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    基于磁敏感加權(quán)成像的黑質(zhì)影像組學診斷帕金森病的研究

    2023-11-07 08:25:52谷翔彭明洋陳宇辰殷信道陳國中任軍
    磁共振成像 2023年10期
    關(guān)鍵詞:特征模型研究

    谷翔,彭明洋,陳宇辰,殷信道,陳國中,任軍*

    0 前言

    帕金森?。≒arkinson's disease, PD)作為神經(jīng)退行性疾病的第二常見疾病,其患病率隨著年齡的增長而增加,致使患者的生活質(zhì)量下降、死亡率增加[1]。因此,早期準確診斷PD并進行相應(yīng)的干預至關(guān)重要。然而,PD 的臨床表現(xiàn)具有較大的異質(zhì)性,臨床早期準確診斷困難。研究顯示PD 的特征是黑質(zhì)神經(jīng)元的缺失[2]。神經(jīng)成像尤其是磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging, SWI)可評估黑質(zhì)神經(jīng)元的損失[3-5]。燕尾征消失,即在SWI上健康的黑質(zhì)體消失,已被證明是診斷PD 的影像征象[6-7]。然而,由于較低的特異性和準確性及較強的主觀性,使其臨床應(yīng)用受到限制。影像組學可從影像中提取肉眼無法識別的高通量信息,為臨床決策提供準確信息[8-9]。本研究擬基于SWI 圖像提取黑質(zhì)影像組學特征,并應(yīng)用機器學習方法,構(gòu)建PD 的診斷模型,并與人工識別的燕尾征診斷PD 進行比較,旨在達到早期準確診斷PD的目的。

    1 材料與方法

    1.1 研究對象

    回顧性分析2020 年1 月至2023 年1 月在南京市第一醫(yī)院接受腦部MRI(包括SWI 序列)的PD 早期患者的臨床及影像資料。所有患者均符合英國帕金森病學會腦庫帕金森病臨床診斷標準,且Hoehn-Yahr分期為0~2 期[10]。有其他神經(jīng)和精神疾病史以及繼發(fā)性或非典型PD 的患者排除在外。同時招募年齡和性別匹配的健康受試者作為對照,所有健康受試者均接受相同的腦部MRI(包括SWI 序列)。本研究遵守《赫爾辛基宣言》,經(jīng)南京市第一醫(yī)院倫理委員會批準,批準文號:2022-664,所有患者及健康受試者均已簽署知情同意書。最終共納入80 例PD 患者和80 例健康受試者。將PD 患者和健康受試者按7∶3 的比例隨機分為訓練組(n=112)和測試組(n=48)。

    1.2 檢查方法

    采用西門子3.0 T MRI(Magnetom Prisma,Siemens Healthineer)掃描設(shè)備。掃描序列包括T1WI、T2WI、SWI。SWI 掃描參數(shù)如下:TR 27 ms,TE 20 ms,翻轉(zhuǎn)角15°,F(xiàn)OV 220 mm×220 mm,層厚2 mm,層面內(nèi)分辨率0.9 mm×0.9 mm×2.0 mm。

    1.3 影像分析

    燕尾征表現(xiàn)為在SWI 序列上高信號結(jié)構(gòu),呈線性、逗號或楔形,兩側(cè)以低信號結(jié)構(gòu)(緊密部黑質(zhì)和內(nèi)側(cè)丘系)為邊界[11]。由2名具有10年工作經(jīng)驗的神經(jīng)放射學診斷醫(yī)師采用雙盲法對患者和受試者的SWI 評估是否存在燕尾征,雙側(cè)不存在、單側(cè)不存在或微弱存在則認為燕尾征消失判定為PD,雙側(cè)存在則認為燕尾征陽性判定為健康受試者,評估結(jié)果存在分歧時由另一位具有20年工作經(jīng)驗的神經(jīng)放射學診斷醫(yī)師共同協(xié)定。

    1.4 影像組學特征提取及篩選

    1.4.1 感興趣區(qū)勾畫

    使用ITK-SNAP 軟件(版本3.4.0,http://www.itksnap.org)逐層手動勾畫SWI 兩側(cè)黑質(zhì)區(qū)作為感興趣區(qū)(volume of interests, VOIs)(圖1)。由上述1 名具有10 年工作經(jīng)驗的神經(jīng)放射學診斷醫(yī)師進行VOIs的勾畫,并由上述另一名具有10年工作經(jīng)驗的神經(jīng)放射學診斷醫(yī)師進行核對;(2)特征提取及篩選:使用PyRadiomics 軟件(version: 3.0.1,https://pyradiomics.readthedocs.io/en/latest/)提取特征。影像組學特征包含形態(tài)學特征、一階特征(first order)和紋理特征等共1132個特征。采用最小絕對收縮與選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)選取與PD 密切相關(guān)的影像組學特征。LASSO 通過構(gòu)造懲罰函數(shù)得到一個較為精練的模型,壓縮一些回歸系數(shù),并設(shè)定一些回歸系數(shù)為零。采用10倍交叉驗證對模型參數(shù)進行最優(yōu)化。

    圖1 磁敏感加權(quán)成像黑質(zhì)感興趣區(qū)勾畫示意圖。1A~1B:帕金森病患者黑質(zhì)感興趣區(qū)勾畫,左側(cè)燕尾征消失(箭)(1A);1C~1D:健康受試者黑質(zhì)感興趣區(qū)勾畫,雙側(cè)燕尾征存在(1C)。Fig.1 Schematic diagram of volumes of interest delineation of substantia nigra on susceptibility-weighted imaging (SWI) images.1A-1B: The volumes of interest delineation of substantia nigra on SWI images in Parkinson's disease patients, absence of the swallow tail sign in the left side (arrow) (1A).1C-1D: The volumes of interest delineation of substantia nigra on SWI images in the health controls, normal swallow tail sign on both sides (1C).

    1.5 模型構(gòu)建

    應(yīng)用5 個常見的分類器[支持向量機(support vector machine, SVM)、邏輯回歸(logistic regression,LR)、隨 機 森 林(random forest, RF)、貝 葉 斯(Bayesian, Bayes)、K 近 鄰(K-nearest neighbor,KNN)]對篩選的特征進行機器學習,構(gòu)建模型。每個模型構(gòu)建100 次,并計算相應(yīng)的100 個曲線下面積(area under the curve, AUC)。使用以下公式計算相對標準差(relative standard deviations,RSD):

    其中σAUC 表示100 個AUC 值的標準差,μAUC 是這100 個AUC 值的平均值。RSD 越小,模型越穩(wěn)定。在上述過程中,選擇最穩(wěn)定的模型(AUC的RSD值最小的模型)作為最終模型,并在測試集中進行驗證。

    1.6 統(tǒng)計學分析

    統(tǒng)計學分析均使用R 軟件(4.0.3 版)。應(yīng)用Kolmogorov-Smimov 檢驗計量資料是否符合正態(tài)分布,正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示并用獨立樣本t檢驗分析;計數(shù)資料采用例(%)表示并用卡方檢驗分析。應(yīng)用Kappa 一致性檢驗評估觀察者間的一致性。應(yīng)用pROC 軟件包進行ROC 曲線分析。應(yīng)用AUC、準確度、敏感度、特異度等評價指標評估模型。人工識別與機器學習模型效能間比較采用DeLong檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結(jié)果

    2.1 人工識別PD結(jié)果

    共160例研究對象納入分析,經(jīng)人工識別為PD的對象為60例(PD組),正常受試者為100例(對照組),觀察者間一致性為k=0.80(95%CI: 0.76-0.83)。在訓練集和測試集中,PD 組與對照組組間性別、年齡差異均無明顯統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1)。ROC 曲線分析顯示人工識別燕尾征診斷PD 的AUC 為0.750,敏感度和特異度分別為67.9%、82.1%(表2)。

    表1 PD組和對照組的臨床基線資料比較Tab.1 Comparison of basic clinical data between PD and controls group

    表2 人工識別和五種機器學習方法診斷PD的效能Tab.2 Efficacy of visual analysis and five machine learning methods in diagnosing PD

    2.2 影像組學特征提取

    SWI黑質(zhì)區(qū)共提取的1132個特征經(jīng)方差分析+秩和檢驗后剩下172 個,Spearman 相關(guān)性檢驗后剩下37個,最后使用LASSO降維后選擇的特征數(shù)為7個,包含2個形態(tài)學特征、1個一階特征、2個灰度共生矩陣特征(gray-level co-occurrence matrix, GLCM)、1 個灰度尺寸區(qū)域矩陣(gray-level size zone matrix,GLSZM)、1 個灰度相關(guān)矩陣(gray-level dependence matrix, GLDM)。影像組學特征的LASSO 邏輯回歸、系數(shù)分布及最佳特征見圖2。

    圖2 影像組學特征最小絕對收縮與選擇算子算法(LASSO)邏輯回歸、系數(shù)分布及最佳特征圖。2A:LASSO模型中的調(diào)諧參數(shù)通過最小標準使用十倍交叉驗證選擇。繪制曲線下面積與log (λ)的關(guān)系,根據(jù)最小準則和最小準則的1標準誤差,在最優(yōu)值處繪制虛線;2B:在最佳λ值處繪制一條垂直線;2C:LASSO篩選后與帕金森病相關(guān)的特征及加權(quán)系數(shù)。Fig.2 Radiomics feature selection using least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) logistic regression, LASSO coefficient profiles of the radiomics features and the optimum radiomics.2A: The tuning parameters in the LASSO model are selected using 10-fold cross-validation via minimum criteria.The area under the curve is plotted vs.log(λ).Dotted vertical lines are drawn at the optimal values according to the minimum criteria and the 1 standard error of the minimum criteria; 2B: A vertical line is plotted at the optimal λ value; 2C: The detailed features associated with Parkinson's disease and the weighting coefficients of different datasets after LASSO screening.

    2.3 機器學習模型診斷PD結(jié)果

    基于所得的最佳影像組學特征構(gòu)建PD的診斷模型。五種機器學習的診斷效能見表2。在訓練集中,LR 模型的診斷效能最好,AUC 為0.975,敏感度為94.4%、特異度為97.6%、準確度為95.6%。此外,用不同機器學習方法評估模型的穩(wěn)定性,LR 模型最穩(wěn)定(AUC的RSD為4%)。在測試集中,選擇診斷效能做好、穩(wěn)定性最高的LR模型作為最終的驗證模型,其診斷PD的AUC 為0.938,敏感度為83.3%、特異度為95.8%、準確度為89.6%。經(jīng)DeLong檢驗后,其診斷效能明顯優(yōu)于人工識別(Z=2.241,P=0.025)(表2,圖3)。

    圖3 測試集中邏輯回歸模型和人工識別診斷帕金森病的ROC曲線。Fig.3 ROC curve of test set for diagnosing Parkinson's disease using logistic regression model and visual analysis in the test set.

    3 討論

    本研究對80 例PD 患者和80 例健康受試者的SWI 圖像上黑質(zhì)區(qū)域進行影像組學特征提取、篩選,共篩選出與PD 密切相關(guān)的7 個影像組學特征,包含2 個 形 態(tài) 學 特 征、1 個 一 階 特 征、2 個GLCM、1 個GLSZM、1 個GLDM。經(jīng)5 種機器學習方法建模后,結(jié)果顯示LR 模型診斷PD 的效能最好且最穩(wěn)定,且明顯優(yōu)于人工識別燕尾征的診斷效能。本研究結(jié)果可有效克服由于人工識別的主觀性帶來的低敏感度和低準確度。通過構(gòu)建的模型可使臨床醫(yī)生能夠通過模型快速準確地診斷PD,進而進行早期臨床干預治療。

    3.1 燕尾征在PD中的診斷價值

    PD 的病因目前尚不清楚,但黑質(zhì)在其神經(jīng)病理學中具有重要的作用,研究顯示PD 中黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元缺失[12-13]。Nigrosome-1 在SWI 上黑質(zhì)的尾部顯示為兩個低信號,中間為高信號,在SWI 或T2WI 上顯示為燕尾征[14-16]。因此,以往的研究顯示[17-20],燕尾征的缺失可有助于將PD 患者與健康受試者區(qū)分開。BLAZEJEWSKA 等[21]在7 T MRI 高分辨率T2*加權(quán)序列上描述了原本低強度的黑質(zhì)致密部后外側(cè)區(qū)域內(nèi)的高信號線性區(qū)域,即Nigrosome-1,而在10 名PD 患者中沒有看到。SCHWARZ等[22]在3 T MRI上描述了與高分辨率T2*加權(quán)序列上的燕尾征消失類似的結(jié)構(gòu)。該研究主要包括非PD 參與者,與對照組中燕尾征消失的存在相比,PD 患者中STS 缺失的敏感度(100%)、特異度(97%)和準確度(96%)非常高。COSOTTINI 等[23]的一項研究顯示3 T MRI 的平均敏感度為79%,特異度為94%,診斷準確度為86%。本研究基于SWI 的燕尾征消失診斷PD,在訓練集中的敏感度為67.9%、特異度為82.1%、準確度為75.0%;在測試集中的敏感度為70.8%、特異度為83.3%、準確度為77.1%,其診斷效能稍低于以往研究??赡茉驗楸狙芯考{入的PD患者均為早期患者(Hoehn-Yahr 分期為0~2 期),黑質(zhì)改變不明顯,導致醫(yī)生通過燕尾征消失診斷PD 的準確性相對較低。由此可見,由于存在主觀性強、一致性較低、診斷準確度相對較低的局限性,目前基于燕尾征消失診斷PD在臨床應(yīng)用中仍受限。

    3.2 影像組學在PD中的診斷價值

    影像組學目前已廣泛應(yīng)用于醫(yī)學研究中,與以往的研究類似[24-25],本研究也使用了影像組學的方法來提取并構(gòu)建PD 的診斷模型。SHU 等[26]從SWI 圖像上的黑質(zhì)區(qū)域提取影像組學特征,可一定程度上反映PD的Hoehn-Yahr分期。本研究通過從SWI圖像上勾畫黑質(zhì)區(qū)域并提取特征進行篩選,發(fā)現(xiàn)2個形態(tài)學特征、1 個一階特征、2 個GLCM、1 個GLSZM、1 個GLDM與PD 診斷密切相關(guān),具有較高的加權(quán)系數(shù)。本研究進一步應(yīng)用5 種分類器方法構(gòu)建PD 的診斷模型。不同的分類器模型在PD 的診斷中具有不同的效能,本研究顯示LR 模型的診斷效能優(yōu)于其他分類器方法。二進制的LR是一種基于一個或多個自變量估計二進制響應(yīng)概率的傳統(tǒng)方法,提供的不是離散輸出,而是與每個觀測相關(guān)的概率[27-29]。此外,本研究發(fā)現(xiàn)LR模型是所有診斷模型中最穩(wěn)定的。因此,本研究選擇LR 作為最終分類器,并用測試集進行驗證。結(jié)果顯示LR 模型在測試集中仍然具有較好的診斷效能,并明顯優(yōu)于人工識別燕尾征消失診斷PD的效能。由此可見,與傳統(tǒng)的人工識別相比,基于LR分類器構(gòu)建的PD 診斷模型臨床適用性,且避免了人工識別主觀性強、診斷準確度低的局限性。

    3.3 局限性

    本研究仍存在一些不足之處。首先,本研究為單中心研究,且樣本量較少。其次,本研究僅根據(jù)影像方法進行診斷,未納入臨床量表。此外,本研究僅提取了SWI圖像上的影像組學特征,后期需進一步加入T1WI、T2WI等其他序列的特征,以期進一步提高PD的診斷效能。最后,本研究未做外部驗證。

    4 結(jié)論

    綜上所述,基于SWI 黑質(zhì)的影像組學特征,應(yīng)用機器學習方法構(gòu)建的PD診斷模型能夠較為準確地診斷PD,為臨床早期干預治療提供指導。

    作者利益沖突聲明:全體作者均聲明無利益沖突。

    作者貢獻聲明:任軍設(shè)計本研究的方案,對稿件重要內(nèi)容進行了修改;谷翔起草和撰寫稿件,獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù);彭明洋、陳宇辰、殷信道、陳國中獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù),對稿件重要內(nèi)容進行了修改,其中殷信道獲得了江蘇省自然科學基金的資助;陳國中獲得了國家自然科學基金的資助;全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿,同意對本研究的所有方面負責,確保本研究的準確性和誠信。

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