通竅活血湯治療缺血性腦血管病的近代研究進(jìn)展

陳 豪,劉志華,郭 鑫,孫兆琪,朱會(huì)斌

(1. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,河南 鄭州 450000;2. 河南省中醫(yī)院,河南 鄭州 450000)

通竅活血湯出自清代王清任的著錄《醫(yī)林改錯(cuò)》,因其療效廣泛適用于多種疾病,距今已流傳百年,此方由麝香、赤芍、川芎、桃仁、紅花、鮮姜、紅棗、老蔥、黃酒配伍而成,具有通暢氣血、祛瘀生新之功。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的深入研究,通竅活血湯在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中療效卓越,其中尤以缺血性腦血管疾病療效最佳。 氣血通暢是維持人體臟腑生理功能正常運(yùn)行的基礎(chǔ)之一,早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》就有了“痛則不通,通則不痛”的闡述。王清任首創(chuàng)通竅活血湯旨在“治頭面四肢、周身血管血瘀之證”[1],尤其適合血脈不通、瘀血阻滯導(dǎo)致的疾病。缺血性腦血管疾病在臨床中包括且不限于短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性腦卒中、腦缺血再灌注損傷、慢性腦供血不足等。通竅活血湯既可推動(dòng)氣血運(yùn)行上榮腦竅,又可化瘀通絡(luò),在治療缺血性腦血管疾病方面成效顯著,特點(diǎn)明確。大量的臨床研究證實(shí)了通竅活血湯特異的再生、抗炎、保護(hù)機(jī)體的功效,其較單一使用西藥的療效更優(yōu)異。本文通過(guò)參閱中外文獻(xiàn),對(duì)通竅活血湯治療缺血性腦血管疾病的近年研究進(jìn)行歸結(jié),以期為臨床疾病提供治療思路。

1 短暫性腦缺血發(fā)作

短暫性腦缺血發(fā)作(transient isechemic attack,TIA)是局部腦組織缺血導(dǎo)致的一過(guò)性神經(jīng)功能障礙,一般不遺留后遺癥,具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)[2]。本病屬中醫(yī)學(xué)“眩暈”范疇,臨床上見(jiàn)此病應(yīng)警惕病情再發(fā)展為中風(fēng)。屈晶[3]采用加味通竅活血湯治療TIA患者,結(jié)果顯示治療1個(gè)月后,觀察組腦損傷指標(biāo)血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(LP-PLA2)、神經(jīng)元特異性烯醇酶(NES)水平均低于對(duì)照組;血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)椎動(dòng)脈峰值速度(Vp)、平均血流速度(Vm)指標(biāo)大于對(duì)照組,血管搏動(dòng)指數(shù)(PI)指標(biāo)小于對(duì)照組;治療總有效率為95%以上,高于對(duì)照組的82.98%,此結(jié)果證明了通竅活血湯具有的活血、化瘀之功能改善TIA患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo),促進(jìn)血液循環(huán),減少TIA發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間,降低腦損傷程度。同樣的結(jié)論還見(jiàn)于吳萍[4]選用通竅活血湯加味聯(lián)合針刺療法(天柱穴、風(fēng)池穴、頸夾脊穴為主穴)治療TIA患者,結(jié)果可見(jiàn)觀察組的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)得到了大幅度改善。此外,通竅活血湯具有的抗炎作用在治療缺血性腦血管病當(dāng)中有其特有的療效,高晏峰等[5]研究發(fā)現(xiàn),針對(duì)TIA患者采用西藥聯(lián)合加味通竅活血湯治療后,與單一使用抗血小板藥物治療的對(duì)照組相比,觀察組的血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子(TNF-α)水平明顯降低,由此可見(jiàn),聯(lián)合加味通竅活血湯可通過(guò)抑制體內(nèi)炎性因子的釋放來(lái)減少TIA患者的發(fā)作次數(shù)和發(fā)作持續(xù)時(shí)間,以達(dá)到緩解患者病情的目的。王巧玲等[6]和黃廣鵬[7]收集TIA患者病例,從中發(fā)現(xiàn)采用通竅活血湯加味治療的患者日常生活活動(dòng)能力評(píng)分(Barthel)指數(shù)明顯更高,神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)明顯更低,神經(jīng)功能及生活自理能力較單一使用西藥的患者改善更為明顯,顯著提升患者的肌力和肢體活動(dòng)能力,改善了患者的生活質(zhì)量。

2 缺血性腦卒中

腦卒中在臨床上分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中,是我國(guó)成年人致死、致殘的首要病因,具備高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率等特征,是一種重大慢性非傳染性疾病[8]。急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)主要是由于腦部血液供給不足,腦組織缺血、缺氧狀態(tài)下造成局部腦組織受損、壞死或軟化,從而出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)功能缺損癥狀[9],本病在中醫(yī)學(xué)中屬“中風(fēng)”范疇。陳新等[10]應(yīng)用通竅活血湯加味聯(lián)合西藥治療AIS患者,治療后可見(jiàn)患者的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)分(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)分(MoCA)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平均升高,而NIHSS評(píng)分下降,患者的側(cè)肢循環(huán)代償和血液流變學(xué)指標(biāo)也得到顯著改善,治療總有效率為90%以上,其臨床療效遠(yuǎn)高于單一西藥組,充分發(fā)揮通竅活血湯祛瘀生新、保護(hù)機(jī)體的作用。由于通竅活血湯可改善血液循環(huán),升高VEGF水平,岳丹[11]以回顧性分析的方式,針對(duì)糖尿病患者的體質(zhì)特性,明確了控制上調(diào)血糖結(jié)合改善血液循環(huán)是治療AIS合并糖尿病患者的有效方法,故試驗(yàn)組在西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用通竅活血湯聯(lián)合治療,治療后試驗(yàn)組的血液流變學(xué)指標(biāo)改善明顯,總有效率為90%以上,高于對(duì)照的70%以上,患者的腦灌注水平得到提升,有效阻滯病情進(jìn)一步惡化,證明通竅活血湯治療AIS合并糖尿病患者有突出優(yōu)勢(shì)。提高腦氧代謝水平是促進(jìn)AIS患者恢復(fù)的因素之一,這與通竅活血湯使氣血上榮腦竅的作用密不可分,石磊等[12]通過(guò)臨床分析比較,增加了加味通竅活血湯的AIS患者治療1個(gè)月后頸動(dòng)脈血氧飽和度(SjvO2)、腦氧攝取率(CEO2)指標(biāo)均高于對(duì)照組,頸動(dòng)脈-靜脈血氧含量差(AVDO2)指標(biāo)低于對(duì)照組,治療總有效率高達(dá)96%以上,這代表腦缺血缺氧狀態(tài)好轉(zhuǎn),腦部氧代謝水平得到改善,可加快患者病情好轉(zhuǎn)。AIS患者通常伴有不同程度的炎癥反應(yīng),這會(huì)延緩疾病的恢復(fù)。有關(guān)研究顯示AIS患者的神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重,炎癥反應(yīng)越明顯,而通竅活血湯可降低血清中清道夫受體R-A、sCD36、sCD163水平,以達(dá)到降低炎癥、改善癥狀、提高療效的目的[13]。部分AIS患者由于體質(zhì)的特殊性,在服藥期間出現(xiàn)阿司匹林抵抗(AR)現(xiàn)象,這會(huì)妨礙臨床對(duì)患者病情的及時(shí)干預(yù)、治療和預(yù)后,李瑞潔[14]認(rèn)為AR現(xiàn)象多為中醫(yī)學(xué)中的血瘀體質(zhì),故利用活血化瘀藥物的多靶點(diǎn)特質(zhì),通過(guò)研究證實(shí)了通竅活血湯可改善AIS血瘀患者的體質(zhì),抑制血小板聚集,降低血液黏稠度,為血瘀體質(zhì)的AIS患者提供了有效的治療思路。霍綺雯等[15]經(jīng)臨床分析得出通竅活血湯聯(lián)合中醫(yī)電針療法治療AIS患者可加強(qiáng)療效,治療4周后,試驗(yàn)組梗死中心區(qū)及周圍區(qū)腦血流量(rCBF)、腦血容量(rCBV)水平顯著提高,血清肽素(Copeptin)、腦鈉肽(BNP) 表達(dá)下降,最終試驗(yàn)組總有效率達(dá)到96%以上,高于對(duì)照組的73%,可見(jiàn)通竅活血湯挽救缺血半暗帶供血區(qū)療效確切,針對(duì)腦缺血導(dǎo)致的神經(jīng)功能損傷有積極治療作用。

2.1缺血性腦卒中恢復(fù)期 AIS恢復(fù)期為發(fā)病后的1～6個(gè)月內(nèi),臨床常見(jiàn)肢體運(yùn)動(dòng)障礙、半身不遂、失語(yǔ)等癥狀,這期間是AIS患者是否留有后遺癥的黃金時(shí)期,臨床醫(yī)護(hù)應(yīng)積極采取有效治療手段進(jìn)行康復(fù)治療。張繼果[16]以西醫(yī)常規(guī)治療為基礎(chǔ)加用通竅活血湯治療AIS恢復(fù)期的患者,治療后觀察組血清同型半胱氨酸(HCY)、纖維蛋白原(Fg)、hs-CRP水平顯著低于對(duì)照組,日常生活能力評(píng)分(BI)高于對(duì)照組,且隨訪6個(gè)月后,觀察組復(fù)發(fā)率為2.18%,低于對(duì)照組的4.35%,患者的癥狀和體征趨向好轉(zhuǎn),降低再發(fā)AIS的風(fēng)險(xiǎn)。陳慧珍等[17]通過(guò)實(shí)踐發(fā)現(xiàn)通竅活血湯聯(lián)合針刺治療AIS恢復(fù)期患者可有效改善肢體的活動(dòng)能力,實(shí)踐結(jié)果指出研究組的Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能(FMA)評(píng)分高于對(duì)照組,且研究組肌力改善總有效率為74．58%,高于對(duì)照組的52.54%,患者肌力的改善意味著肢體活動(dòng)能力趨向好轉(zhuǎn),可減低遺留后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)。王文生等[18]認(rèn)為,通竅活血湯聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練治療AIS恢復(fù)期患者的作用機(jī)制可能與氧自由基的減少有關(guān),故探討AIS恢復(fù)期患者的病例獲知,治療后觀察組大腦中動(dòng)脈(MCA)、大腦后動(dòng)脈(PCA)平均動(dòng)脈血流速度均快于對(duì)照組,中醫(yī)證候評(píng)分、NIHSS評(píng)分均低于對(duì)照組,表明通竅活血湯可擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、清除自由基以修復(fù)受損的腦組織,使病情預(yù)后良好。

2.2缺血性腦卒中后遺癥期 AIS發(fā)病6個(gè)月以上,部分患者遺留肢體偏癱、構(gòu)音障礙、吞咽功能障礙等后遺癥[19],這些癥狀病程較長(zhǎng),病情頑固難愈,預(yù)后較差?，F(xiàn)代有關(guān)臨床實(shí)踐顯示中醫(yī)藥治療AIS后遺癥療效顯著,徐冬等[20]以加味通竅活血湯聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練對(duì)AIS后遺癥患者研究分析,治療1個(gè)月后觀察組NIHSS、吞咽功能評(píng)價(jià)量表(SSA)評(píng)分均顯著下降、造影吞咽評(píng)分(VFSS)大幅度高于對(duì)照組,臨床總有效率為87%以上,高于對(duì)照組的66%,提示通竅活血湯可改善患者的吞咽能力,降低神經(jīng)功能缺損程度,利于患者補(bǔ)充膳食營(yíng)養(yǎng)促進(jìn)病情康復(fù)。李慶哲等[21]收集69例AIS后痙攣性偏癱的患者,針對(duì)這些患者采用通竅活血湯化裁聯(lián)合針刺夾脊穴治療,4周后患者的改良Barthel指數(shù)評(píng)分(MBI)、FMA皆高于對(duì)照組,改良Ashworth痙攣分級(jí)量表評(píng)分(MAS)評(píng)分低于對(duì)照組,可見(jiàn)聯(lián)合通竅活血湯化裁可緩解患者肌張力,抑制痙攣狀態(tài),提高患者的肢體活動(dòng)及生活自立能力。大量臨床研究表明,AIS患者即使處于恢復(fù)期,病灶區(qū)域的腦血流量仍比健側(cè)區(qū)域少,因此常遺留頭痛癥狀,李松林[22]使用通竅活血湯加減聯(lián)合超聲波治療頭痛,治療后腦血流量異常率為17.4%,遠(yuǎn)低于治療前腦血流異常率的78.3%,極大程度減緩了患者的頭痛程度,利用通竅活血湯載氣血上通腦竅之功結(jié)合現(xiàn)代超聲波擴(kuò)張血管,促進(jìn)循環(huán),降低血脂的作用,大大降低了患者頭痛的發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間。AIS后遺癥的患者因肢體活動(dòng)障礙或不能與人基本交流,導(dǎo)致患者長(zhǎng)期處于抑郁狀態(tài),周哲屹等[23]針對(duì)缺血性卒中后抑郁(PSD)大鼠采用低、中、高劑量的通竅活血湯研究治療,治療7,14 d后,中、高劑量組PSD大鼠的海馬齒狀回的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)水平升高,行為學(xué)評(píng)分改善,此外高劑量組的通竅活血湯還改善了PSD大鼠的糖水代謝和體重,因此通竅活血湯改善BDNF水平可能是緩解PSD大鼠抑郁狀態(tài)的因素之一,但其藥物作用對(duì)人體是否有效還未開(kāi)展研究。符為民教授靈活使用通竅活血湯加味治療多種疑難腦病,其中治療缺血性腦卒中后遺癥合并血管性癡呆的經(jīng)驗(yàn)值得借鑒,醫(yī)案見(jiàn)患者肢體活動(dòng)僵硬、舌強(qiáng)語(yǔ)謇、神志不清等癥,符為民教授先望聞問(wèn)切,再辨證施治,歷經(jīng)三診皆以通竅活血湯加減,最終服藥半年后,患者神志清,精神好轉(zhuǎn),可與人簡(jiǎn)單交流,記憶、理解及性情方面均與正常人無(wú)差,肌力有所改善。符為民教授認(rèn)為,患者素體痰濕,瘀血阻絡(luò),痰瘀長(zhǎng)期阻滯腦竅,醞釀成毒致使病邪頑固,故用通竅活血湯加用有血有肉的蟲類藥提高化瘀通絡(luò)之功,如蜈蚣、全蝎等;又年邁體虛,正氣虧損,應(yīng)用益肝腎填精髓的滋補(bǔ)藥,如熟地、黨參等;健脾以扶助后天之本,如白術(shù)、茯苓等,可見(jiàn)通竅活血湯在治療疑難腦病方面應(yīng)用廣泛,臨床實(shí)用價(jià)值較高[24]。

3 腦缺血再灌注損傷

臨床治療腦卒中的過(guò)程中通常使用阿替普酶、阿司匹林等抗凝藥物,促使大腦受損區(qū)域盡快恢復(fù)血流,以減輕腦組織損傷程度,然而經(jīng)過(guò)治療后大腦出現(xiàn)了更嚴(yán)重的損傷,這稱之為腦缺血再灌注損傷(CIRI)[25]。現(xiàn)代有關(guān)研究通竅活血湯提取物被證實(shí)可以激活VEGFA/VEGFR2-FAK-PAXILLIN通路,促進(jìn)血管生成,修復(fù)受損的大血管,降低神經(jīng)元凋亡,改善大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞引發(fā)的再灌注[26]。張立娟等[27]從星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸(Glu)代謝通路探析通竅活血湯于CIRI的作用機(jī)制,通過(guò)對(duì)比觀察酒煎法、水煎法及醇提法3種方式制備的通竅活血湯對(duì)CIRI大鼠腦組織的保護(hù)作用,發(fā)現(xiàn)灌注通竅活血湯醇提法的大鼠GLT-1和GS蛋白表達(dá)方面明顯提升,缺血腦細(xì)胞Glu計(jì)數(shù)大幅度下降,其療效優(yōu)于水煎法和酒煎法制備的湯藥。說(shuō)明醇提法制備的通竅活血湯可充分發(fā)揮中草藥蘊(yùn)含的有效成分,其對(duì)CIRI大鼠腦組織的保護(hù)機(jī)制是與調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞Glu-Glu循環(huán),降低Glu循環(huán)毒性有關(guān)。而常紅恩等[28]則通過(guò)針對(duì)CIRI大鼠使用不同劑量的通竅活血湯,明確了中、高劑量的湯藥可有效抑制CIRI引起的炎癥反應(yīng),減輕再灌注損傷程度。江穎等[29]對(duì)CIRI大鼠使用通竅活血湯,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、丙二醛(MDA)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)表達(dá)灰度值水平均低于模型組,腦組織超氧化物歧化酶(SOD)水平高于模型組,初步表明通竅活血湯可減輕CIRI大鼠的神經(jīng)功能缺損癥狀,其作用機(jī)制可能與提高腦組織神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá),降低脂質(zhì)過(guò)氧化等因素有關(guān)。以上皆集中在通竅活血湯對(duì)于腦缺血再灌注的作用機(jī)制進(jìn)行了討論,但在臨床實(shí)踐方面仍未開(kāi)展研究,當(dāng)前應(yīng)針對(duì)其臨床實(shí)用價(jià)值方面進(jìn)一步探討。

4 慢性腦供血不足

慢性腦供血不足(chronic cerebral circulatory insufficiency,CCCI)多發(fā)于中老年人,與椎基底動(dòng)脈供血不足有關(guān),是一種慢性缺血性腦血管病,患者會(huì)出現(xiàn)眩暈、健忘等腦低灌注的癥狀,臨床上應(yīng)早期診斷和治療,預(yù)防病情進(jìn)一步發(fā)展為缺血性腦卒中。廉梅[30]通過(guò)對(duì)臨床上采用通竅活血湯方聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪膠囊治療CCCI病例進(jìn)行綜合分析,結(jié)果可見(jiàn)觀察組的腦灌注儲(chǔ)備指標(biāo)BHI高于對(duì)照組,RI低于對(duì)照組;血栓前狀態(tài)指標(biāo)組織型纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)水平低于對(duì)照組,而組織型纖溶酶原激活物(t-PA)水平高于對(duì)照組,觀察組的總有效率可高達(dá)90%以上,顯著高于對(duì)照組的70%以上。由此可見(jiàn)聯(lián)合通竅活血湯方可通過(guò)調(diào)節(jié)血栓前狀態(tài)和腦灌注儲(chǔ)備功能來(lái)改善腦供血不足的癥狀,降低CCCI進(jìn)一步發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。金正龍等[31]采用通竅活血湯聯(lián)合丁苯酞軟膠囊治療CCCI患者,結(jié)果患者血清S100β、高遷移率族蛋白B1(HMGB1)、可溶性細(xì)胞間黏附分子(sICAM-1)、趨化因子配體12(CXCL12)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)計(jì)數(shù)明顯下降,顯著改善患者多種臨床癥狀,其作用機(jī)制與抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)有關(guān)。目前有關(guān)通竅活血湯治療CCCI的文獻(xiàn)涉及較少,仍有很多問(wèn)題待進(jìn)一步研究解決。

5 小 結(jié)

通竅活血湯作為活血化瘀方中的翹楚,臨床上多用于治療缺血性腦血管疾病且有不錯(cuò)的成效。此方中麝香辛香開(kāi)竅、活血解毒,引諸藥通行十二經(jīng),使全身氣血通暢,有關(guān)藥理學(xué)研究表明麝香等芳香類中藥的化學(xué)成分具有調(diào)節(jié)炎性因子釋放、改善血腦屏障通透性、促進(jìn)微循環(huán)、保護(hù)中樞神經(jīng)和神經(jīng)元等不同功效,可治療多種腦血管疾病[32];桃仁與紅花配伍可活血散瘀、疏經(jīng)通絡(luò),據(jù)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探析發(fā)現(xiàn)方中紅花所含的槲皮素、山柰酚成分與AIS相關(guān)靶點(diǎn)的關(guān)系最為密切,因此,紅花是通竅活血湯治療AIS的關(guān)鍵藥物[33];赤芍與川芎配伍,一寒一熱相互為用,涼血散瘀而不傷陽(yáng),且基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析,此藥對(duì)蘊(yùn)含的主要化學(xué)成分為川芎中酚酸類和赤芍中單萜苷類,可通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞分裂和增殖、抑制炎癥因子水平、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞等減輕腦缺血引起的腦損害[34];鮮姜與紅棗配伍,和營(yíng)衛(wèi),調(diào)諸藥,扶正氣,實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)生姜總酚可改善局灶性腦缺血大鼠的癥狀,提高記憶力,縮小腦缺血面積,修復(fù)腦缺血大鼠受損的腦組織[35];老蔥宣通陽(yáng)氣,取其辛散之力使藥性走向頭部;黃酒辛溫通陽(yáng),可加強(qiáng)諸藥活血通經(jīng),祛瘀生新之功,又載藥上行于頭面部,諸藥合用可謂是治療多種腦血管疾病的妙方。

綜上所述,當(dāng)前涉及通竅活血湯的臨床應(yīng)用研究開(kāi)展較為廣泛,因其有活血化瘀之效又可促進(jìn)新血生成,臨床上對(duì)于缺血性腦血管疾病有極佳的使用價(jià)值,其較單純使用西醫(yī)常規(guī)治療效果更佳。分而述之,在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方面,通竅活血湯針對(duì)短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性腦卒中及慢性腦供血不足研究大部分聚集在臨床治療方面,然對(duì)其作用機(jī)制的研究較少且單一,未系統(tǒng)闡明通竅活血湯治療缺血性腦血管病的作用機(jī)制;其針對(duì)腦缺血再灌注損傷的臨床研究十分匱乏,目前尚未有數(shù)據(jù)支持,應(yīng)進(jìn)一步探析通竅活血湯對(duì)于腦缺血再灌注的臨床療效。在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)方面,對(duì)于中醫(yī)證候方面的研究過(guò)少,且方中各個(gè)中藥的劑量變化對(duì)臨床療效的影響未展開(kāi)研究,未來(lái)應(yīng)對(duì)此方向展開(kāi)深刻探討以指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。