探討安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果與安全性

邱伊連 黃萍 劉萍 謝傳華 郭守俊

NSCLC 是一種常見(jiàn)的肺惡性腫瘤, 以胸痛、咯血、咳嗽、呼吸困難等癥狀為主。NSCLC 表現(xiàn)為早期診斷困難, 晚期有明顯的臨床表現(xiàn)及病變, 并有可能發(fā)生轉(zhuǎn)移, 影響到多個(gè)器官、組織和系統(tǒng), 對(duì)患者的生命安全造成極大的危害［1,2］。目前, 大部分NSCLC 的主要治療方法為化療, 常與鉑類藥物結(jié)合使用, 雖然化療可以減輕患者的癥狀, 但殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)對(duì)正常的組織造成傷害, 從而導(dǎo)致很多不良反應(yīng)［3,4］。近年來(lái), 針對(duì)NSCLC 的靶向療法已經(jīng)逐漸被臨床重視。安羅替尼作為一種新型的多靶點(diǎn)抑制劑, 其主要功能是抑制腫瘤細(xì)胞增殖及腫瘤血管形成［5,6］?；诖? 本文對(duì)安羅替尼膠囊治療NSCLC 患者的療效進(jìn)行探討,具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2019 年10 月～2022 年1 月本院80 例NSCLC 患者, 隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組, 每組40 例。兩組患者的一般資料比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的一般資料比較(n, ±s)

注：兩組比較, P＞0.05

組別例數(shù)性別年齡(歲)平均年齡(歲)男女觀察組40241645～7854.24±7.92對(duì)照組40251546～7954.46±8.63 χ2/t0.0530.119 P 0.8180.906

1. 2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 2. 1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合《鹽酸安羅替尼治療晚期肺癌中國(guó)專家共識(shí)(2020 版)》對(duì)中、晚期NSCLC 患者的診治標(biāo)準(zhǔn)；通過(guò)病理學(xué)診斷有1 處可檢測(cè)的病變；血常規(guī)及肝腎功能均無(wú)異常；患者未接受過(guò)其他抗腫瘤治療, 全身功能狀態(tài)評(píng)分(PS 評(píng)分)在0～1 分。

1. 2. 2 排除標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)研究藥物過(guò)敏；有其他癌癥相關(guān)的疾?。辉邮馨擦_替尼藥物治療；存活時(shí)間＜3 個(gè)月,并采用相應(yīng)的細(xì)胞靶向劑。

1. 3 方法 對(duì)照組：采用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療, 患者在接受化療前先靜脈滴注5 mg 托烷司瓊, 然后再用1000 mg/m2的吉西他濱于第1、8 天進(jìn)行靜脈滴注；在用藥后3 d 靜脈滴注順鉑75 mg/m2, 同時(shí)對(duì)患者生命體征、血常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合安羅替尼膠囊治療, 安羅替尼膠囊口服, 12 mg/次, 1 次/d, 連續(xù)口服2 周, 21 d 為1 個(gè)療程。兩組均治療6 個(gè)療程。

1. 4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1. 4. 1 比較兩組患者的臨床治療效果 判定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)：目標(biāo)病變?nèi)肯? 未見(jiàn)新病變, 并保持4 周以上；部分緩解(PR)：目標(biāo)病變的最大直徑減小≥30%, 且持續(xù)4 周以上；疾病穩(wěn)定(SD)：目標(biāo)病變最大直徑減小但不能達(dá)到PR, 或者擴(kuò)大但未達(dá)到疾病進(jìn)展(PD)；PD：目標(biāo)病變的最大直徑增大≥20%, 或者新病變形成?？傆行?(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1. 4. 2 比較兩組患者的生活質(zhì)量 采用生活質(zhì)量量表(SF-36)對(duì)患者生理職能、社會(huì)功能、軀體疼痛、一般健康狀況進(jìn)行分析, 每項(xiàng)總分100 分, 分?jǐn)?shù)越高表示生活質(zhì)量越好。

1. 4. 3 比較兩組患者的負(fù)性情緒 采用SAS 和SDS評(píng)估患者的焦慮、抑郁情況, 分?jǐn)?shù)越高提示焦慮、抑郁情緒越嚴(yán)重。

1. 4. 4 比較兩組患者的肺功能 包括FEV1%、FEV1/FVC、PEF。

1. 4. 5 比較兩組患者的腫瘤相關(guān)因子水平 包括腫瘤壞死因子-β1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶2、組織金屬蛋白酶抑制劑。

1. 4. 6 比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率 包括乏力、厭食、腹痛。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者的臨床治療效果比較 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的臨床治療效果比較［n(%)］

2. 2 兩組患者的生活質(zhì)量比較 觀察組生理職能、社會(huì)功能、軀體疼痛、一般健康狀況評(píng)分高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者的生活質(zhì)量比較( ±s, 分)

表3 兩組患者的生活質(zhì)量比較( ±s, 分)

注：與對(duì)照組比較, aP＜0.05

組別例數(shù)生理職能社會(huì)功能軀體疼痛一般健康狀況觀察組40 75.23±3.45a 83.25±3.45a 90.24±4.57a 94.25±5.53a對(duì)照組4066.56±2.6372.46±3.6476.54±4.3583.64±4.75 t 12.64013.60713.7339.205 P 0.0000.0000.0000.000

2. 3 兩組患者的負(fù)性情緒比較 治療前, 兩組SAS、SDS 評(píng)分比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,觀察組SAS、SDS 評(píng)分低于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者的負(fù)性情緒比較( ±s, 分)

表4 兩組患者的負(fù)性情緒比較( ±s, 分)

注：與對(duì)照組比較, aP＜0.05

組別例數(shù)SAS 評(píng)分SDS 評(píng)分治療前治療后治療前治療后觀察組4051.25±5.47 26.25±2.48a54.15±5.55 22.18±2.48a對(duì)照組4051.87±5.5839.58±3.1854.58±5.4836.58±3.58 t 0.50220.9060.34920.912 P 0.6170.0000.7280.000

2. 4 兩組患者的肺功能比較 觀察組FEV1/FVC、PEF、FEV1%高于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者的肺功能比較( ±s)

表5 兩組患者的肺功能比較( ±s)

注：與對(duì)照組比較, aP＜0.05

組別例數(shù)FEV1/FVC(%)PEF(L/min)FEV1%(%)觀察組40 69.26±11.34a 320.65±52.66a 70.65±16.66a對(duì)照組4062.65±13.33260.64±81.7662.53±11.65 t 2.3893.9032.526 P 0.0190.0000.014

2. 5 兩組患者的腫瘤相關(guān)因子水平比較 觀察組腫瘤壞死因子-β1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶2、組織金屬蛋白酶抑制劑水平低于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組患者的腫瘤相關(guān)因子水平比較( ±s)

表6 兩組患者的腫瘤相關(guān)因子水平比較( ±s)

注：與對(duì)照組比較, aP＜0.05

組織金屬蛋白酶抑制劑(pmol/L)觀察組40 22.56±3.64a 17.32±3.34a 68.34±4.52a 36.56±5.46a對(duì)照組4029.34±2.2423.25±3.5776.24±4.6443.22±4.68 t 10.0337.6727.7135.857 P 0.0000.0000.0000.000組別例數(shù)腫瘤壞死因子-β1(μg/L)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(ng/L)基質(zhì)金屬蛋白酶2(μg/L)

2. 6 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表7。

表7 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n, n(%)］

3 討論

NSCLC 是一種較為普遍的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤, 其發(fā)生率高達(dá)75%～80%, 是危害人類健康和生命安全的重要疾病。大多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)或診斷時(shí)已經(jīng)是中、晚期, 錯(cuò)過(guò)了最佳的治療時(shí)機(jī)［7,8］。目前對(duì)于NSCLC 的病因?qū)W和致病機(jī)理的主要觀點(diǎn)有：①NSCLC 為一種不典型的惡性腫瘤；②NSCLC 的發(fā)生與吸煙、工業(yè)污染、現(xiàn)代生活方式污染等外源、毒性因素有關(guān), 在NSCLC的致病因素中, 吸煙是最主要的原因；③分子生物學(xué)研究表明, NSCLC 細(xì)胞的生成與某些促進(jìn)腫瘤的基因活力和抑制腫瘤的基因活力下降有關(guān)；④NSCLC 的形成與發(fā)展與其自身的微生態(tài)系統(tǒng)有關(guān), NSCLC 與其他細(xì)胞的微生態(tài)系統(tǒng)相同, 存在持續(xù)的損傷、慢性炎癥、缺氧、酸性等多種因素, 在NSCLC 的形成和發(fā)展過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用［9,10］。當(dāng)前NSCLC 的西醫(yī)用藥思路與上述病因及發(fā)病機(jī)制基本一致, 分別為：①化療,以NSCLC 為非特異性的殺傷思想為基礎(chǔ)；②以腫瘤為靶標(biāo)的藥物, 以特定的腫瘤細(xì)胞為靶標(biāo)的治療思路；③NSCLC 的微生態(tài)系統(tǒng)介入療法, 該療法是一種新的研究方法。中醫(yī)在NSCLC 的診治思路上以辨證論治為主, 這些治療方法有時(shí)是單獨(dú)的, 有時(shí)候是聯(lián)合的, 但是在整體效果上卻沒(méi)有很大的進(jìn)步, 其缺點(diǎn)是［11,12］：化學(xué)藥物的毒副作用, 分子靶向療法的耐藥性, 中醫(yī)藥對(duì)癌細(xì)胞的靶向能力較低, 對(duì)微環(huán)境的干預(yù)思想也沒(méi)有充分的宏觀考慮, 其最大的缺點(diǎn)是遠(yuǎn)期效果較差。因此, 要想打破現(xiàn)有的觀念, 用新思維解釋NSCLC 的機(jī)理, 或是用新思維來(lái)解決NSCLC 的問(wèn)題, 都應(yīng)當(dāng)?shù)玫街С?。新的治療思路必須建立在?duì)疾病的新的理解之上, 作者根據(jù)現(xiàn)有的經(jīng)驗(yàn)和缺陷, 對(duì)NSCLC 的發(fā)病機(jī)理進(jìn)行了全面的解釋和假設(shè)：各種物理、化學(xué)和生物致?lián)p因素(外源性致畸)進(jìn)入肺后, 機(jī)體啟動(dòng)多種大小的免疫體系, 對(duì)肺部進(jìn)行清除、消滅、中和、抑制,以減輕肺部的組織性和功能性損傷；通過(guò)自身的免疫治療, 在短時(shí)間內(nèi)消除損傷的細(xì)胞, 可以使損傷的細(xì)胞迅速地愈合, 使其恢復(fù)到原來(lái)的功能；若無(wú)法將損害因素排除, 不會(huì)造成嚴(yán)重的肺部損害或嚴(yán)重的應(yīng)激, 則會(huì)有一小部分殘留在體內(nèi), 即使身體沒(méi)有能力將其排出體外, 也傾向于限制或包裹這一部分, 以減少對(duì)人體的傷害［13,14］。這種局限性的病變會(huì)導(dǎo)致肺部細(xì)胞的持續(xù)損害, 無(wú)論是直接的還是間接的, 肺部都會(huì)受到損害, 隨著時(shí)間的推移, 肺部會(huì)逐漸與周圍的正常組織不同。化療是目前治療NSCLC 的主要方法, 其既可以對(duì)全身隱蔽病變進(jìn)行治療, 又可以對(duì)局部病變進(jìn)行有效的控制。在NSCLC 患者中, 使用含有鉑的藥物作為一線療法, 其可以滲透到人體 DNA 中抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng), 并誘發(fā)腫瘤壞死, 從而達(dá)到治愈的作用。目前已有的研究表明, 在NSCLC 中, 驅(qū)動(dòng)型陰性的患者比例相當(dāng)高, 如果繼續(xù)采用吉西他濱聯(lián)合順鉑單一化療很難取得新的進(jìn)展［15,16］。近年來(lái), 由于對(duì)NSCLC 的深入了解, 腫瘤的分子靶向性藥物也日益增多。安羅替尼是一種新型的多靶點(diǎn)型小分子酪氨酸激酶抑制劑, 其可以通過(guò)多種途徑控制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長(zhǎng)素、肥大細(xì)胞生長(zhǎng)因子(MGF)等多種靶點(diǎn)。有研究認(rèn)為, 血管新生是惡性腫瘤的一個(gè)主要特點(diǎn), 基因和后基因能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移, 從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移。鹽酸安羅替尼是一種新型的血管靶向藥物, 其能通過(guò)對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的抑制作用進(jìn)而阻止其新生, 誘發(fā)其凋亡。因?yàn)榘擦_替尼具有多種抑制劑的作用, 因此與其他常用的抗血管新生藥物相比, 安羅替尼具有更好的抗癌作用［17,18］。安羅替尼是國(guó)內(nèi)研制的一種新型的靶向性新藥, 經(jīng)Ⅱ期的臨床試驗(yàn)證明, 三線及更高級(jí)別的 NSCLC 患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)增加3.4 個(gè)月, 并能減少81.%的發(fā)病危險(xiǎn)。本產(chǎn)品在臨床上主要治療三線及更高級(jí)別的NSCLC,但也有一、二線治療的報(bào)導(dǎo)。一些專家認(rèn)為, 單獨(dú)應(yīng)用安羅替尼具有很好的抗癌作用, 但與其他藥物結(jié)合,能起到抑制癌細(xì)胞的作用, 提高藥物的耐藥性及敏感性。一份報(bào)告表明：在 NSCLC 患者中, 以鹽酸安羅替尼和化療結(jié)合一線治療, 其治愈率可達(dá)到100%, 是一種新型的治療NSCLC 的療法［19,20］。

本研究結(jié)果顯示, 觀察組治療總有效率95.00%高于對(duì)照組的70.00%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組生理職能、社會(huì)功能、軀體疼痛、一般健康狀況評(píng)分高于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后,觀察組SAS 和SDS 評(píng)分低于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組FEV1%、PEF、FEV1/FVC 高于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組腫瘤壞死因子-β1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶2、組織金屬蛋白酶抑制劑水平低于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率2.50%低于對(duì)照組的25.00%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

綜上所述, 安羅替尼治療晚期NSCLC 可有效提高臨床治療效果, 改善患者的生活質(zhì)量, 消除患者的負(fù)性情緒, 還能改善患者的肺功能、腫瘤相關(guān)因子水平, 降低不良反應(yīng)的發(fā)生率, 值得推廣。