嚴(yán)重嗅覺減退的帕金森病患者內(nèi)在大腦活動(dòng)指標(biāo)的空間和時(shí)間一致性改變

楊利，王敏，任慶惠，段傲文*，魏安海

0 前言

嗅覺功能障礙（olfactory dysfunction, OD）是帕金森?。≒arkinson's disease, PD）的一種常見非運(yùn)動(dòng)癥狀，比典型臨床表現(xiàn)即運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)的時(shí)間更早[1-3]。嗅覺減退通常是OD 的最初表現(xiàn)之一，嗅覺減退可作為PD 的早期生物標(biāo)志物[4]。具體而言，PD相關(guān)的OD 對(duì)三叉神經(jīng)系統(tǒng)有特定影響，這可用于區(qū)分其他形式如病毒感染、鼻竇炎或創(chuàng)傷后引發(fā)的OD。其他形式引發(fā)的OD患者通常會(huì)伴有降低的三叉神經(jīng)敏感性[5-6]，而PD 相關(guān)的OD 未伴有三叉神經(jīng)敏感性下降，而表現(xiàn)出獨(dú)特的電生理激活模式[7]。

靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）可用于研究PD 中不同的嗅覺激活模式[8-9]。相關(guān)rs-fMRI 研究關(guān)注了PD 腦活動(dòng)的靜態(tài)特征如局部一致性（regional homogeneity, ReHo）[10]、功能連接[11]、低頻振蕩振幅（amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF）[12]等方面。有文獻(xiàn)調(diào)查了正常嗅覺、輕度至中度嗅覺減退、重度嗅覺減退、嗅覺缺失PD患者的嗅覺皮層功能連接與嗅覺之間的關(guān)系，患者的嗅覺功能與右背側(cè)扣帶回的左側(cè)內(nèi)嗅皮層的功能連接呈顯著負(fù)相關(guān)[13]。有研究[14]對(duì)嗅覺減退PD 患者的嗅覺有關(guān)腦灰質(zhì)和白質(zhì)區(qū)域的功能性協(xié)方差連接進(jìn)行解碼，在嗅覺減退的PD患者中，背外側(cè)前額葉、前內(nèi)嗅皮質(zhì)和眶額葉皮層與后放射冠、上放射冠存在異常連接。然而，基于靜態(tài)特征的研究結(jié)果并不一致，忽略了內(nèi)在大腦活動(dòng)在時(shí)間維度上的動(dòng)態(tài)特性?；瑒?dòng)時(shí)間窗可用于探索阿爾茨海默病等常見神經(jīng)精神疾病的內(nèi)在大腦活動(dòng)[15]。通過動(dòng)態(tài)功能分析，可觀察大腦活動(dòng)隨時(shí)間的變化。然而，對(duì)患有OD 的PD 患者的動(dòng)態(tài)腦功能研究較少。

有研究[16]分析了PD 患者的感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)和自上而下的控制網(wǎng)絡(luò)之間的動(dòng)態(tài)功能連接，并確定左旋多巴對(duì)這些網(wǎng)絡(luò)在空間和時(shí)間上的動(dòng)態(tài)影響。此外，動(dòng)態(tài)ReHo 和腦血流量之間的相關(guān)系數(shù)和比值用來評(píng)估PD 患者的神經(jīng)血管耦合[17]。然而，僅關(guān)注某方面的動(dòng)態(tài)腦活動(dòng)特征是不夠的，不同的rs-fMRI指標(biāo)代表不同的大腦內(nèi)在活動(dòng)，指標(biāo)間的一致性可代表整合程度。盡管患有OD 的PD 患者在動(dòng)、靜態(tài)腦活動(dòng)特征中表現(xiàn)出異常，但不同動(dòng)態(tài)腦區(qū)指標(biāo)之間的一致性是否存在差異仍不清楚。有研究[18]使用滑動(dòng)時(shí)間窗方法計(jì)算了PD 患者不同的動(dòng)態(tài)rs-fMRI 指標(biāo)之間的體積（跨體素）一致性和體素（跨時(shí)期）一致性，這有助于理解PD患者腦活動(dòng)的空間和時(shí)間分布。然而，很少有研究對(duì)患有不同程度OD 的PD 患者的動(dòng)態(tài)rs-fMRI指標(biāo)之間的一致性進(jìn)行研究，即這些患者在空間和時(shí)間上的耦合變化仍不清楚。

為此，本研究基于rs-fMRI比較患有嚴(yán)重嗅覺減退的PD 患者（PD patients with severe hyposmia,PD-SH）、無/輕度嗅覺減退PD 患者（PD patients with no/mild hyposmia, PD-N/MH）和健康對(duì)照（healthy control, HC）組在大腦內(nèi)在活動(dòng)體積一致性和體素一致性的組間差異。本研究假設(shè)三組間大腦內(nèi)在活動(dòng)的動(dòng)態(tài)一致性存在一定差異，PD-N/MH 的改變應(yīng)介于PD-SH和HC之間。本研究可能為揭示PD患者嗅覺減退的神經(jīng)生理機(jī)制提供新的見解。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

數(shù)據(jù)來源于openfMRI 公開數(shù)據(jù)庫（https://openfmri.org/dataset/）[11]。所有數(shù)據(jù)均經(jīng)過當(dāng)?shù)蒯t(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究被試均提供了書面知情同意書，研究遵守《赫爾辛基宣言》。依據(jù)英國腦庫標(biāo)準(zhǔn)診斷的PD 患者，被轉(zhuǎn)診到名古屋大學(xué)神經(jīng)內(nèi)科。使用日本的氣味棒識(shí)別測試（Odor Stick Identification Test for the Japanese, OSIT-J）和Addenbrooke 改良認(rèn)知評(píng)估量表（Addenbrooke's Cognitive Examination-Revised, ACE-R）評(píng)估患者的氣味識(shí)別功能和一般認(rèn)知功能。OSIT-J 由日本人熟悉的12 種氣味劑組成，用于評(píng)估PD 患者的嗅覺功能。ACE-R 可評(píng)估六個(gè)認(rèn)知功能（定向、注意、記憶、語言流利度、語言和視覺空間能力），用于判斷PD 患者的癡呆嚴(yán)重程度[19]。PD-N/MH 組與PD-SH 組的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）患者處于Hoehn-Yahr （H-Y） Ⅰ-Ⅲ期；（2）檢查時(shí)年齡55～75 歲，40 歲之后發(fā)??；（3）將OSIT-J評(píng)分＜4的PD患者分類為PD-SH組，OSIT-J評(píng)分≥6 的PD 患者被分類為PD-N/MH 組[11]。HC 組的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡為55～75 歲；（2）氣味識(shí)別功能正常[20]。三組的共同排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）患有其他神經(jīng)或精神疾??；（2）震顫為主的PD 患者；（3）ACE-R 評(píng)分≤88分（輕度認(rèn)知障礙）；（4）依據(jù)統(tǒng)一PD評(píng)定量表排除有幻覺、精神病行為、多巴胺失調(diào)綜合征、抑郁情緒、焦慮或冷漠的被試。使用G*Power 3.17（效應(yīng)量=0.5，期望效力=0.8，α=0.05）來計(jì)算樣本數(shù)量，計(jì)算所需的樣本數(shù)量為42，即42 人參與試驗(yàn)，可有80%的解釋效力。

1.2 fMRI采集

所有患者均有服藥，在名古屋大學(xué)的腦與心智研究中心使用具有32通道頭頸聯(lián)合線圈的德國西門子Magnetom Verio 3.0 T MR 掃描儀進(jìn)行rs-fMRI掃描。高分辨率T1 加權(quán)圖像的采集參數(shù)：掃描時(shí)間349 s，TR 2500 ms，TE 2.48 ms，層數(shù)192 層，層厚1 mm，視野256 mm×256 mm，矩陣256×256；rs-fMRI掃描參數(shù)：閉眼，掃描時(shí)間8 min，TR 2500 ms，TE 30 ms，層數(shù)39，層間距0.5 mm，層厚3 mm，視野192 mm×192 mm，矩陣64×64，翻轉(zhuǎn)角80°。

1.3 fMRI預(yù)處理

使用腦成像數(shù)據(jù)處理和分析DPABI（Data Processing & Analysis for Brain Imaging）工具箱（http://rfmri.org/DPABI）對(duì)功能圖像進(jìn)行預(yù)處理，因磁場不均勻性去除前10個(gè)點(diǎn)的圖像，然后進(jìn)行時(shí)間校正、頭動(dòng)校正，排除掃描中頭動(dòng)平移超過3 mm和旋轉(zhuǎn)角度超過3°的患者[21]。最終15 名PD-SH、15 名PD-N/MH 和15 名HC 參與分析。將單獨(dú)的T1 加權(quán)圖像與平均功能圖像共同配準(zhǔn)，然后將T1 加權(quán)圖像分割成腦脊液、白質(zhì)和灰質(zhì)。去除圖像的線性趨勢、Friston24 頭動(dòng)信號(hào)、白質(zhì)、腦脊液等不感興趣的變量?；谶@些分割的圖像，每個(gè)個(gè)體的功能圖像被空間標(biāo)準(zhǔn)化到蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所空間。配準(zhǔn)之后進(jìn)行數(shù)據(jù)重采樣（體素大小為3 mm×3 mm×3 mm）。

1.4 計(jì)算動(dòng)態(tài)rs-fMRI指標(biāo)

使用DPABI中的時(shí)域動(dòng)態(tài)分析工具包，滑動(dòng)時(shí)間窗分析用于計(jì)算4 種fMRI 指標(biāo)的時(shí)間動(dòng)態(tài)性。對(duì)來自單個(gè)被試預(yù)處理的功能數(shù)據(jù)進(jìn)行海鳴窗口[窗口大小=30個(gè)TR（75.0 s）；窗口步長=1個(gè)TR（2.5s）]以產(chǎn)生系列血氧信號(hào)的窗口。每個(gè)被試共有159個(gè)窗口，對(duì)于每個(gè)窗口，計(jì)算以下幾種fMRI測量指標(biāo)的動(dòng)態(tài)性。

1.4.1 低頻振蕩分?jǐn)?shù)

低頻振蕩分?jǐn)?shù)（fractional ALFF, fALFF）即低頻信號(hào)（0.01～0.10 Hz）的功率譜內(nèi)除以整個(gè)頻段的功率譜，fALFF 和ALFF 之間存在高共線性，與ALFF相比，fALFF不易受到其他因素的影響[22]。

1.4.2 ReHo

ReHo 對(duì)區(qū)域大腦活動(dòng)進(jìn)行量化，假設(shè)神經(jīng)活動(dòng)更可能發(fā)生在集群中而不是單個(gè)體素[23]。經(jīng)過低頻濾波后（0.01～0.10 Hz），通過計(jì)算每個(gè)體素與其相鄰27 個(gè)體素相關(guān)的肯德爾和諧系數(shù)（Kendall'sW）來獲得單獨(dú)的ReHo圖。

1.4.3 度中心性

度中心性（degree centrality, DC）定義為連接節(jié)點(diǎn)的邊數(shù)（二值圖）或它們的權(quán)重之和（加權(quán)圖）[18]。計(jì)算灰質(zhì)中所有體素對(duì)血氧信號(hào)之間的皮爾森相關(guān)系數(shù)。由此，每個(gè)被試得到一個(gè)連接矩陣?；屹|(zhì)中特定體素與圍繞該體素的所有其他體素之間大于0.25閾值的功能連接總數(shù)即為DC。

1.4.4 全局信號(hào)連通性

全局信號(hào)連通性（global signal connectivity,GSC）被確定為整個(gè)灰質(zhì)中的平均血氧時(shí)間過程和每個(gè)體素血氧時(shí)間過程之間的皮爾森相關(guān)系數(shù)，然后對(duì)GSC圖進(jìn)行FisherZ變換[24]。

fALFF 的數(shù)據(jù)未過濾，其他指標(biāo)的數(shù)據(jù)經(jīng)過過濾但未平滑，隨后計(jì)算窗口中每個(gè)指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)偏差圖，產(chǎn)生動(dòng)態(tài)rs-fMRI指標(biāo)。

1.5 體積一致性和體素一致性

Kendall'sW檢驗(yàn)是一種非參數(shù)統(tǒng)計(jì)量，不需要分布假設(shè)且不受rs-fMRI指標(biāo)間尺度差異的影響，它被用來量化指標(biāo)間的體積一致性和體素一致性。本研究計(jì)算上述4 個(gè)動(dòng)態(tài)指標(biāo)中的兩種一致性：（1）體積一致性，反映全局水平一致性的指標(biāo)，使用Kendall'sW計(jì)算每個(gè)被試大腦中在所有窗口所有體素的rs-fMRI指標(biāo)之間的一致性；（2）體素一致性，使用Kendall'sW計(jì)算每個(gè)被試跨時(shí)間窗的每個(gè)體素協(xié)調(diào)性，并提供交互式體素一致性圖[25]。最后使用4 mm高斯平滑核對(duì)體素一致性圖像進(jìn)行平滑處理。

1.6 統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)

1.6.1 人口統(tǒng)計(jì)信息方法

卡方檢驗(yàn)用于比較組間的性別等。使用單因素方差分析，比較組間檢查時(shí)年齡、迷你精神狀態(tài)檢查（Mini-Mental State Examination, MMSE）、ACE-R等差異，并使用最小顯著性差異法（least significant difference, LSD）檢驗(yàn)進(jìn)行事后比較。使用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)比較OSIT-J的差異。P＜0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.6.2 體積一致性和體素一致性檢驗(yàn)

使用單因素方差分析分析體積一致性指數(shù)，并使用LSD檢驗(yàn)進(jìn)行事后比較。P＜0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用協(xié)方差分析在組間比較體素一致性。為了減少檢查年齡、頭動(dòng)參數(shù)、性別等因素對(duì)結(jié)果的影響，在整個(gè)統(tǒng)計(jì)分析中將這些因素作為協(xié)變量，通過回歸分析減少因素的影響。使用高斯隨機(jī)場（Gaussian random field, GRF）校正進(jìn)行多重比較校正，其中體素水平P＜0.005 和團(tuán)塊水平P＜0.05。從組間差異顯著的區(qū)域中提取一致性指數(shù)，并與年齡、ACE-R分?jǐn)?shù)、OSIT-J分?jǐn)?shù)、MMSE分?jǐn)?shù)等進(jìn)行Spearman相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)信息結(jié)果

PD-SH組、PD-N/MH組和HC組均納入15例被試者。對(duì)組間的性別、檢查時(shí)年齡、MMSE、ACE-R、OSIT-J進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果如表1 所示。PD-SH、PD-N/MH和HC組之間的性別和MMSE評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組之間的檢查年齡、ACE-R、OSIT-J分?jǐn)?shù)等差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，LSD 事后分析顯示，PD-SH 組的檢查年齡大于PD-N/MH組和HC組，PD-SH組的ACE-R分?jǐn)?shù)顯著低于HC組（P＜0.05）。

表1 研究對(duì)象人口學(xué)資料Tab.1 The demographic and clinical characteristics

2.2 體積一致性的結(jié)果

如圖1所示，PD-SH組、PD-N/MH組和HC組中體積一致性的平均值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，圖1A），表明各組之間的靜態(tài)體積一致性沒有明顯差異；三組體積一致性的標(biāo)準(zhǔn)差之間的差異無統(tǒng)計(jì)意義（P＞0.05，圖1B）；PD-SH、PD-N/MH 和HC 組中動(dòng)態(tài)（按時(shí)間窗平均）體積一致性[25]之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖1C）。隨后的分析表明，PD-SH組的動(dòng)態(tài)體積一致性均低于PD-N/MH 組（P＜0.05）和HC 組（P＜0.05），PD-N/MH 組動(dòng)態(tài)體積一致性低于HC 組（P＜0.05）。

圖1 PD-SH 組、PD-N/MH 組 和HC組之間體積一致性指數(shù)的比較。1A：平均體積一致性指數(shù)的比較；1B：體積一致性指數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差比較；1C：PD-SH 組、PD-N/MH 組和HC 組的體積一致性的時(shí)間序列。PD-SH：嚴(yán)重嗅覺減退帕金森病患者；PD-N/MH：無/輕度嗅覺減退帕金森病患者；HC：健康對(duì)照。Fig.1 Comparison of volume-wise concordance indices among the PD-SH,PD-N/MH, and HC groups.1A: Comparison of the mean of volume-wise concordance indices; 1B: Comparison of the Std of volume-wise concordance indices; 1C:Volume-wise concordance time series of the mean value in PD-SH, PD-N/MH, and HC groups.PD-SH: PD patients with severe hyposmia; PD-N/MH: PD patients with no/mild hyposmia; HC: healthy control.

2.3 體素一致性的結(jié)果

如圖2和表2所示，組間比較表明PD-SH組在左側(cè)顳上回、左側(cè)楔葉、左側(cè)中央后回、右側(cè)楔前葉等區(qū)域表現(xiàn)出比PD-N/MH組更高的體素一致性（圖2A）；PD-SH組在左側(cè)顳下回、顳中回、顳上回、內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回表現(xiàn)出比HC組更低的體素一致性（圖2B）；PD-N/MH組在腦島、顳上回、左側(cè)角回、右側(cè)顳中回、右側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回比HC組更低的體素一致性（圖2C）。

圖2 通過事后比較發(fā)現(xiàn)PD-SH 組、PD-N/MH 組和HC 組之間體素一致性存在差異的區(qū)域（高斯隨機(jī)場校正，體素水平P＜0.005，團(tuán)塊水平P＜0.05）。2A：PD-SH 與PD-N/MH 組之間的差異腦區(qū)；2B：PD-SH與HC組之間的差異腦區(qū)；2C：PD-N/MH 與HC組之間的差異腦區(qū)。紅色區(qū)域?yàn)轶w素一致性增強(qiáng)區(qū)域，藍(lán)色區(qū)域?yàn)轶w素一致性減弱區(qū)域。PD-SH：嚴(yán)重嗅覺減退帕金森病患者；PD-N/MH：無/輕度嗅覺減退帕金森病患者；HC：健康對(duì)照。Fig.2 Regions with differences in voxel-wise concordance between the PD-SH, PD-N/MH, and HC groups and post-hoc analysis brain maps (Gaussian random field correction, voxel-level P＜0.005, cluster-level P＜0.05).2A: Differential brain regions between the PD-SH group and PD-N/MH group; 2B: Differential brain regions between the PD-SH group and HC group; 2C: Differential brain regions between the PD-N/MH group and HC group.Red area: increased voxel-wise concordance; Blue area: decreased voxel-wise concordance.PD-SH: PD patients with severe hyposmia; PD-N/MH: PD patients with no/mild hyposmia; HC: healthy control.

表2 PD-SH組、PD-N/MH組和HC組之間體素一致性存在差異Tab.2 Brain regions with voxel-wise concordance differencesin the PD-SH group, PD-N/MH group and HC group

2.4 相關(guān)性分析結(jié)果

從組間差異顯著的區(qū)域中提取一致性指數(shù)，提取的一致性指數(shù)值與年齡、ACE-R分?jǐn)?shù)、OSIT-J分?jǐn)?shù)、MMSE 分?jǐn)?shù)等進(jìn)行Spearman 相關(guān)分析。Spearman 相關(guān)分析表明，PD-SH 組在右側(cè)楔前葉中的體素一致性與年齡存在相關(guān)關(guān)系（r=-0.6013,P=0.0177）（圖3A），在右側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回中的體素一致性與OSIT-J 分?jǐn)?shù)存在相關(guān)關(guān)系（r=0.5251,P=0.0444）（圖3B），PD-SH 組在其他腦區(qū)中的體素一致性與年齡、ACE-R 分?jǐn)?shù)、MMSE 分?jǐn)?shù)、OSIT-J 分?jǐn)?shù)均無顯著相關(guān)關(guān)系（表3）。HC 組在左側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回中的體素一致性與年齡存在相關(guān)關(guān)系（r=-0.5797,P=0.0235）（圖3C），HC 組在其他腦區(qū)中的體素一致性與年齡、ACE-R 分?jǐn)?shù)、MMSE 分?jǐn)?shù)、OSIT-J 分?jǐn)?shù)均無顯著相關(guān)關(guān)系（表3）。PD-N/MH 組在右側(cè)中央溝蓋（r=-0.5586,P=0.0304）（圖3D）、右側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回（r=-0.7090,P=0.0031）（圖3E）中的體素一致性與年齡存在相關(guān)關(guān)系，PD-N/MH 組在其他腦區(qū)中的體素一致性與年齡、ACE-R分?jǐn)?shù)、MMSE分?jǐn)?shù)、OSIT-J分?jǐn)?shù)均無顯著相關(guān)關(guān)系（表3）。

圖3 PD-SH 組、PD-N/MH 組與HC 組在顯著差異腦區(qū)的體素一致性與年齡、OSIT-J 分?jǐn)?shù)相關(guān)關(guān)系圖。3A：PD-SH組在右側(cè)楔前葉中的體素一致性與年齡存在相關(guān)關(guān)系；3B：PD-SH 組在右側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回中的體素一致性與OSIT-J分?jǐn)?shù)存在相關(guān)關(guān)系；3C：HC組在左側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回中的體素一致性與年齡存在相關(guān)關(guān)系；3D：PD-N/MH組在右側(cè)中央溝蓋中的體素一致性與年齡存在相關(guān)關(guān)系；3E：PD-N/MH組在右側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回中的體素一致性與年齡存在相關(guān)關(guān)系。PD-SH：嚴(yán)重嗅覺減退帕金森患者；PD-N/MH：無/輕度嗅覺減退帕金森患者；HC：健康對(duì)照。Fig.3 Correlation analyses between voxel-wise concordance and age and OSIT-J scores in the PD-SH, PD-N/MH, and HC groups.3A: Negative associations between voxel -wise concordance and age in the right precuneus of PD-SH group;3B: Positive associations between voxel-wise concordance and OSIT-J in the right middle cingulum of PD-SH group; 3C:Negative associations between voxel-wise concordance and age in the left middle cingulum of HC group; 3D: Negative associations between voxel-wise concordance and age in the right Rolandic operculum of PD-N/MH group; 3E: Negative associations between voxel-wise concordance and age in the right middle cingulum of PD-N/MH group.PD-SH: PD patients with severe hyposmia; PD-N/MH: PD patients with no/mild hyposmia; HC: healthy control.

表3 PD-SH組、PD-N/MH組和HC組間差異顯著的腦區(qū)一致性指數(shù)值與人口統(tǒng)計(jì)信息相關(guān)分析的結(jié)果Tab.3 Results of the correlation analysis between the voxel-wise concordance of brain regions with significant differences among PD-SH group, PD-N/MH group, and HC groups and demographic information

3 討論

本研究基于rs-fMRI 和時(shí)間動(dòng)態(tài)分析比較了PD-SH 組、PD-N/MH 組和HC 組腦活動(dòng)的體積一致性和體素一致性，發(fā)現(xiàn)三組被試在動(dòng)態(tài)體積一致性方面存在明顯差異。相比于PD-N/MH 組，PD-SH 組在左側(cè)顳上回、左側(cè)楔葉、左側(cè)中央后回、右側(cè)楔前葉出現(xiàn)增加的體素一致性。PD-SH組相比于HC組在顳上回、顳中回、左側(cè)顳下回、內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回等出現(xiàn)減少的體素一致性。此外，PD-SH 組在右側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回中的體素一致性與OSIT-J 分?jǐn)?shù)存在相關(guān)關(guān)系，這表明以上腦區(qū)與PD-SH 的OD 有關(guān)。本文采用時(shí)間動(dòng)態(tài)分析評(píng)估PD-SH 組、PD-N/MH 組與HC 組的體積一致性和體素一致性，有望為PD 有關(guān)OD 的神經(jīng)生理機(jī)制的研究提供理論依據(jù)。

3.1 體積一致性之間的差異

rs-fMRI 指數(shù)的體積一致性反映了大腦的綜合功能和空間分布的一致性[25]。有研究[26]對(duì)PD 患者DC、GSC、ALFF 和區(qū)域均勻性等指標(biāo)之間的體積一致性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與HC 相比，PD 患者在全腦中的體積一致性較低，這說明空間分布不太一致，這可能是由于PD 中rs-fMRI 測量的空間變化模式不一致。有研究[27]對(duì)伴有自殺意向的重度抑郁癥（major depressive disorder, MDD）患者、不伴有自殺意向的MDD 患者和HC 組進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)HC 組的體積一致性均值高于患者組，在健康大腦中，不同的功能水平是高度整合的，并顯示出靈活性，研究觀察到的MDD患者中體積一致性的降低反映了空間分布一致性的降低，進(jìn)而體現(xiàn)了腦功能整合的缺陷。本研究的發(fā)現(xiàn)與該研究一致，可以看出PD-SH組的體積一致性顯著低于PD-N/MH組和HC組，這表明PD-SH組的綜合功能可能受損以及空間分布不一致，這可能是由于PD-SH 組中rs-fMRI 指標(biāo)的空間變化模式不一致導(dǎo)致的。

3.2 體素一致性之間的差異

3.2.1 PD-SH組與PD-N/MH組

體素一致性指數(shù)表示時(shí)間分布的一致性。相比于PD-N/MH 組，PD-SH 在左側(cè)顳上回、左側(cè)楔葉、左側(cè)中央后回、右側(cè)楔前葉的體素一致性顯著增加，這可能是由于rs-fMRI 不同指標(biāo)中不一致的時(shí)間動(dòng)態(tài)變化。嗅覺中樞主要位于顳葉，顳上回被廣泛認(rèn)為與PD患者中的OD有關(guān)[28-29]。有研究[9]表明在PD患者中，PD-SH 相比于PD-N/MH，在顳上回區(qū)域的ReHo 值明顯增加。這說明顳上回可能與嗅覺有關(guān)，楔葉、楔前葉與情節(jié)記憶、視覺空間處理、自我反省以及意識(shí)等高級(jí)認(rèn)知功能有關(guān)。此外，在研究新冠肺炎患者和PD患者OD 的代謝重疊性時(shí)，在PD 患者中發(fā)現(xiàn)嗅覺測試得分與楔葉/楔前葉直接相關(guān)[30]。這說明楔葉/楔前葉是PD-SH 組非常重要的區(qū)域。中央后回是軀體感覺皮層的重要區(qū)域，在中央后回被認(rèn)為與PD 患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙有關(guān)[31]，晚期PD 患者可見海馬旁回和中央后回之間的異常連接[32]。這可能證明相比于PD-N/MH組，PD-SH組的中央后回功能障礙更加明顯。本研究表明相比于PD-N/MH 組，在PD-SH 組中與嗅覺、運(yùn)動(dòng)功能、高級(jí)認(rèn)知功能有關(guān)區(qū)域的一致性值增加，且部分區(qū)域的一致性與年齡有關(guān)，這表明這些區(qū)域的神經(jīng)元活動(dòng)增加。在原數(shù)據(jù)庫的文章未發(fā)現(xiàn)PD-SH 和PD-N/MH 之間顯著的功能連接變化[11]，這說明基于體素一致性可能比單一的功能指標(biāo)更加可靠和敏感[33]。

3.2.2 PD-SH組與HC組

本研究表明相比于HC 組，PD-SH 組在顳葉（顳上回、顳中回、顳下回）表現(xiàn)出降低的體素一致性，PD-N/MH 組在顳葉（顳上回、顳中回）也表現(xiàn)出降低的體素一致性。根據(jù)對(duì)PD 的研究，相比于HC 組，顳葉與后扣帶回出現(xiàn)異常的功能連接，且顳葉與后扣帶回之間的連接與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表分?jǐn)?shù)有關(guān)[34]。此外，本研究表明PD-SH 組的ACE-R 分?jǐn)?shù)顯著低于HC組，這說明顳葉區(qū)域的異常可能與PD 本身而不是OD存在關(guān)系。

3.2.3 PD-N/MH組與HC組

本研究結(jié)果表明，相比于HC 組，PD-N/MH 組在腦島、左側(cè)角回、右側(cè)中央溝蓋、左側(cè)緣上回、左側(cè)枕中回、右側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回區(qū)域存在顯著降低的體素一致性。腦島是涉及認(rèn)知、情感、感覺等多個(gè)腦網(wǎng)絡(luò)相互作用的整合中樞，PD 患者的前腦島和后腦島激活顯著降低，這可能與PD認(rèn)知、情感障礙或運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)[35]。

PD-SH 組中未發(fā)現(xiàn)腦島的有關(guān)變化。引用數(shù)據(jù)庫的文章發(fā)現(xiàn)PD-N/MH 組在腦島區(qū)域的灰質(zhì)體積顯著增加，而PD-SH組僅在限制區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)增加的灰質(zhì)體積，這可能是在PD-SH 組未出現(xiàn)腦島激活的原因，說明PD-N/MH 組可能存在更大的腦島功能受損。左側(cè)角回連接視覺、聽覺和體覺腦皮質(zhì)區(qū)，研究發(fā)現(xiàn)左角回與情景模擬、情景記憶、區(qū)分細(xì)粒度語言密切相關(guān)[36-37]。在研究[38]中，認(rèn)知受損的PD 患者相比于未受損的PD 患者在左側(cè)角回、左側(cè)緣上回等區(qū)域存在降低的ReHo值。這可能表明相比于對(duì)照組，PD-N/MH組在情景模擬、情景記憶、語言表示等方面存在障礙。在針對(duì)PD 患者和HC 組的機(jī)器學(xué)習(xí)中，將緣上回、角回、枕中回等作為具有分辨性的區(qū)域[39]。這說明PD-N/MH組可能在認(rèn)知方面與HC組存在差異。

3.3 體素一致性與年齡、OSIT-J 分?jǐn)?shù)之間的相關(guān)關(guān)系

本研究表明PD-SH 組在右側(cè)楔前葉的體素一致性隨年齡的增加而降低。在年輕人中，更大楔前葉的激活與源記憶更差的準(zhǔn)確性相關(guān)，但在老年人中更大的激活與更高的準(zhǔn)確性相關(guān)，即老年人激活更多的腦區(qū)來彌補(bǔ)與年齡相關(guān)的源記憶下降[40]，本研究的結(jié)果與當(dāng)前老化研究的結(jié)果相統(tǒng)一。此外，本研究表明PD-SH 組右側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回中的體素一致性與OSIT-J 分?jǐn)?shù)存在正相關(guān)關(guān)系，即OSIT-J 分?jǐn)?shù)越高，其右側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回中的體素一致性越高?？纛~皮質(zhì)、扣帶回皮質(zhì)和扣帶回膝上部作為接收嗅覺輸入的腦區(qū)。在患有OD 的TBI 患者中發(fā)現(xiàn)腦島、內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回、顳葉和小腦的灰質(zhì)體積減小[41]。在正常青少年氣味學(xué)習(xí)、回憶和識(shí)別記憶任務(wù)中發(fā)現(xiàn)扣帶回在任務(wù)中被廣泛激活[42]。這說明相比于HC組，PD-SH組在內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回中表現(xiàn)出降低的體素一致性可能代表內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回活動(dòng)增強(qiáng)，作為受損嗅覺癥狀的補(bǔ)償機(jī)制。

本研究表明HC組在左內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回的體素一致性與年齡存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，即年齡越大，其左側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回中的體素時(shí)間分布的一致性越低。認(rèn)知老化研究[43]表明典型語義判斷任務(wù)引發(fā)的年齡相關(guān)的激活增加發(fā)生在雙側(cè)楔前葉和雙側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回中，這可能說明雙側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回隨著年齡的增長而變得更加活躍，這也可能是左側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回中的體素時(shí)間分布的一致性隨年齡增加而變得更低的原因。

本研究表明PD-N/MH組在右側(cè)中央溝蓋、右側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回區(qū)域的體素一致性與年齡呈負(fù)相關(guān)，即年齡越大，體素一致性降低。年齡是PD患者認(rèn)知功能下降的危險(xiǎn)因素，與之前的討論一致，這也說明PD-N/MH組內(nèi)部可能在語言等認(rèn)知方面存在差異。

3.4 局限性

本文仍存在以下局限性：（1）本研究為橫斷面研究，且樣本量較少，樣本數(shù)據(jù)不能有效反映患病群體的真實(shí)情況，以后若入組更多患者可進(jìn)行更深一步的研究；（2）考慮到某些rs-fMRI 指標(biāo)可能受到變量影響，只對(duì)4 種常見的rs-fMRI 指標(biāo)進(jìn)行一致性計(jì)算，納入其他穩(wěn)固的rs-fMRI指標(biāo)可能更精準(zhǔn)地描述大腦活動(dòng)；（3）本項(xiàng)目僅基于動(dòng)態(tài)rs-fMRI指標(biāo)，進(jìn)一步的前瞻性研究需要多模態(tài)影像技術(shù)為揭示PD有關(guān)OD 的神經(jīng)生理機(jī)制提供更豐富的信息；（4）本文未收集到患者服藥的有關(guān)信息，尚不能闡述藥物對(duì)大腦功能活動(dòng)的影響。

4 結(jié)論

綜上所述，本研究基于rs-fMRI 和時(shí)間動(dòng)態(tài)分析，研究了PD-SH 組、PD-N/MH 組、HC 組的腦活動(dòng)在空間和時(shí)間上的分布模式，發(fā)現(xiàn)了PD-SH 組和PD-N/MH組受損腦區(qū)的空間分布和時(shí)間分布，驗(yàn)證了先前的假設(shè)，即三組間大腦內(nèi)在活動(dòng)的動(dòng)態(tài)一致性存在一定差異，PD-N/MH 組的改變介于PD-SH 組和HC 組之間。對(duì)多個(gè)rs-fMRI 指標(biāo)之間進(jìn)行時(shí)間動(dòng)態(tài)分析可能構(gòu)成比單個(gè)rs-fMRI指標(biāo)更敏感的成像標(biāo)志物，為揭示PD 患者嗅覺減退的神經(jīng)生理機(jī)制提供新的見解。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：段傲文設(shè)計(jì)本研究的方案，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；楊利起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)；王敏、任慶惠、魏安海獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；段傲文、楊利獲得了重慶市博士“直通車”科研項(xiàng)目資助，魏安海獲得了重慶市社會(huì)事業(yè)與民生保障科技創(chuàng)新專項(xiàng)科研項(xiàng)目資助。全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。