濕性年齡相關(guān)性黃斑變性研究進(jìn)展與未來展望

朱勝鈺，劉昳

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院眼科，江蘇南京 210022

年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration, AMD）是一種老年人的常見的慢性進(jìn)行性黃斑退行性疾病，特征是光感受器、視網(wǎng)膜色素上皮、Brunch 膜、脈絡(luò)膜復(fù)合體異常導(dǎo)致中心視力喪失，常導(dǎo)致地理萎縮和新生血管形成。AMD 大致可分為兩種類型：干性和濕性。干性AMD 占診斷病例的大多數(shù)，但濕性AMD 是造成大部分嚴(yán)重視力喪失的原因，可發(fā)生在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)。濕性AMD引起的新生血管形成是嚴(yán)重視力喪失的最常見原因，但地理萎縮（干性AMD 的最先進(jìn)形式）也會(huì)有嚴(yán)重的視力喪失。

據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，全球內(nèi)AMD 為在白內(nèi)障和青光眼之后排名為第3 位的致盲疾病[1]。一般來說，晚期AMD 在55 歲之前很少見，≥75 歲人群中更常見。新生血管性AMD 和地理萎縮的患病率似乎在世界的不同民族和種族群體中有所區(qū)別。晚期AMD 的患病率在50 歲以后每10 年增加1 次，患病率最高發(fā)生在80 歲以后。因濕性AMD 進(jìn)展快、程度重、危險(xiǎn)大，現(xiàn)主要對(duì)濕性AMD 進(jìn)行了廣泛研究，近數(shù)十年來已取得良好成效，暫缺針對(duì)干性AMD 的有效研究進(jìn)展。本篇主要論述濕性AMD 的研究進(jìn)展。

1 濕性AMD 的眼部表現(xiàn)及特征

早期AMD 通常無癥狀。一些患者會(huì)注意輕微的中央畸變，特別是閱讀時(shí)，還有低亮度的閱讀能力下降。晚期AMD 影響中心視力，新生血管形式中會(huì)快速進(jìn)展（數(shù)周或數(shù)月），萎縮形式中進(jìn)展更慢（數(shù)年或數(shù)十年）。AMD 的最早癥狀包括閱讀，駕駛或看電視時(shí)視力扭曲，以及中心視力的深色或灰色斑塊（暗點(diǎn)），難以識(shí)別面部。如果1 只眼睛受到影響，癥狀可能不明顯。

濕性AMD 特征是黃斑內(nèi)出現(xiàn)新生血管形成。脈絡(luò)膜新生血管形成（choroidal neovascularition,CNV）是指新血管從脈絡(luò)膜毛細(xì)血管通過Brunch 膜外側(cè)斷裂進(jìn)入色素亞上皮空間的向內(nèi)生長(zhǎng)。新生血管性AMD 的臨床表現(xiàn)包括：視網(wǎng)膜下積液、視網(wǎng)膜內(nèi)積液、視網(wǎng)膜、視網(wǎng)膜下或視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigment epithelium, RPE）出血、脂質(zhì)滲出物、灰色或黃綠色變色或斑塊樣膜、RPE 脫離或撕裂。疾病終末期新生血管形成導(dǎo)致纖維血管或萎縮性黃斑瘢痕（盤狀瘢痕），可對(duì)中心視力永久性損害[2-4]。多模態(tài)成像，尤其是光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography, OCT），清晰顯示這些表現(xiàn)，并顯示玻璃膜、假玻璃膜疣的大小、位置和程度以及脈絡(luò)膜新生血管的存在和活動(dòng)的信息。

臨床診斷：臨床檢查通常足以確診濕性AMD，但細(xì)微的黃斑異常最好借助輔助檢查，如OCT、熒光素血管造影（fluorescein fundus angiography, FFA）和吲哚菁綠血管造影（indocyanine green angiography, IGGA）進(jìn)行檢測(cè)。

OCT 可能是AMD 任何階段的有用輔助檢查。高清B 超可用于識(shí)別一些濕性AMD 特征，例如是否存在視網(wǎng)膜內(nèi)或視網(wǎng)膜下積液、視網(wǎng)膜色素上皮脫離（pigment epithelial detachment, PED），可分為漿液性、纖維血管性和出血性PED。

FFA 通常用于確認(rèn)新生血管的存在并確定病變的特征，包括新生血管形成的位置和組成。根據(jù)熒光的血管造影，新生血管病變分為經(jīng)典型或隱匿型。典型CNV 的特征是明亮、均勻、早期強(qiáng)熒光，在晚期表現(xiàn)出滲漏和病變邊界模糊。隱匿性CNV 可通過以下兩種模式之一進(jìn)行血管造影識(shí)別：纖維血管PED 或來源不明的晚期滲漏。纖維血管PED 特征是RPE 區(qū)域不規(guī)則升高（既不像經(jīng)典CNV 那樣明亮也不離散），常在血管造影中期出現(xiàn)斑點(diǎn)狀強(qiáng)熒光，晚期出現(xiàn)滲漏或染色。

IGGA 可診斷和指導(dǎo)AMD 患者的治療。染料的特性使這種血管造影模式比FFA 更好地描繪脈絡(luò)膜循環(huán)。

2 AMD 的影響因素

目前臨床研究已經(jīng)明確了導(dǎo)致AMD 發(fā)病的眾多危險(xiǎn)因素。據(jù)目前的研究，年齡仍是最強(qiáng)導(dǎo)致AMD 的危險(xiǎn)因素，晚期AMD 大部分都發(fā)生≥60 歲人群中[5]。AMD 危險(xiǎn)因素大致分為個(gè)人因素或環(huán)境因素[1]（如吸煙、陽光照射和營(yíng)養(yǎng)因素，包括微量營(yíng)養(yǎng)素、膳食魚類攝入量和飲酒）。個(gè)人因素可進(jìn)一步細(xì)分為社會(huì)人口學(xué)（如年齡、性別、種族、民族、遺傳和社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位）、眼部（如虹膜顏色、黃斑色素光密度、白內(nèi)障及其手術(shù)、屈光不正和杯盤比）和全身因素（如心血管疾病及其危險(xiǎn)因素、生殖和相關(guān)因素、真皮彈性變性和抗氧化酶）。

個(gè)人因素來說，除了年齡，多項(xiàng)基于人群的前瞻性研究表明，診斷出AMD 之后，吸煙者比非吸煙者有更高的AMD 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[6]。吸煙是AMD 最強(qiáng)（也是唯一一致同意的）可改變危險(xiǎn)因素。韓國(guó)一項(xiàng)研究進(jìn)一步表明，抗VEGF 治療后滲出性AMD 吸煙者的視力增益低于非吸煙者[7]。因此，早期發(fā)現(xiàn)AMD 有助激勵(lì)患者改變促進(jìn)疾病進(jìn)展的生活習(xí)慣。其余不可控的因素對(duì)AMD 風(fēng)險(xiǎn)的影響包括陽光照射、虹膜顏色、飲酒，導(dǎo)致C 反應(yīng)蛋白和其他標(biāo)志物炎癥介質(zhì)在AMD 中升高。早期AMD 眼睛白內(nèi)障手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)尚不確定，并沒足夠的證據(jù)支持白內(nèi)障手術(shù)作為晚期AMD 的危險(xiǎn)因素。

全身因素中心血管疾病，如高血壓、高脂血癥，與AMD 風(fēng)險(xiǎn)并不一致[8]。一些研究中血脂升高與AMD 的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但在其他人中則不然[9]。

3 AMD 的治療手段

濕性AMD 的主要治療方法：抗VEGF 治療、光動(dòng)力療法（photo dynamic therapy, PDT）、激光光凝、經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼ǎ╰ranspupillary thermotherapy,TTT）、手術(shù)等及口服藥物或抗氧化劑。

盡管AMD 患病率明顯上升，但失明率和嚴(yán)重視力障礙的發(fā)病率停滯不前，甚至有所下降。主要是因2005 年引入了一種最具侵襲性的針對(duì)AMD 形式的有效治療方法，即滲出性晚期形式[10]。2006 年兩項(xiàng)成功的3 期臨床試驗(yàn)發(fā)表后，《科學(xué)》雜志將抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）治療滲出性黃斑變性列為當(dāng)年十大科學(xué)突破之一[11]。這種形式的治療中抗VEGF 藥物從眼睛直接注射到玻璃體腔中（玻璃體內(nèi)給藥）。其他治療方法各有局限性，目前臨床上最廣泛即抗VEGF治療，抗VEGF 治療初始負(fù)荷階段后的最佳維持方案一直存在爭(zhēng)議。專家共識(shí)每月抗VEGF 治療對(duì)于維持視力是必要的，研究表明與需要在第1 年注射7～8 次的積極按需方案相比，每月治療的結(jié)局僅略好[12-13]。后來的雷珠單抗試驗(yàn)[14]確定按需方案的最佳結(jié)局，平均7～9 次注射兩年內(nèi)增加了13.3 個(gè)字母[13]。這項(xiàng)研究還表明，大多數(shù)患者在前3 個(gè)月內(nèi)恢復(fù)較好，但其中大約1/8的患者恢復(fù)緩慢。

玻璃體腔內(nèi)注射是研究和探索最廣泛的眼內(nèi)給藥選擇，因用針頭很容易進(jìn)入玻璃體腔，可以在門診臨床環(huán)境中進(jìn)行。玻璃體腔允許高藥物濃度，如眼內(nèi)類固醇和抗VEGF 藥物，并可發(fā)揮廣泛的治療效果。而玻璃體內(nèi)注射易發(fā)生眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離和出血[15]。注射劑可能與前段結(jié)構(gòu)相互作用，并可能導(dǎo)致白內(nèi)障或眼高壓，如玻璃體內(nèi)類固醇。由于出口的主要途徑是通過小梁網(wǎng)，藥物或病毒顆?？梢赃M(jìn)入體循環(huán)，從而可能引發(fā)宿主免疫反應(yīng)。大多數(shù)腺相關(guān)病毒（adeno-associated virus, AAV）亞型的玻璃體內(nèi)注射不容易滲透到神經(jīng)感覺視網(wǎng)膜中，因?yàn)榇嬖谧鳛椴《绢w粒屏障的內(nèi)部限制膜（internal limiting membrane, ILM）。能夠克服這一障礙的新型AAV 亞型正在研究中[16]。

臨床上使用廣泛的抗VEGF 劑藥物目前包括國(guó)外生產(chǎn)的雷珠單抗、貝伐珠單抗和阿柏西普以及我國(guó)生產(chǎn)的康柏西普，國(guó)內(nèi)臨床普遍使用雷珠單抗及康柏西普。

AMD 是一種慢性疾病，在病程早期，即使有效治療的階段[17]，也無法通過因果指導(dǎo)的治療使致病機(jī)制級(jí)聯(lián)反應(yīng)停止。只有長(zhǎng)期密集和持續(xù)的治療，才能對(duì)其病程產(chǎn)生積極影響。故除抗VEGF 治療，其余針對(duì)濕性AMD 治療的方法也在研發(fā)及討論中。

現(xiàn)階段廣泛討論了AMD 的膳食補(bǔ)充劑。該領(lǐng)域最可靠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來自自適應(yīng)隨機(jī)試驗(yàn)方法（adaptive random early detection, ARED）。每項(xiàng)試驗(yàn)都需數(shù)年時(shí)間進(jìn)行，調(diào)查膳食補(bǔ)充劑對(duì)AMD 進(jìn)展的推定影響。1 年發(fā)表的AREDS-2001 的主要發(fā)現(xiàn)是，高劑量補(bǔ)充維生素C 和E，β-胡蘿卜素和鋅對(duì)中期AMD 患者有積極作用[18]。我國(guó)文章也表明有效的天然或人工抗氧化劑是AMD 重要的治療手段，但營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)AMD 進(jìn)展的影響已在國(guó)外研究得到觀察[19]。德國(guó)眼科學(xué)會(huì)根據(jù)德國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)的研究，建議均衡飲食進(jìn)行初級(jí)預(yù)防[20]。關(guān)于口服抗氧化劑，尚未有統(tǒng)一定論。

3.1 濕性AMD 的中醫(yī)治療

抗VEGF 療法時(shí)間長(zhǎng)，費(fèi)用高，存在一定復(fù)發(fā)率，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，并許多患者有持續(xù)的慢性黃斑水腫，部分患者對(duì)抗VEGF 無應(yīng)答。越來越多的文獻(xiàn)指出中醫(yī)藥對(duì)濕性AMD 有較好的作用，成為討論熱點(diǎn)[21-22]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為AMD 屬“視瞻昏渺”“視直如曲”“暴盲”等病范疇。多由年老體衰、情志內(nèi)傷、稟賦不足、臟腑功能失調(diào)所致，主要病位在肝、脾、腎三臟，年齡、稟賦等多原因所的肝腎虛衰、脾氣不足是引起AMD 的深層原因，同時(shí)與痰濁、瘀血、水濕、熱邪等多種病理因素密切相關(guān)，為本虛標(biāo)實(shí)之證[23]。

《國(guó)際中醫(yī)臨床實(shí)踐指南年齡相關(guān)性黃斑變性（2021-12-14）》[24]文中治療原則，治法以補(bǔ)腎健脾、涼血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)為主要原則。萎縮性AMD 常以虛為主，虛中兼瘀，在補(bǔ)虛的同時(shí)兼活血化瘀。濕性AMD 抗VEGF 治療結(jié)合中醫(yī)辨證論治，會(huì)獲得更佳的療效[25]。

據(jù)多位中醫(yī)大家及各地中醫(yī)臨床療效觀察，中醫(yī)藥治療濕性AMD 多用補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥和活血化瘀藥[26]。研究中藥方劑之間的藥物相互作用，分析藥物之間的配伍、組成、功效與本病的關(guān)系，分析治療濕性AMD 的核心方劑，會(huì)為濕性AMD 患者提供更好的治療方案。

3.2 濕性AMD 與人工智能、基因治療

基因治療在全新發(fā)展，有研究指出因視網(wǎng)膜疾病的患病率和目前此類疾病對(duì)受影響患者的治療負(fù)擔(dān)，將眼部基因療法正確遞送到靶組織為病毒載體基因療法，是全新的挑戰(zhàn)。病毒載體基因療法是濕性和干性AMD 等視網(wǎng)膜疾病的創(chuàng)新治療選擇，未來幾十年內(nèi)會(huì)處于視網(wǎng)膜治療的最前沿。將可以徹底改變濕性和干性AMD 的治療[27]。

未來幾年人工智能將成為檢測(cè)眼底的趨勢(shì)。一些學(xué)者建議使用基于人工智能的眼底照片算法為篩查和診斷工具的一種形式[28]。一些研究表明，人工智能技術(shù)更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)濕性AMD 的存在及演變及進(jìn)展，已有不同的研究描述了人工智能在AMD接受抗VEGF 治療的患者的臨床過程[28]。此外最近開發(fā)了一種新穎的視網(wǎng)膜成像技術(shù)——視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡檢測(cè)，能夠檢測(cè)活眼中的應(yīng)激細(xì)胞和凋亡細(xì)胞。人工智能輔助算法的技術(shù)在檢測(cè)AMD 方面取得了有希望的結(jié)果，需進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)。還可能有助于監(jiān)測(cè)和預(yù)測(cè)對(duì)邊尚未發(fā)生病變的眼睛的臨床病程。

4 結(jié)語

近數(shù)十年濕性AMD 的研究已取得卓越成效，取得收獲。除抗VEGF療法，更多有效治療方案的研究及確定，尚需進(jìn)一步攻克難題。近年來國(guó)內(nèi)外學(xué)者的不斷探究，一定能為濕性AMD 患者提供更好的治療方案，為濕性AMD患者帶來更多的希望。