《醫(yī)療機構(gòu)制劑管理標準》制訂與解析

江華,龐寧,黃競,金鵬飛,劉煒,曹國穎,陸進,鐘明康,劉向紅,王建華,菅凌燕,王永慶0,錢妍,趙榮生,甄健存4,

(1.北京大學第三醫(yī)院藥劑科,北京 100191;2.北京醫(yī)院藥學部,北京 100730;3.首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院藥劑科,北京 100069;4.中國醫(yī)院協(xié)會藥事專業(yè)委員會,北京 100035;5.中日友好醫(yī)院藥學部,北京 100029;6.復旦大學附屬華山醫(yī)院藥學部,上海 311599;7.山東大學齊魯醫(yī)院藥劑科,濟南 250063;8.新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院藥學部,烏魯木齊 830054;9.中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院藥學部,沈陽 110136;10.江蘇省人民醫(yī)院藥學部,南京 210029;11.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院藥學部,重慶 400010;12.北京積水潭醫(yī)院藥學部,北京 100035)

中國醫(yī)院協(xié)會于2021 年發(fā)布了《醫(yī)療機構(gòu)藥事管理與藥學服務》等9項團體標準,立足于規(guī)范藥學服務行為,保障藥學服務質(zhì)量。本標準為《醫(yī)療機構(gòu)藥事管理與藥學服務》“第3—6部分:藥學保障服務 醫(yī)療機構(gòu)制劑”,編寫借鑒了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)及相關資料[1-2]、《醫(yī)療機構(gòu)制劑配制監(jiān)督管理辦法》[3]和《醫(yī)療機構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》[4]等內(nèi)容,兼顧各級各類醫(yī)療機構(gòu),覆蓋醫(yī)療機構(gòu)制劑管理的全流程,涉及醫(yī)療機構(gòu)制劑生產(chǎn)使用各個關鍵環(huán)節(jié)。本標準規(guī)范了醫(yī)療機構(gòu)制劑的配制及管理,明確了基本條件、物料及藥品管理、衛(wèi)生管理、制劑配制、制劑質(zhì)量管理等各要素。

1 標準制訂流程

1.1編制概要

1.1.1編制團隊 該標準編制團隊由中國醫(yī)院協(xié)會藥事專業(yè)委員會和北京大學第三醫(yī)院牽頭,其他編制團隊成員來自北京醫(yī)院、復旦大學附屬華山醫(yī)院、中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院、山東大學齊魯醫(yī)院、新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院。

1.1.2編制方法 該標準依據(jù)《中華人民共和國標準化法》[5]相關要求,編制流程為問題梳理、框架建立、初稿撰寫、意見征集和標準形成。通過查閱數(shù)據(jù)庫、相關國內(nèi)外網(wǎng)站等,梳理醫(yī)療機構(gòu)制劑配制和管理過程中的相關問題,總結(jié)重點、關鍵問題,制訂初稿,再通過多輪專家意見征集,形成標準發(fā)布稿(圖1)。

圖1 標準編制流程圖Fig.1 Flowchart of standard establishment

1.1.3任務來源 本標準屬于中國醫(yī)院協(xié)會《中國醫(yī)院質(zhì)量安全管理》團體標準的《醫(yī)療機構(gòu)藥事管理與藥學服務》48個分冊之一,為第3部分 藥學保障服務 第6分冊醫(yī)療機構(gòu)制劑。本標準由中國醫(yī)院協(xié)會提出并歸口。

1.1.4編制目的 在醫(yī)藥分開的宏觀背景下,該標準體系有助于提高醫(yī)療機構(gòu)服務質(zhì)量,實現(xiàn)藥學保障服務的高質(zhì)量發(fā)展,滿足人民群眾不斷增長的合理用藥需求,提供相對規(guī)范化的醫(yī)療機構(gòu)藥學保障服務[6]。本標準立足于我國醫(yī)療機構(gòu)制劑應用及發(fā)展現(xiàn)狀,更具針對性和實踐意義。

1.2問題梳理 檢索文獻,方法包括:①以“醫(yī)療機構(gòu)制劑”或“pharmaceutical preparations”為關鍵詞,在全國標準信息公共服務平臺及美國食品藥品管理局(FDA)等網(wǎng)站檢索國內(nèi)外已發(fā)布的相關文件;②以“醫(yī)療機構(gòu)制劑”或“pharmaceutical preparations”為關鍵詞,在中國知網(wǎng)、Pubmed等數(shù)據(jù)庫檢索已發(fā)布的相關文獻,檢索時間為自建庫之日起至2018年12月。

1.3意見征集 本標準征求意見稿的起草過程中,先后組織了兩輪意見征求,涉及50家單位,共計16家醫(yī)療機構(gòu)給出了相關意見,涉及二、三級醫(yī)療機構(gòu)和標準研究單位,行政區(qū)域涉及北京、遼寧、山東、浙江、江蘇、上海、新疆、重慶等8個省、自治區(qū)、直轄市。由中國醫(yī)院協(xié)會藥事專業(yè)委員會組織專家論證會,會審征集意見,參會及回復意見專家涉及醫(yī)院醫(yī)政管理人員、藥事管理人員、藥學技術人員、教育學專家和標準研究專家。共計意見140條、采納81條、未采納59條,采納率57.9%。在此基礎上協(xié)商形成意見一致的送審稿,經(jīng)過協(xié)會團體標準委員會審核、報批程序后予以發(fā)布(表1)。

2 標準內(nèi)容解析

根據(jù)《醫(yī)療機構(gòu)制劑配制管理規(guī)范》,結(jié)合全國各級各類醫(yī)療機構(gòu)制劑的具體情況,本標準覆蓋醫(yī)療機構(gòu)制劑生產(chǎn)使用及管理等內(nèi)容,規(guī)范了醫(yī)療機構(gòu)制劑的基本條件、物料與藥品管理、衛(wèi)生管理、制劑配制和制劑質(zhì)量管理5個關鍵環(huán)節(jié),共18個要素,適用于各級各類醫(yī)療機構(gòu)制劑室制劑生產(chǎn)和管理,在滿足本標準的關鍵要素下可以生產(chǎn)出合格產(chǎn)品,其目的是對全國醫(yī)療機構(gòu)的制劑進行同質(zhì)化管理。

2.1基本條件 醫(yī)療機構(gòu)配制制劑,應按照《藥品管理法》[7]及國家相關法規(guī)要求,由政府主管部門頒發(fā)《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》,本標準設立的要求與《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》驗收標準[8]一致,增加了培訓等指標,以保證在現(xiàn)有基本條件下可以滿足制劑生產(chǎn)需求。本標準規(guī)定醫(yī)療機構(gòu)制劑配制和藥檢管理人員應有相應的技術職稱,并熟悉有關法規(guī),具有一定的質(zhì)量管理能力,按照標準要求,配制和藥檢負責人不得兼任。為保證醫(yī)療機構(gòu)配制制劑的質(zhì)量,技術人員應滿足一定的比例。制劑室生產(chǎn)與檢驗場所應按相關法律法規(guī)要求的環(huán)境條件進行布局,最大限度地避免污染和交叉污染,使用面積和設施應滿足安全生產(chǎn)和檢驗要求。應有與所配制與檢驗的醫(yī)療機構(gòu)制劑的劑型和品種相適應、符合制劑質(zhì)量要求的設備與用具。

2.2物料與藥品管理 本標準對物料和藥品管理強調(diào)了購買渠道、資質(zhì)及驗收等。目的是保證與制劑生產(chǎn)相關的所有原輔料、物料等符合國家批準的質(zhì)量標準。制劑所用物料的存放應有明顯的標識,并有專人保管,特別是“毒、麻、精、放”等危險品的貯存、保管應嚴格執(zhí)行國家有關規(guī)定。制劑成品內(nèi)外包裝中含有的標簽、說明書內(nèi)容、式樣、文字必須與批件一致。

2.3衛(wèi)生管理 醫(yī)療機構(gòu)制劑屬于藥品范疇,衛(wèi)生要求必須符合GMP的有關規(guī)定。本標準為保證制劑安全,對衛(wèi)生管理進行了詳細描述。

2.3.1環(huán)境衛(wèi)生 各制劑配制崗位應有相應的“五防”及排塵等措施,地面若有積水需及時清理。潔凈室應根據(jù)制劑工藝及劑型要求,參照國家相關法規(guī),劃分空氣潔凈度等級,保證微生物數(shù)和塵粒數(shù)符合規(guī)定,同時需要定期檢測和記錄。為保證潔凈室的安全,無關人員不得隨意進入。工作區(qū)域禁止存放與配制生產(chǎn)工作無關的物品。為確保生產(chǎn)環(huán)境衛(wèi)生,應及時處理配制中產(chǎn)生的廢棄物。

2.3.2人員衛(wèi)生 藥品生產(chǎn)中人是最大的污染源,做好人員的衛(wèi)生管理是制劑安全生產(chǎn)的重中之重,因此應建立制劑人員健康檔案,保證至少每年體檢一次。從事制劑配制和分裝的工作人員不得有傳染病、皮膚病等。按照配制操作和潔凈室等級要求選擇適宜的工作服,工作服的質(zhì)地應光滑、不產(chǎn)生靜電、不脫落纖維和顆粒性物質(zhì)。無菌工作服應包裹全部頭發(fā)、胡須及腳部,并能阻留人體脫落物。不同潔凈級別房間使用的工作服不得混穿,并應定期分開清洗、整理,必要時進行消毒或滅菌。為避免洗滌時帶入附加顆粒物質(zhì),建議使用液體清潔劑。配制人員不得化妝和佩帶飾物,接觸物料、包材等時需帶手套。

2.3.3配制衛(wèi)生 配制所用的物料、配制間、操作臺、設備、容器等均需有包括清潔方法、程序、間隔時間、使用清潔劑、消毒劑、清潔工具等內(nèi)容的,詳細的清潔規(guī)程。保證物料進入潔凈區(qū)內(nèi)外表需清潔干凈。配制生產(chǎn)前后需根據(jù)制劑產(chǎn)品要求進行清場,與配制無關物品不得出現(xiàn)在操作現(xiàn)場。

2.4制劑配制[9-10]

2.4.1配制環(huán)境 制劑室潔凈室需保證生產(chǎn)環(huán)境潔凈,為追溯配制環(huán)境的安全性,需定期記錄室內(nèi)的微生物和塵粒數(shù)。此外,潔凈室應足夠明亮。

2.4.2配制用水 制劑用水應符合《中華人民共和國藥典》[11]的規(guī)定。配制用水應符合質(zhì)量標準并定期檢驗,根據(jù)檢驗結(jié)果,規(guī)定檢驗周期。

2.4.3配制管理 配制管理的核心思想是防止污染和混淆,并保證每一步均可以溯源。本標準提出相關細致要求,主要體現(xiàn)在以下幾個方面。首先不得隨意修改政府部門批準或備案的處方、配制規(guī)程和標準操作規(guī)程等。不同制劑(包括同一制劑的不同規(guī)格)的配制操作不得同時在同一配制操作間進行。配制含“毒、麻、精、放”等原料的制劑,應嚴格執(zhí)行相應規(guī)定。配制中所用的貴細、毒性藥材應按規(guī)定監(jiān)控投料。配制工作進行前后需要進行清場工作并注意及時記錄清場情況,保證配制前無上次配制的遺留物,配制后剩余物料及時退庫。在制劑生產(chǎn)過程中應注意建立物料平衡,以保證對制劑產(chǎn)品的追溯,及時發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)異常狀況。為了避免稱量、過篩等工序產(chǎn)生粉塵而引起交叉污染,粉碎應在單獨的粉碎間進行。配制過程中使用的容器、設備需有醒目的狀態(tài)標志。每批制劑應完整記錄配制的各個環(huán)節(jié),以確保能夠進行溯源。操作人員應及時填寫記錄,記錄要清晰、內(nèi)容真實、數(shù)據(jù)完整,并由操作人、復核人及清場人簽字。配制記錄應完整歸檔并至少保存2年。

2.4.4制劑成品 本標準對制劑成品也做出了相應規(guī)定,要求每批制劑應按既定規(guī)則編制配制批號。為了保證制劑使用的規(guī)范和安全性,應同時標明配制日期、貯存條件及有效期。制劑的標簽應清楚明了,標簽中的主要內(nèi)容應符合最新藥品管理法要求。若制劑有特殊的不同用途,應在制劑包裝上進行明顯標識。若有標簽不能全部注明的內(nèi)容,應附使用說明書明確說明該內(nèi)容,需要注意的是標簽、說明書內(nèi)容應與制劑注冊批件一致[12]。

2.5制劑質(zhì)量管理 本標準制劑質(zhì)量管理包括規(guī)章制度、文件管理、制劑檢驗、使用管理、質(zhì)量持續(xù)改進等5個要素。為保證制劑的安全有效,需成立質(zhì)量管理組織并制定保證藥品質(zhì)量的規(guī)章制度,質(zhì)量管理組織負責制訂質(zhì)量管理文件,實施質(zhì)量保證系統(tǒng),監(jiān)控制劑生產(chǎn)全過程,組織自檢工作等,質(zhì)量管理組織的工作應在院長和藥劑科(藥學部)主任的直接領導下進行。醫(yī)療機構(gòu)生產(chǎn)的制劑的檢驗應依照藥品監(jiān)督管理部門批準的方法進行,無檢驗條件的醫(yī)療機構(gòu)可將檢驗工作委托具有資質(zhì)的第三方機構(gòu)。質(zhì)量持續(xù)改進提出醫(yī)療機構(gòu)制劑室應定期對質(zhì)量風險進行評估,以保證產(chǎn)品質(zhì)量,消除、降低和控制風險。通過風險評估,進一步完善確認或驗證工作,以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素,如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設備、生產(chǎn)環(huán)境(或廠房)、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時,應當進行確認或驗證。清潔方法應當經(jīng)過驗證,證實其清潔的效果,以有效防止污染和交叉污染。

3 結(jié)論

醫(yī)療機構(gòu)制劑是醫(yī)療機構(gòu)本單位臨床需要,但市場沒有供應的品種,經(jīng)所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門批準或備案,而常規(guī)配制、自用的固定處方制劑。醫(yī)療機構(gòu)制劑作為商品制劑的有益補充,已逐步形成了配制制劑范圍廣、劑型多樣、質(zhì)量穩(wěn)定、有特色的醫(yī)療機構(gòu)制劑體系,彌補了某些藥品市場供應的不足。醫(yī)療機構(gòu)制劑對解決臨床特需、急需用藥,發(fā)揮臨床診療特色起到了重要作用,并形成了一批深受患者歡迎、臨床不可缺少的品牌制劑,產(chǎn)生了巨大的社會效益和一定的經(jīng)濟效益。然而,因醫(yī)療機構(gòu)制劑的特殊性,在生產(chǎn)和使用中可能存在工藝偏差、檢驗偏差等問題,更需關注“偏差管理”,對醫(yī)療機構(gòu)制劑管理進行持續(xù)改進。本標準是國內(nèi)首部對醫(yī)療機構(gòu)制劑管理全過程進行規(guī)范的推薦性團體標準,可為各醫(yī)療機構(gòu)開展醫(yī)療制劑配制服務提供良好的指導,有望全面推動我國醫(yī)療機構(gòu)制劑工作質(zhì)量的提升,保障醫(yī)療機構(gòu)制劑質(zhì)量安全。