華法林和阿司匹林聯(lián)用致胃潰瘍并出血1例

章小燕，徐航 （.廣州市紅十字會醫(yī)院藥劑科，廣東廣州500；.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院藥劑科，江蘇 南京）

1 臨床資料

患者，男，62 歲，體 質(zhì) 量65kg，于2012 年6 月17 日 腹痛、腹脹5d，加重1d，黑便半天收住我院?；颊哂?012年6月1日行機(jī)械主動脈瓣置換、升主動脈成形術(shù)，術(shù)后服用華法林鈉片（芬蘭Orion Corporation，3mg／片，批號1444860）3 mg·qd進(jìn)行抗凝治療，并根據(jù)凝血酶原時間／國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（PT／INR）進(jìn)行華法林劑量調(diào)整，6月8日查INR 2.15，并于6月9日出院，出院后服用華法林鈉片3mg，po，qd，阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，100 mg／片），100 mg，po，qd，呋塞米片20mg，po，qd，螺內(nèi)酯片20mg，po，qd；6月12日復(fù)查INR 為2.61，電話咨詢醫(yī)師后將華法林鈉片減量為2.25mg，當(dāng)日患者出現(xiàn)腹脹、腹痛不適，未予重視。患者自發(fā)病以來，無發(fā)熱，飲食睡眠差，其他無特殊不適主訴。既往有高血壓病史，2012年5月30日查出冠心病，無胃腸道疾病史，無家族遺傳病及傳染病史。

體格檢查：T 36.5 ℃，P 87次／min，R 21次／min，BP 99／65mmHg，神志清，精神萎，重度貧血貌，皮膚黏膜未見皮疹及淤點(diǎn)、淤斑，余無特殊陽性體征。

輔助檢查：WBC 11.2×109／L，N 80.4%，Hb 80g·L－1，PLT 530×109／L；PT 45.9s，INR 3.70；Bun 23.55 mmol·L－1，Cr 188.2μmol·L－1，K＋4.2mmol·L－1，ALT 46.4 U·L－1；ECG 示竇性心律，心率86次／min；大便潛血＋＋＋；胃鏡檢查示：胃體見新鮮血跡附著，胃角近體小彎見一巨大潰瘍，表面附有一血凝塊，周邊黏膜充血水腫。

診斷：（1）上消化道出血；（2）心臟瓣膜置換術(shù)后并發(fā)癥。

治療：于2012年6月18 日行胃鏡下止血治療，停用之前服用的所有藥物，予0.9%氯化鈉注射液100mL＋注射用埃索美拉唑40mg，ivgtt，q8h；5%葡萄糖注射液500mL＋維生素B6200mg＋維生素C 2g＋氯化鉀15mL，ivgtt，qd；鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液500mL＋氯化鉀10mL，ivgtt，qd，對癥處理后，患者已無黑便，繼續(xù)其他藥物治療，出院后停用阿司匹林，繼續(xù)服用華法林抗凝治療，定期復(fù)查PT／INR，并電話咨詢醫(yī)師、藥師或到院復(fù)診進(jìn)行華法林劑量調(diào)整。

2 討論

2.1 胃潰瘍并出血的原因分析 該患者無胃腸道疾病史，于半月前行機(jī)械主動脈瓣置換，升主動脈成形術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)腹脹、腹痛、解不成形黑便而再次入院，入院診斷為胃潰瘍并出血。臨床藥師分析其發(fā)生胃潰瘍并出血的原因可能為：（1）心臟瓣膜置換手術(shù)創(chuàng)傷大，體外循環(huán)時間長、機(jī)械通氣、低心排綜合征等原因可導(dǎo)致胃腸黏膜微循環(huán)障礙，黏膜損傷，應(yīng)激性潰瘍形成，甚至引發(fā)出血［1］。（2）阿司匹林可使胃黏膜前列腺環(huán)素合成障礙，致使胃酸分泌增多，黏液和HCO3－分泌減少，臨床報道相關(guān)消化不良癥狀甚至引發(fā)消化道糜爛、出血均較為常見［2］，該患者出院后第3天（6月12日）出現(xiàn)腹脹、腹痛，食納差等胃潰瘍相關(guān)癥狀，臨床藥師懷疑患者當(dāng)日可能已形成胃潰瘍。（3）患者出院后食納差，攝入的含維生素K 的食物相應(yīng)減少，而維生素K 是體內(nèi)凝血因子激活的關(guān)鍵物質(zhì)，其缺乏將導(dǎo)致凝血功能下降，凝血酶原時間延長，INR 升高［3］。（4）Stein等［4］的研究報道，INR＞3.0時，出血事件增加，INR＞5.0出血風(fēng)險明顯增加。該患者來我院就診時復(fù)查INR 3.7，因此，其INR 升高是導(dǎo)致出血的另一誘因。結(jié)合該病例，心臟手術(shù)所致胃腸功能減退、胃黏膜損傷，術(shù)后阿司匹林和華法林雙重抗栓治療，出院后納差、腹痛癥狀未予重視，INR 明顯增高很可能是導(dǎo)致患者發(fā)生胃潰瘍并出血的主要原因。

2.2 胃潰瘍并出血的原因討論 心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后易發(fā)生血栓和栓塞，必須接受終身抗凝治療。目前國內(nèi)尚無指南，主要參考國外的指南，根據(jù)2012年第9版《美國胸科醫(yī)師協(xié)會抗栓與血栓預(yù)防的臨床實(shí)踐指南》中描述，人工機(jī)械主動脈瓣置換術(shù)后患者需長期服用抗凝藥物華法林（1B），存在動脈粥樣硬化性心血管疾病史的患者，推薦在長期華法林治療的基礎(chǔ)上加用小劑量的阿司匹林［5］。該患者半月前行機(jī)械主動脈瓣置換術(shù)，并診斷為冠心病，參考指南予術(shù)后同時服用華法林和阿司匹林，然而雙重抗栓治療出血風(fēng)險明顯增加［6－7］。另外，阿司匹林和華法林的血漿蛋白結(jié)合率均較高，二者同時使用會競爭結(jié)合血漿蛋白，從而使有生物活性的游離華法林濃度增加，導(dǎo)致抗凝作用增強(qiáng)［3］，INR 升高，出血風(fēng)險亦增加。2011年AHA／ACCF 冠心病及其他動脈粥樣硬化血管疾病二級預(yù)防指南中提到，對于冠心病患者，如已行機(jī)械瓣置換術(shù)，不推薦聯(lián)用華法林和阿司匹林，建議單用華法林（2C）［8］，因此建議該患者出院后停用阿司匹林，單用華法林。

2.3 臨床藥師建議 對于合并冠心病的無胃腸道疾病史的心臟瓣膜置換術(shù)后患者，需聯(lián)合應(yīng)用華法林和阿司匹林雙重抗栓治療時，為減少發(fā)生消化道出血的風(fēng)險，提出以下建議：（1）藥學(xué)監(jiān)護(hù)：加強(qiáng)對此類患者胃腸功能的監(jiān)護(hù)，如詢問患者每日的飲食情況，是否有惡心、嘔吐、食納差等胃腸道反應(yīng)，以便早期發(fā)現(xiàn)、早期治療；關(guān)注患者是否有牙齦出血、鼻出血、皮下紫斑、尿血等出血事件的發(fā)生，分析原因并及時處理。（2）個體化用藥指導(dǎo)：加強(qiáng)對此類患者凝血功能的監(jiān)護(hù)，包括早期增加凝血酶原時間（PT）／國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）的監(jiān)測頻度，考慮患者的飲食、合并用藥、肝功能、疾病進(jìn)展等因素對華法林藥效的影響，制定個體化用藥方案。（3）抗凝知識宣教：應(yīng)加強(qiáng)對患者及其監(jiān)護(hù)人進(jìn)行與抗凝相關(guān)知識的教育，內(nèi)容包括：了解服用華法林和阿司匹林的目的和意義；不良反應(yīng)的自我監(jiān)護(hù)及處理措施；了解定期監(jiān)測PT／INR 的目的和意義；監(jiān)測PT／INR 的時間間隔，出院后每周檢測1 次，連續(xù)4次均在目標(biāo)范圍內(nèi)則視為穩(wěn)定，可改為1個月1次，如增加服用其他藥物如抗生素、鎮(zhèn)痛藥或中草藥，有出血表現(xiàn)、胃腸不適等時應(yīng)增加監(jiān)測PT／INR 的頻度；注意飲食結(jié)構(gòu)保持均衡，避免短時間內(nèi)攝取大量富含維生素K 的食物，如菠菜、胡蘿卜、動物肝臟等；并加強(qiáng)與藥師或醫(yī)師的聯(lián)系。（4）提高患者自我管理抗凝的能力：住院期間加強(qiáng)與患者的溝通，使患者參與到自身的抗凝治療中；告知患者如何觀察和處理抗凝治療所出現(xiàn)的不良反應(yīng)；給予患者播放抗凝宣傳片、發(fā)放抗凝知識手冊、進(jìn)行抗凝知識掌握程度測試，對于測試不合格者重新教育，從而提高患者自我管理抗凝的能力，保障用藥安全。

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