部干澀等。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):癥狀消失或無(wú)癥狀記為0分,癥狀有時(shí)出現(xiàn)或程度輕微記為1分,癥狀時(shí)輕時(shí)重記為2分,癥狀明顯記為3分。各個(gè)癥狀記分的總和為總評(píng)分。

2 結(jié) 果

2.12組一般資料比較 研究結(jié)束,無(wú)受試者退出試驗(yàn)或失訪。2組受試者基本情況以及治療前后安全性指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1及表2。

表1 2組腎氣虛證老年衰弱綜合征患者一般資料比較

表2 2組腎氣虛證老年衰弱綜合征患者干預(yù)前后安全性指標(biāo)比較

2.22組干預(yù)前后療效觀察指標(biāo)比較 通過(guò)對(duì)療效觀察指標(biāo)(握力、步速測(cè)定、重復(fù)坐站測(cè)試、腎氣虛證評(píng)分)的二階段交叉方差分析可見:不同受試者、不同試驗(yàn)階段對(duì)各項(xiàng)觀察指標(biāo)無(wú)影響;杞鹿健腎顆粒對(duì)握力、步速、腎氣虛證評(píng)分的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05),對(duì)重復(fù)坐站的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。受試者在服用杞鹿健腎顆粒期間,其握力、步速、腎氣虛癥狀的程度均有不同程度改善,不服藥期間癥狀無(wú)改善或有所加重。見表3～5。

表3 2組腎氣虛證老年衰弱綜合征患者第一階段指標(biāo)比較

表4 2組腎氣虛證老年衰弱綜合征患者第二階段指標(biāo)比較

表5 交叉設(shè)計(jì)方差分析

3 討 論

中醫(yī)學(xué)對(duì)衰弱的認(rèn)識(shí)研究源遠(yuǎn)流長(zhǎng),從中醫(yī)理論可以闡釋老年人生理病理的一系列變化以及老年衰弱的形成?！端貑?wèn)·上古天真論》中有云:“人年老……五藏皆衰,筋骨解墮,天癸盡矣。故發(fā)鬢白,身體重,行步不正?！盕ried診斷衰弱的5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)[14],即體重下降、肌力(握力)減退、行動(dòng)(步速)緩慢、疲乏感、體力活動(dòng)低下,正可與中醫(yī)的五臟虛衰相對(duì)應(yīng)[16-18]。脾氣虛衰可與體重減輕相應(yīng):脾為后天之本,氣血生化之源,脾主一身之肌肉;脾氣健運(yùn),水谷精微得以正常運(yùn)化而營(yíng)養(yǎng)全身的肌肉,故而體肉壯實(shí);若脾氣虛衰,水谷運(yùn)化失司,則肌肉、四肢無(wú)法得到充足營(yíng)養(yǎng),必然肢體萎弱無(wú)力、肌肉消瘦。肝氣虛衰可與握力減退相應(yīng):肝主筋,筋附著于骨,能夠收縮肌肉、固定和活動(dòng)關(guān)節(jié);《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》有云“肝生筋……在變動(dòng)為握”,筋的活動(dòng)可支配握力,肝氣虛衰,肝血無(wú)法濡養(yǎng)筋骨,則握力變差。腎氣虛衰可與行動(dòng)遲緩相應(yīng):腎藏精,主一身之骨髓,腎氣充盛,骨髓充盈,則骨骼健壯、運(yùn)動(dòng)矯健;腎氣虛衰,骨骼空虛,則動(dòng)作遲緩、腰膝足部軟弱無(wú)力。心氣虛衰可與疲乏無(wú)力相應(yīng):心藏神,心主神明,主一身之血脈,能夠統(tǒng)率全身五臟六腑等的機(jī)體活動(dòng);心血充足,則心神清明而氣血調(diào)暢;心氣虛衰,無(wú)力鼓動(dòng)血脈,心神失養(yǎng),精力減退,可見機(jī)體疲乏、精神萎靡。肺氣虛衰可與不耐活動(dòng)相應(yīng):肺與宗氣生成關(guān)系密切,為氣之本,主一身之氣;宗氣能推動(dòng)呼吸貫通心脈運(yùn)行,營(yíng)養(yǎng)人體,促進(jìn)功能活動(dòng);若肺氣虛衰,則可見體力活動(dòng)下降、倦怠乏力。綜上,老年衰弱與五臟虛衰的表現(xiàn)密切相關(guān)。

從五臟虛衰關(guān)聯(lián)到老年衰弱的一系列闡釋之中,“腎虛致衰”是中醫(yī)對(duì)人體衰弱最經(jīng)典的理論認(rèn)識(shí)[19-20],也是核心病機(jī)。中醫(yī)認(rèn)為腎主五臟,主藏精,主納氣,主水液,為臟腑陰陽(yáng)之本,生命之源,主導(dǎo)“生、長(zhǎng)、壯、老、已”的自然規(guī)律。腎精能夠滋養(yǎng)五臟六腑,推動(dòng)臟腑氣化,人體氣血陰陽(yáng)皆出于此,是維持一切生命活動(dòng)的基礎(chǔ)。腎精腎氣充足,氣血充盈,可以抵御疾病的發(fā)生。腎精不足,腎氣無(wú)法得以化生,腎陰腎陽(yáng)亦虛,則五臟中的氣血津液生化缺乏來(lái)源,各種衰弱的表現(xiàn)就會(huì)日益突顯,所以“護(hù)腎保精”的理論在古代中醫(yī)都是作為延緩衰弱發(fā)生發(fā)展的最根本措施[21]。古人重視預(yù)防和固基,同樣表現(xiàn)在大量的補(bǔ)腎氣、益腎精之類的“不老益壽延年”藥品集中出現(xiàn)于《神農(nóng)本草經(jīng)》中。

在杞鹿健腎顆粒的方藥組成中,以枸杞子、鹿銜草為君藥;枸杞子功在偏補(bǔ)腎陰,歸肝腎二經(jīng);鹿銜草功在補(bǔ)腎助陽(yáng)、強(qiáng)壯筋骨,歸肝腎肺三經(jīng);此二藥合而為用,乙癸同補(bǔ)、滋陰溫陽(yáng),共奏補(bǔ)益肝腎、陰陽(yáng)同補(bǔ)之效。補(bǔ)骨脂、續(xù)斷為臣藥,補(bǔ)骨脂歸脾腎二經(jīng),續(xù)斷歸肝腎二經(jīng),二藥均有助于溫補(bǔ)命門之火、助陽(yáng)補(bǔ)腎強(qiáng)腰,更能夠加強(qiáng)鹿銜草補(bǔ)陽(yáng)之功效。方中佐藥為黨參、黃芪、當(dāng)歸三味;黨參能夠益氣補(bǔ)中、生津和胃,黃芪能夠益衛(wèi)固表、升陽(yáng)補(bǔ)氣,二藥均歸脾肺二經(jīng);當(dāng)歸有補(bǔ)血活血之效,歸肝心脾經(jīng);此三藥合用,既能夠佐助君臣藥效,又能夠活血養(yǎng)血、生津益氣,使得氣血生化有源、瘀血無(wú)法留存,可謂補(bǔ)而不滯、氣血共調(diào)。組方中另有白術(shù)和芍藥,白術(shù)歸脾胃經(jīng),有健脾益氣之效;芍藥能夠活血散瘀,歸肝脾經(jīng),其性微寒,可遏制組方中的補(bǔ)陽(yáng)藥,使其無(wú)暴亢之患。本制劑取名杞鹿健腎,概因腎乃五臟補(bǔ)益之所重,腎陰腎陽(yáng)乃五臟陰陽(yáng)之根本。

老年衰弱的進(jìn)程是緩慢而逐步發(fā)展的,疲乏感、步速慢、握力差可以是衰弱的早期主要表現(xiàn)。握力和步速可用于評(píng)估四肢肌力和身體活動(dòng)功能,四肢肌肉力量和骨骼肌質(zhì)量的下降是老年人衰弱發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素之一[22]。有研究顯示,腎功能指標(biāo)降低的老年人,衰弱可表現(xiàn)為步速減慢和力量減弱;衰弱老人容易發(fā)生神經(jīng)-肌肉的平衡能力失衡,使身體功能下降,增加骨質(zhì)疏松發(fā)生概率;衰弱患者的肌肉功能較差,通過(guò)對(duì)肌肉功能的鍛煉干預(yù)可以改善衰弱狀態(tài)[23-25]。本次試驗(yàn)中,受試者在服用杞鹿健腎顆粒期間,其握力、步速、腎氣虛癥狀的程度均有不同程度改善,未服藥時(shí)癥狀無(wú)改善或有所加重。證明了持續(xù)服用杞鹿健腎顆粒有改善老年人衰弱狀態(tài)的作用,表現(xiàn)在增強(qiáng)上下肢肌力、提高機(jī)體活動(dòng)能力等方面。脾腎之間互相滋生促進(jìn),后天補(bǔ)充先天,先天激發(fā)后天。杞鹿健腎顆粒溫補(bǔ)腎氣為主以固先天之本,補(bǔ)益脾胃為輔以固后天之本,故可改善老年衰弱狀態(tài)。

基于本課題研究結(jié)果,證實(shí)杞鹿健腎顆?？梢允估夏晁ト跽叩乃ト鯛顟B(tài)得以延緩,改善臨床癥狀,增強(qiáng)肌肉力量,提高軀體活動(dòng)能力。本研究突出中藥制劑在防治老年衰弱綜合征中的作用,且無(wú)明顯毒副反應(yīng),患者容易接受,具有較好的應(yīng)用前景,有望成為中醫(yī)藥干預(yù)老年衰弱的新舉措。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。