膿毒癥相關腸道功能障礙發(fā)病機制的研究進展

胡英山　王晶晶　高紅梅

摘要：膿毒癥相關腸道功能障礙是膿毒癥患者較常見，但易被忽視的并發(fā)癥。其發(fā)病機制尚未完全明確，目前可能的機制包括：腸道微生態(tài)失衡、異常的腸道細胞死亡、線粒體功能障礙等。由于此并發(fā)癥的發(fā)病機制不清，且現(xiàn)有的治療對患者預后的改善程度有限。該文就對膿毒癥相關腸道功能障礙發(fā)病機制的研究現(xiàn)狀進行綜述，以期為膿毒癥相關腸道功能障礙尋找新的臨床治療方案。

關鍵詞：膿毒癥；腸疾?。患毎蛲?；鐵死亡；細胞焦亡；線粒體自噬；腸道微生態(tài)

中圖分類號：R574.4文獻標志碼：ADOI：10.11958/20221492

Research progress in the pathogenesis of sepsis-related intestinal dysfunction

HU Yingshan WANG Jingjing GAO Hongmei

1 The First Central Clinical College of Tianjin Medical University， Tianjin 300190， China; 2 Department of

Intensive Care Medicine， Tianjin First Central Hospital

△Corresponding Author E-mail： ghm182@163.com

Abstract： Sepsis-related intestinal dysfunction is a common but neglected complication in patients with sepsis. Its pathogenesis is not fully understood. At present， possible mechanisms include intestinal microecological imbalance， abnormal intestinal cell death and mitochondrial dysfunction. Because the pathogenesis of this complication is unclear， and existing therapeutic means offer limited improvement in patient prognosis， this article reviews the current research status of the pathogenesis of sepsis related intestinal dysfunction in order to find new clinical treatment options for sepsis related intestinal dysfunction.

Key words： sepsis; intestinal diseases; apoptosis; ferroptosis; pyroptosis; mitophagy; intestinal microecology

近年來，膿毒癥和膿毒癥相關腸道功能障礙已成為重癥監(jiān)護病房（ICU）中常見的并發(fā)癥。最近一項薈萃分析顯示，膿毒癥患者病死率為26.7%，其中41.9%的入住ICU存在腸道功能障礙的膿毒癥患者在出院前死亡［1］。最新的指南（Sepsis 3.0）將膿毒癥定義為宿主對感染的異常反應所引起的危及生命的器官功能障礙，強調(diào)膿毒癥與器官功能障礙的關系［2］。腸道是膿毒癥等危重癥最常受累的器官，也是發(fā)生多器官功能衰竭的始動器官［3］。目前尚缺乏針對膿毒癥腸道功能障礙有效的治療手段，治療主要集中在調(diào)節(jié)腸道菌群和早期腸內(nèi)營養(yǎng)，對患者臨床預后改善有限。膿毒癥腸道功能障礙的發(fā)病機制大致分為腸道微生態(tài)失衡、異常的腸道細胞死亡和線粒體功能障礙。本文探討此三大機制與膿毒癥腸道功能障礙之間的聯(lián)系，以探求新的治療靶點。

1 腸道微生態(tài)失衡

腸道微生態(tài)是人體內(nèi)一個復雜的生態(tài)系統(tǒng)，包括腸道微生物群、腸道上皮細胞（IEC）和黏膜免疫系統(tǒng)，任何一部分受損均會導致腸道功能障礙［4］。在健康人體內(nèi)腸道微生態(tài)的組成部分相互協(xié)同，維持互利、共生的平衡，這種平衡對宿主和細菌本身都極其重要。然而膿毒癥時腸道微生態(tài)平衡被打破，致病微生物過度增殖和易位，促進膿毒癥的炎癥瀑布反應，導致多臟器功能障礙。以下將分別介紹腸道微生態(tài)各個部分與膿毒癥腸道功能障礙之間的聯(lián)系。

1.1 腸道微生物群紊亂 腸道微生物群是防止外來病原體入侵腸道的關鍵組成部分。腸道中的數(shù)萬億個共生微生物可與外來病原體競爭黏附位點，構成抵御外來病原體的第一道生物屏障［5］。膿毒癥時，共生細菌的丟失和致病微生物的過度生長造成腸道菌群的失衡狀態(tài)。有研究報道在危重疾病的早期階段有超過90%的共生細菌丟失［6］。致病菌群過度生長可能會導致膿毒癥的發(fā)生，或加劇已經(jīng)發(fā)生的膿毒癥。膿毒癥患者腸道菌群失調(diào)，會導致其腸黏膜屏障生理和解剖結(jié)構改變，腸細胞增殖能力顯著降低、腸絨毛和隱窩細胞凋亡明顯增加等［7］。調(diào)節(jié)腸道菌群，如益生菌能減輕因胃腸泄漏及病原菌誘導的膿毒癥小鼠的癥狀［8］。生理狀態(tài)下IEC會產(chǎn)生一種黏液屏障，將腸道免疫細胞與微生物群分隔開，進而降低腸道的通透性。研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群失調(diào)可能通過增加腸道通透性和腸道黏膜免疫功能受損而造成致病微生物易位，增加機體對感染的易感性［9］。

1.2 腸道上皮屏障功能受損 腸道上皮由一層緊密連接的柱狀上皮細胞組成，除吸收和消化外，還可作為防止腔內(nèi)破壞性物質(zhì)包括外源性抗原、微生物及其毒素易位的關鍵屏障。腸道微生物向IEC發(fā)出的“信號”可分為細菌、細菌代謝物和細菌成分。短鏈脂肪酸、次生膽汁酸和色氨酸代謝物3種主要的細菌代謝物已被確定在維持IEC的完整性中發(fā)揮重要作用，當膿毒癥腸道菌群失調(diào)時細菌代謝物異常，IEC的完整性便不能得到保障［10］。正常情況下，IEC可識別致病菌群中的細菌成分，如脂多糖（LPS）和鞭毛蛋白。LPS等細菌成分刺激機體表達模式識別受體（PRR），包括Toll樣受體和NOD樣受體，誘導信號轉(zhuǎn)導，產(chǎn)生細胞因子、抗菌分子和黏液來發(fā)揮IEC的屏障作用。當機體處于應激狀態(tài)時血液會優(yōu)先供給心肺等重要器官，導致局部腸道缺血、血栓形成、甚至會造成局部腸道黏膜破裂，破壞腸道的屏障功能，使LPS入血導致其血漿水平增高，進而過量的LPS激活PRR，刺激炎性因子大量產(chǎn)生，從而導致或加劇膿毒癥［11］。IEC還可直接識別某些細菌，如腸道微生物分節(jié)絲狀桿菌黏附于IEC可誘導IEC產(chǎn)生血清淀粉樣蛋白A，進而誘導輔助性T細胞17（Th17）產(chǎn)生，在IEC的屏障功能中起到重要作用［12］。膿毒癥時，腸道病原體黏附于IEC后可上調(diào)部分活性氧（ROS）相關基因的表達，這些基因通過鞭毛蛋白誘導Toll樣受體5（TLR5）的激活，進而促進炎性因子的釋放［10］。且當膿毒癥腸道功能障礙時，IEC的脫落再生會出現(xiàn)異常，過度的IEC死亡脫落無法得到補償［13］，導致腸道局灶通透性缺陷和上皮間隙增加，造成腸道屏障功能受損。

1.3 腸道黏膜免疫功能障礙 腸道黏膜免疫系統(tǒng)由上皮細胞、淋巴結(jié)和固有層組成，構成腸道完整的免疫保護屏障。正常情況下，腸上皮細胞層使駐留在腸黏膜中的免疫細胞不能識別腸腔中存在的微生物群［14］。但膿毒癥患者腸道菌群失調(diào)會破壞這層屏障，致病微生物刺激可導致異常免疫反應，引起炎癥，進一步造成腸道疾病的發(fā)展。位于上皮細胞隱窩底部的Paneth細胞還可分泌一種抗菌肽，參與腸道免疫防御系統(tǒng)［10］。上皮細胞不僅對微生物有直接防御作用，還通過產(chǎn)生某些細胞因子向黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)送信號。膿毒癥時，腸上皮內(nèi)淋巴細胞也會被激活，表達γ干擾素（IFN-γ）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β、白細胞介素（IL）-10、IL-13和角質(zhì)細胞生長因子（KGF）來參與炎癥反應，發(fā)揮相應的作用［15］。腸道固有層含有大量的免疫細胞，主要包括B細胞和T細胞，T細胞對刺激信號做出反應，參與促炎和抗炎反應［16］。其中CD4+ T細胞可分泌IL-17和IL-22，促炎細胞因子IL-17可誘導IEC合成分泌某些趨化因子，如CXC和CC趨化因子?？寡准毎蜃覫L-22在腸道炎癥中發(fā)揮重要的防御作用［12］。生理狀態(tài)下腸道黏膜相關淋巴組織中的Peyer斑（PPs）有助于B細胞和漿細胞的產(chǎn)生，增強和傳遞微生物信號，進而增加IgA的分泌來維持腸道微生物群平衡，抑制炎癥反應。膿毒癥腸道功能障礙時，異常的免疫反應導致PPs數(shù)量減少［17］，黏膜免疫系統(tǒng)障礙。膿毒癥狀態(tài)下，紊亂的腸道菌群造成腸道感染，導致M0型巨噬細胞向M1型轉(zhuǎn)化，影響腸道免疫系統(tǒng)，釋放過多的炎性因子，包括IFN-γ、IL-8、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-1β、趨化因子10（CXCL10）和活性氧/活性氮（ROS/RNS）等，進而加重膿毒癥炎癥反應［2］。

2 異常的IEC死亡

IEC通過死亡來保持細胞的持續(xù)更新和組織穩(wěn)態(tài)，維持腸上皮功能。但IEC細胞死亡失衡可使腸道通透性增加和屏障功能障礙，從而導致多種急慢性腸道疾病發(fā)生。在膿毒癥腸道炎癥性疾病中，不同的細胞死亡途徑會被觸發(fā)，如細胞凋亡、細胞焦亡、細胞自噬、壞死性凋亡、鐵死亡等［18］。異常的細胞死亡模式在膿毒癥腸道功能障礙中的具體機制尚不明確。

2.1 細胞凋亡 細胞凋亡是一種進化上保守的、依賴能量的細胞程序性死亡模式，在膿毒癥期間扮演重要角色。大量研究表明膿毒癥期間發(fā)生了IEC凋亡失調(diào)，IEC凋亡失調(diào)可誘導膿毒癥宿主的腸道淋巴細胞減少，影響宿主腸道免疫系統(tǒng)，進而加重膿毒癥損傷［19］。通過抑制腸道細胞凋亡失調(diào)來改善患者膿毒癥已經(jīng)是一個較為常見的研究方向。阻斷凋亡標志物或過表達抗凋亡標志物來抑制細胞凋亡可阻止膿毒癥的進展，提高膿毒癥模型的生存率［19］。如在膿毒癥小鼠模型中通過腸道特異性過表達抗凋亡蛋白Bcl-2，可以降低胱天蛋白酶（caspase）-3的水平，表明過表達Bcl-2可防止膿毒癥IEC的凋亡［20］。另有研究表明，抑制線粒體DNA-干擾素基因刺激物（mtDNA-STING）信號通路，可減少IEC的凋亡，進而減輕腸屏障功能障礙引起的膿毒癥［21］。

2.2 細胞焦亡 細胞焦亡又稱細胞炎性壞死，是由Gasdermin家族介導的程序性細胞死亡，目前其病理生理作用尚未完全闡明。Gasdermin D（GSDMD）是目前已知的焦亡通路執(zhí)行蛋白，是caspase-1和caspase-11/4/5的底物，其具有膜成孔活性，使細胞不斷脹大直至細胞膜破裂，導致細胞內(nèi)容物釋放，激活強烈的炎癥反應，進而加重膿毒癥［18］。既往研究表明，焦亡通過調(diào)節(jié)IL-18分泌、ROS產(chǎn)生或溶酶體損傷，在腸道免疫防御和病理中發(fā)揮重要作用。當腸腔內(nèi)容物攜帶能導致黏膜損傷的致病微生物或有毒元素時，可刺激機體產(chǎn)生焦亡介導的NOD樣受體熱蛋白結(jié)構域相關蛋白3（NLRP3）炎癥小體、IL-1和IL-18等，造成腸道局部炎癥，在膿毒癥狀態(tài)下細胞焦亡的膜成孔特性會使這種炎癥反應進一步被放大，導致腸道功能障礙［18］。Wang等［22］發(fā)現(xiàn)一氧化碳可以通過阻止caspase-1和caspase-11的裂解來減少腸道細胞焦亡，緩解腸黏膜通透性和損傷，降低膿毒癥大鼠的病死率。另有研究表明，甲烷可通過抗炎、抗凋亡和抗焦亡作用，對膿毒癥小鼠的腸組織具有保護作用［23］，表明細胞焦亡和凋亡可協(xié)同起到加重膿毒癥腸道損傷的作用。

2.3 壞死性凋亡 壞死性凋亡又稱程序性壞死，是一種由受體相關蛋白激酶（RIPK）1和RIPK3介導的壞死性細胞死亡方式［18］。主要過程為當檢測到“死亡信號”后，激活形成的RIPK1/RIPK3復合物招募并磷酸化混合系激酶區(qū)域樣蛋白（MLKL）。MLKL磷酸化形成寡聚體與磷酸肌醇相連，可使MLKL從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細胞膜引起膜通透性改變，直接破壞膜的完整性，導致細胞壞死性凋亡［24］。目前有關壞死性凋亡在膿毒癥腸道功能障礙中研究較少。但有研究表明，在LPS誘導的膿毒癥模型中，壞死性凋亡是活躍的，并可導致機體腸道損傷［25］。抑制RIPK3和MLKL來保護IEC免受壞死性凋亡，能夠保持上皮屏障的完整性，維持穩(wěn)態(tài)并防止腸道炎癥的發(fā)生［18］。在小鼠膿毒癥模型中通過同時阻斷壞死性凋亡和細胞焦亡（RIPK3/GSDMD或MLKL/GSDMD的雙敲除），結(jié)果表明膿毒癥小鼠的存活率要高于單獨拮抗其中一種細胞死亡方式的膿毒癥小鼠，證實在膿毒癥模型中壞死性凋亡和細胞焦亡有相互協(xié)同促進膿毒癥進展的作用［26］。

2.4 細胞自噬 自噬是生物進化中一個高度保守的過程，可維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和自我更新，在膿毒癥等感染疾病中起重要的保護作用。自噬可降解受損的線粒體和ROS來減少IL-1β、IL-18的產(chǎn)生，也可選擇性抑制炎性小體激活的經(jīng)典和非經(jīng)典途徑，減輕腸道炎癥［27］。研究證明，IEC的自噬可改善膿毒癥引起的腸道損傷［28］。當自噬受到限制時，膿毒癥的炎癥反應便會加重。P62是自噬中重要的底物之一，通過類似聚集體的誘導結(jié)構（ALIS）激活自噬。當自噬缺陷時，P62的累積使核因子（NF）-κB激活，導致IL-1β和IL-18產(chǎn)生增加［27］，膿毒癥炎癥反應增加。所以在膿毒癥腸道損傷患者中，可通過誘導或增強細胞自噬來改善膿毒癥患者腸道的損傷，進而改善膿毒癥患者的腸道功能障礙。

2.5 鐵死亡 鐵死亡是一種鐵依賴的、非凋亡的細胞死亡模式，其主要特征是鐵代謝的紊亂和鐵依賴的脂質(zhì)過氧化物的積累。細菌的繁殖需要鐵，細胞鐵死亡在細胞內(nèi)釋放過多的鐵可促進細菌的繁殖；同時過量的鐵也可促進脂質(zhì)過氧化物原料的產(chǎn)生，如ROS和脂肪酸等，從而加劇感染，導致膿毒癥的發(fā)生［29］。IEC的鐵死亡可破壞腸道屏障，促進有害的腸道細菌和毒素進入循環(huán)和腸外組織，抑制鐵死亡可以減輕膿毒癥腸道炎癥和屏障功能障礙［30］，但關于鐵死亡在膿毒癥腸道功能障礙的具體信號通路及作用機制還有待進一步研究。

3 線粒體功能障礙

線粒體是細胞的能量供應器，產(chǎn)生腺苷三磷酸（ATP）為細胞提供能量。目前關于線粒體功能障礙的相關研究主要包括ROS失衡、線粒體自噬異常、線粒體鈣失衡等［31］。

3.1 ROS失衡 在正常生理狀態(tài)下線粒體可產(chǎn)生適量的代謝副產(chǎn)物ROS。然而在病理狀態(tài)下，ROS過量產(chǎn)生被認為是疾病發(fā)生發(fā)展的一部分。如膿毒癥患者中線粒體內(nèi)產(chǎn)生的ROS破壞了氧化還原系統(tǒng)，導致體內(nèi)的抗氧化劑不足以抵抗過量產(chǎn)生的ROS，造成ROS失衡。在膿毒癥動物模型中，抗氧化劑可降低死亡率并預防器官功能障礙。大量的研究也是以恢復線粒體功能，清除過量的ROS為靶點來治療膿毒癥［32］。丙酮酸乙酯是一種強效的ROS清除劑，在膿毒癥腸道功能障礙模型中，其可通過抑制ROS介導的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）-細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）1/2通路和p38活化來減輕中性粒細胞胞外缺陷（NETs）的形成和由此造成的膿毒癥腸道損傷［33］。過量ROS可以誘導脂質(zhì)過氧化使IEC的膜通透性發(fā)生改變，損傷IEC，進而加重膿毒癥腸道功能障礙，且ROS誘導的脂質(zhì)過氧化在細胞死亡中也起關鍵作用，如細胞凋亡、自噬、鐵死亡［34］。

3.2 線粒體自噬異常 線粒體自噬是自噬的一種形式，通過介導有缺陷、多余線粒體的清除形成自噬小體，轉(zhuǎn)運到溶酶體進行消化，進而去除異常的線粒體，并且在代謝穩(wěn)態(tài)、能量供應發(fā)揮著重要作用。相反，線粒體自噬缺陷會導致受損線粒體的積累和細胞功能障礙［31］。在膿毒癥模型中，LPS通過抑制巨噬細胞中的線粒體自噬來增強線粒體ROS的產(chǎn)生。并且線粒體自噬功能的障礙會導致細胞內(nèi)功能失調(diào)的線粒體持續(xù)存在，進而導致更多的ROS、細胞色素C和mtDNA釋放到細胞質(zhì)中，并激活NLRP3炎癥小體，進一步激活caspase-1。caspase-1將促進IL-18和1L-1β等促炎細胞因子的產(chǎn)生，加劇膿毒癥［35］。在膿毒癥腸道功能障礙的模型中，IEC的線粒體自噬異常會進一步加重其腸道功能障礙。有研究表明，誘導腸道細胞線粒體自噬，可以減輕腸道的氧化損傷并減輕腸道炎癥［36］。目前關于線粒體自噬在膿毒癥腸道功能障礙中的研究相對較少，誘導線粒體自噬來治療膿毒證腸道功能障礙患者的具體機制通路還有待進一步研究。

3.3 線粒體鈣失衡 線粒體作為體內(nèi)Ca2+的重要調(diào)節(jié)器，在腸道平滑肌細胞中，Ca2+穩(wěn)態(tài)是由線粒體和肌質(zhì)網(wǎng)共同維持。膿毒癥時線粒體功能障礙，線粒體對Ca2+的攝取和外排功能受損，導致Ca2+的失衡［37］。Ca2+攝取主要由電壓依賴的陰離子選擇性通道蛋白、線粒體Ca2+單轉(zhuǎn)運體復合體（MCU）、線粒體相關膜介導。Ca2+流出主要是由線粒體Na+/Ca2+交換器、線粒體H+/Ca2+交換器和線粒體通透性過渡孔（mPTP）的開放介導［38］。Ca2+超載會導致組織器官功能異常，加重膿毒癥時相應的器官功能障礙。如結(jié)腸細胞線粒體Ca2+超載會導致mPTP的異常開放，改變線粒體膜電位，氧化磷酸化解偶聯(lián)，導致ATP產(chǎn)生減少和ROS產(chǎn)生增多［37］，使腸道細胞發(fā)生凋亡，造成腸道功能障礙［39］。因此，維持腸道細胞線粒體Ca2+的穩(wěn)態(tài)，未來可能成為改善膿毒癥腸道功能障礙的治療靶點。

除上述引起膿毒癥的線粒體功能障礙機制外，電子傳遞鏈功能障礙、線粒體生物發(fā)生障礙、線粒體動力學變化、線粒體結(jié)構和蛋白的異常等［31］機制尚未完全明確，仍處于探索階段。

4 小結(jié)

膿毒癥腸道功能障礙發(fā)病機制尚未完全闡明，大部分研究尚處于臨床前階段。針對抑制異常的腸道上皮細胞死亡和線粒體功能障礙的機制研究已取得部分進展，且在基礎研究中也顯現(xiàn)出一定療效。目前迫切需要揭示膿毒癥腸道功能障礙更詳盡的發(fā)病機制，尋找更合理有效的治療方案，以改善膿毒癥腸道功能障礙患者的臨床預后。

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（2022-09-15收稿 2022-11-11修回）

（本文編輯 李志蕓）