卡瑞利珠單抗聯(lián)合TP方案對(duì)中晚期NSCLC患者療效免疫功能及外周血VEGF bFGF CA125和CEA的影響

尤冬山, 夏曉陽(yáng), 陳愛(ài)民, 黃景慧, 曹 靜

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬滁州醫(yī)院/滁州市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科, 安徽 滁州 239000)

非小細(xì)胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC)是肺癌中較為常見(jiàn)的類型,其發(fā)病時(shí)伴有血液中促腫瘤生長(zhǎng)因子外周血血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic Fibroblast Growth Factor,bFGF)以及腫瘤標(biāo)志物糖類抗原125(Cancer Antigen 125,CA125)和癌胚抗原(Carcinoembryonic Antigen,CEA)水平的異常升高。NSCLC早期并無(wú)明顯的特異性臨床表現(xiàn),因此患者發(fā)現(xiàn)腫瘤疾病時(shí)通常處于中晚期。然而處于中晚期的NSCLC已失去最佳手術(shù)機(jī)會(huì),臨床上主要通過(guò)化療的方式來(lái)控制病情,由紫杉醇和順鉑組成的TP方案作為NSCLC的基礎(chǔ)化療方案已被證實(shí)具有較好的臨床效果,但長(zhǎng)期使用容易出現(xiàn)耐藥性,且治療中晚期NSCLC的療效有限,因此需聯(lián)合應(yīng)用其他藥物來(lái)進(jìn)一步控制病情發(fā)展[1]?？ㄈ鹄閱慰故且环N程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(Programmed Cell Death Protein 1,PD-1)抑制劑,可增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫功能,多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明,其可以提高晚期 NSCLC 患者的總生存率及無(wú)進(jìn)展生存率,且毒副作用較小[2]。本研究主要探討卡瑞利珠單抗聯(lián)合TP方案對(duì)中晚期NSCLC患者療效、免疫功能及VEGF、bFGF、CA125和CEA的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2020年1月至2023年1月我院收治的102例中晚期NSCLC患者為對(duì)象,采用簡(jiǎn)單隨機(jī)法分為對(duì)照組(n=51)和觀察組(n=51)。對(duì)照組給予TP方案治療,觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合TP方案治療。兩組基線資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范( 2015年版)》[3]中標(biāo)準(zhǔn):CT掃描形態(tài)特征主要包括中心型肺癌、周圍型肺癌、孤立性肺結(jié)節(jié)、肺門型肺癌和胸膜侵犯等;伴有咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困難等癥狀;通過(guò)支氣管鏡、纖維支氣管鏡、經(jīng)皮穿刺等活檢方法可確診;②TNM分期為Ⅲa～Ⅳ期;③年齡≥18歲,≤80歲;④均為腺癌;⑤體力狀況(ECOG)評(píng)分[4]0～2分;⑥經(jīng)基因檢測(cè)明確無(wú)EGFR、ALK、ROSI驅(qū)動(dòng)基因;⑦患者本人或其直系親屬簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):①肝腎功能異常;②合并嚴(yán)重胃腸道疾病影響藥物吸收;③有酒精依賴史或精神藥物依賴史;④卡氏評(píng)分(KPS)<60分;⑤合并活動(dòng)性疾病;⑥精神異常。

表1 兩組基線資料比較

1.2方法:對(duì)照組給予TP方案治療:化療第1天給予紫杉醇注射液(華潤(rùn)雙鶴公司,藥品規(guī)格:5mL:30mg,H20194028)135-175mg/m2,滴注時(shí)間控制在3h,在化療第2～4天給予順鉑(齊魯制藥公司,藥品規(guī)格:30mg,H37021358)25mg/m2,化療周期時(shí)間為21d,共進(jìn)行4個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上再聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療:給予注射用卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司,藥品規(guī)格:200mg/支,S20190027)200mg靜脈注射每3周1次,化療周期時(shí)間為21d,共進(jìn)行4個(gè)周期。

1.3檢測(cè)方法:VEGF、bFGF、CA125、CEA:取患者空腹靜脈血7mL,分離血清后采用全自動(dòng)生化分析儀(生產(chǎn)企業(yè):西門子,型號(hào):IMMULITE 1000)檢測(cè)血清VEGF、bFGF、CA125、CEA水平。CD4+、CD4+/CD8+:取部分血清標(biāo)本,通過(guò)流式細(xì)胞儀(生產(chǎn)企業(yè):BD 公司,型號(hào):FACSCalibur)檢測(cè)CD4+和CD8+水平。

1.4療效標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)RECIST1.1評(píng)估,CR表示完全緩解,代表靶向病灶消失,至少維持4周;PR表示部分緩解,代表靶向病灶最大直徑和降低至少30%,至少維持4周;SD表示疾病穩(wěn)定,代表靶向病灶最大直徑和增加不足20%,降低不足30%;PD表示疾病進(jìn)展,代表靶向病灶最大直徑和增加至少20%。ORR表示客觀緩解率,為CR和PR之和除以總例數(shù)。DCR表示疾病控制率,為CR、SD和PR之和除以總例數(shù)。

1.5毒副反應(yīng):根據(jù)抗癌藥物急性與亞急性毒副作用分度評(píng)估兩組口腔炎、周圍神經(jīng)異常、脫發(fā)、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功或腎功異常、反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥等程度。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較:觀察組ORR和DCR分別為56.86%(29/51)和80.39%(41/51),高于對(duì)照組的33.33%(17/51)和58.82%(30/51),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組療效比較

2.2兩組VEGF、bFGF、CA125、CEA比較:治療前,兩組VEGF、bFGF、CA125、CEA比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較,兩組VEGF、bFGF、CA125、CEA治療后均下降,觀察組治療前后差值大于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組VEGF bFGF CA125 CEA比較

2.3兩組免疫功能比較:治療前,兩組免疫功能比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較,兩組CD8+治療后均下降,CD4+、CD4+/CD8+治療后均升高,觀察組治療前后差值大于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組免疫功能比較

2.4兩組安全性比較:兩組口腔炎、周圍神經(jīng)異常、脫發(fā)、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功或腎功異常、反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥Ⅲ級(jí)～Ⅳ級(jí)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組安全性比較n(%)

3 討 論

肺癌在我國(guó)是較為常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤疾病,臨床分型主要包括小細(xì)胞癌及非小細(xì)胞癌,據(jù)統(tǒng)計(jì),非小細(xì)胞癌發(fā)病率在肺癌中占比接近80～85%。由于非小細(xì)胞癌起病隱匿,患者通常在中晚期癥狀較為明顯時(shí)才就診,多數(shù)患者錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī),因此臨床上對(duì)于中晚期NSCLC的治療多選用化療[5]。有研究表明,單純依靠TP方案治療NSCLC臨床療效有限,卡瑞利珠單抗是基于重組技術(shù)制造的單克隆抗體。它通過(guò)抑制程序性死亡受體1(PD-1)活性,刺激T淋巴細(xì)胞,提高機(jī)體的免疫功能,對(duì)于治療某些腫瘤具有一定療效[6]。二者具有協(xié)同作用,在治療NSCLC方面可能產(chǎn)生更好的治療效果。

在中晚期NSCLC患者中,VEGF和bFGF的表達(dá)水平明顯升高,可通過(guò)刺激血管新生和提高血管通透性來(lái)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,而CA125與CEA是用于評(píng)估癌癥疾病進(jìn)展程度的常用指標(biāo),有研究證實(shí),CA125及CEA水平升高與腫瘤浸潤(rùn)性及惡性程度有關(guān),基于此,檢測(cè)腫瘤關(guān)聯(lián)指標(biāo)可對(duì)藥物療效及疾病進(jìn)展程度進(jìn)行評(píng)估[7]。本研究結(jié)果顯示,在客觀緩解率與疾病控制率方面觀察組均高于對(duì)照組,且VEGF、bFGF、CA125、CEA治療前后差值大于對(duì)照組。這說(shuō)明卡瑞利珠單抗可顯著提高NSCLC的臨床治療效果。分析其原因?yàn)?PD-1是免疫抑制性分子之一,在多種腫瘤中呈高表達(dá),例如NSCLC和胃癌中,PD-1具有抑制T細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和免疫系統(tǒng)的免疫功能的功能,從而使腫瘤細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)測(cè),目前,阻斷PD-1通路已被廣泛應(yīng)用于抗腫瘤治療,被認(rèn)為是一種重要的治療策略?？ㄈ鹄閱慰箍膳cPD-1受體特異性結(jié)合的抗體,作用機(jī)制是通過(guò)結(jié)合PD-1受體,進(jìn)而中斷PD-1輸送通路,產(chǎn)生抗腫瘤作用,進(jìn)而使CA125、CEA等相關(guān)腫瘤標(biāo)志物水平降低[8]。除此之外,腫瘤細(xì)胞的增殖分化離不開(kāi)新生血管提供的大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),VEGF、bFGF對(duì)于細(xì)胞和組織的生長(zhǎng)及修復(fù)過(guò)程中具有關(guān)鍵作用,而當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)受抑制時(shí),其水平會(huì)相對(duì)下降[9]。

中晚期NSCLC腫瘤生長(zhǎng)會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響,導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失調(diào),本研究結(jié)果顯示,與治療前比較,兩組CD8+治療后均下降,CD4+、CD4+/CD8+治療后均升高,觀察組治療前后差值大于對(duì)照組,這提示卡瑞利珠單抗在修復(fù)免疫系統(tǒng)功能方面有更好的功效,這是由于CD8+T細(xì)胞可分泌抑制性因子對(duì)CD4+T淋巴細(xì)胞起到抑制性作用,從而促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖,而CD4+細(xì)胞是一種輔助性T細(xì)胞,具有協(xié)調(diào)和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的作用,當(dāng)卡瑞利珠單抗和PD-1受體進(jìn)行結(jié)合后,能夠激活機(jī)體的免疫系統(tǒng),增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)于腫瘤細(xì)胞的攻擊力,從而使得T細(xì)胞的活性增加,CD4+水平升高,CD8+受抑制而降低[10]。本研究進(jìn)一步對(duì)藥物毒副反應(yīng)進(jìn)行對(duì)比分析,兩組在毒副反應(yīng)方面并無(wú)較大差異,這說(shuō)明TP治療方案加用卡瑞利珠單抗藥物后并沒(méi)有增加藥物毒副反應(yīng),安全性較高,與既往干預(yù)卡瑞利珠單抗安全性的研究報(bào)道一致[11]。

綜上所述,卡瑞利珠單抗聯(lián)合TP方案治療中晚期NSCLC可有效提高患者ORR和DCR,抑制外周血VEGF、bFGF、CA125和CEA的表達(dá),提高免疫功能,同時(shí)不增加毒副反應(yīng)。