腺樣體肥大與兒童心理行為異常研究進(jìn)展

張 葉, 吳力群

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué), 北京 100029 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院, 北京 100078)

腺樣體肥大(adenoid hypertrophy,AH)是一類(lèi)兒童期常見(jiàn)的耳鼻咽喉疾病,是指鼻咽部腺樣體組織因反復(fù)受到病原體等刺激時(shí),腺樣體萎縮減慢甚至病理性增生引發(fā)一系列臨床癥狀,其中最常見(jiàn)為呼吸阻塞,表現(xiàn)為鼻塞、打鼾、睡時(shí)張口呼吸等。腺樣體肥大可并發(fā)或加重急慢性鼻竇炎、分泌性中耳炎、急性中耳炎、慢性咳嗽等,同時(shí)也是造成兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)的主要原因。而后者不僅與多系統(tǒng)疾病相關(guān),如頜面結(jié)構(gòu)發(fā)育畸形、體格生長(zhǎng)遲緩、心血管系統(tǒng)疾病,甚至?xí)?duì)兒童認(rèn)知功能和心理行為產(chǎn)生負(fù)面影響,嚴(yán)重影響兒童身心健康。心理行為異常指由各種生物、心理及社會(huì)環(huán)境影響下,大腦功能失調(diào),導(dǎo)致在情感、認(rèn)知、意識(shí)、行為等精神活動(dòng)出現(xiàn)不同程度異常的一類(lèi)疾病。兒童期常見(jiàn)的心理行為障礙包括孤獨(dú)譜系障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙、抽動(dòng)障礙等;隨著學(xué)業(yè)、家庭壓力日漸增加,兒童罹患焦慮障礙、抑郁障礙的風(fēng)險(xiǎn)也越來(lái)越高。目前研究普遍重視腺樣體肥大及其耳鼻咽喉部的并發(fā)癥,而對(duì)患兒行為心理學(xué)異常的關(guān)注較少。本文將就腺樣體肥大對(duì)兒童心理行為的影響及治療的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 流行病學(xué)

本病目前的臨床報(bào)道發(fā)病率差異較大,缺乏廣泛區(qū)域大樣本的流行病學(xué)調(diào)查。中山地區(qū)流行病學(xué)研究顯示學(xué)齡期兒童腺樣體肥大發(fā)病率達(dá)到7.4%,國(guó)外一項(xiàng)納入了5248例病例的薈萃分析顯示,腺樣體肥大的患病率為34.46%[1]。其中男性占60.22%,女性占39.78%,男性的患病率高于女性;發(fā)病年齡集中在2～6歲,占70.6%;父母至少一人打鼾的比例占76.19%[2]。越來(lái)越多的研究顯示出腺樣體肥大與兒童期心理行為異常的相關(guān)性。腺樣體肥大患兒行腺樣體切除術(shù)前、后進(jìn)行心理行為檢測(cè)顯示兒童心理行為異常檢出率分別為59.38%、40.26%,明顯高于對(duì)照組的檢出率13.24%,同時(shí)檢出率與患兒年齡呈正相關(guān)。

2 病理機(jī)制

腺樣體肥大引發(fā)心理行為異常的機(jī)制尚不明確,但總的來(lái)說(shuō)與睡眠障礙以及夜間低氧血癥引起的氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的腦損傷相關(guān)。

2.1睡眠障礙:由于腺樣體肥大對(duì)上氣道的阻塞作用,引起夜間睡眠通氣不良,患兒常發(fā)生睡眠呼吸暫停癥狀,造成睡眠不安、頻繁覺(jué)醒,影響夜間睡眠質(zhì)量,久之患兒睡眠結(jié)構(gòu)也隨之產(chǎn)生變化[3]。睡眠對(duì)于個(gè)體發(fā)育及機(jī)體代謝、維持正常運(yùn)作均具有重要作用。睡眠活動(dòng)分為非快速眼動(dòng)期(non rapid eye movement,NREM)和快速眼動(dòng)期(rapid eye movement,REM),二者在睡眠活動(dòng)中交替出現(xiàn),共同組成完整的睡眠周期。NREM表現(xiàn)為機(jī)體代謝減慢,心率減慢、動(dòng)脈血壓降低、腦部血流及神經(jīng)元活動(dòng)減少、機(jī)體溫度降低,隨著睡眠程度加深,意識(shí)逐漸喪失,此時(shí)機(jī)體得到修復(fù)。而REM睡眠則自主神經(jīng)功能增強(qiáng),腦血流及耗氧量增多,神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng),出現(xiàn)面部和指端肌肉不時(shí)抽動(dòng),眼球頻繁運(yùn)動(dòng),這一時(shí)期是鞏固和整合記憶、促進(jìn)學(xué)習(xí)、注意力和認(rèn)知形成的重要階段,對(duì)大腦發(fā)育具有重要作用。研究表明,發(fā)育早期的快速眼動(dòng)期睡眠對(duì)神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)的形成起到內(nèi)源性刺激作用,REM睡眠剝奪將引起記憶損害和認(rèn)知功能障礙[4]。睡眠呼吸障礙患兒在快慢波睡眠結(jié)構(gòu)上均存在異常,其存在非快速眼動(dòng)1期睡眠(即睡眠潛伏期)百分比增加,N2期(即淺睡眠)、N3(即深睡眠)及快速眼動(dòng)期睡眠減少,醒覺(jué)時(shí)間及次數(shù)增加,睡眠碎片化,導(dǎo)致腦組織代謝修復(fù)異常,認(rèn)知、記憶功能受損[5]。腺樣體肥大高發(fā)年齡的2-7歲是兒童腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期,長(zhǎng)期睡眠紊亂將引起腦發(fā)育異常,導(dǎo)致認(rèn)知、注意力問(wèn)題。

夜間持續(xù)低氧及睡眠結(jié)構(gòu)改變還易導(dǎo)致白天過(guò)度嗜睡(excessive daytime sleepiness,EDS),即在日間覺(jué)醒期間無(wú)法維持清醒和警覺(jué)狀態(tài),并且無(wú)意識(shí)地在不恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間睡著。EDS發(fā)病率及程度與呼吸阻塞程度及低氧程度呈正相關(guān)。EDS可引起社會(huì)心理障礙、工作或?qū)W習(xí)表現(xiàn)下降,在成年患者中還會(huì)引起車(chē)禍等嚴(yán)重事件。而在兒童中,EDS與學(xué)業(yè)成績(jī)的下降顯著相關(guān),常導(dǎo)致困倦,注意力不集中,學(xué)習(xí)難以為繼。

2.2間歇性低氧血癥:腦為高度耗氧耗能的器官,對(duì)缺氧環(huán)境十分敏感,因此一旦處于低氧狀態(tài),對(duì)中樞系統(tǒng)的損害將最為明顯。腺樣體肥大患兒由于鼻咽腔狹窄,睡眠中呼吸道反復(fù)塌陷阻塞發(fā)生呼吸暫停和低通氣,存在明顯夜間間歇性缺氧。夜間間歇性低氧血癥是一種特殊類(lèi)型的缺氧形式,表現(xiàn)為反復(fù)缺氧-復(fù)氧,可引起機(jī)體氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng),造成神經(jīng)細(xì)胞損傷。低氧環(huán)境會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增殖減慢,細(xì)胞活力降低[6]。同時(shí)低氧環(huán)境下糖酵解相關(guān)酶及其相關(guān)基因明顯上調(diào),造成糖代謝變化,ATP產(chǎn)生途徑異常導(dǎo)致水平下降,無(wú)法正常為腦細(xì)胞供能[7]。長(zhǎng)期反復(fù)缺氧/復(fù)氧還會(huì)破壞線粒體功能,釋放出大量活性氧,并且抑制超氧化物歧化酶的表達(dá),抗氧化作用減弱,機(jī)體氧化還原平衡失調(diào),最終導(dǎo)致氧化應(yīng)激。其中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞尤其是小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)低氧環(huán)境響應(yīng)最快最顯著[8]。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞為腦內(nèi)主要炎癥免疫細(xì)胞,小膠質(zhì)細(xì)胞受激活后可釋放 IL-6、TNF-α等多種促炎性細(xì)胞因子以及氧自由基、一氧化氮等啟動(dòng)炎癥反應(yīng)。以上過(guò)程可誘發(fā)腦內(nèi)免疫炎癥反應(yīng),分泌表達(dá)多種炎癥因子,損傷腦組織及血管內(nèi)皮功能,導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞水腫、凋亡和細(xì)胞外基質(zhì)被破壞。在低氧血癥基礎(chǔ)上,高碳酸血癥可導(dǎo)致血腦屏障進(jìn)一步被破壞和神經(jīng)認(rèn)知功能障礙。

2.3腦損傷:目前認(rèn)為,OSAHS引起的兒童大腦損傷與低氧血癥引起的神經(jīng)元軸突炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激以及血腦屏障通透性增加相關(guān)。腺樣體肥大引起的OSAHS可通過(guò)導(dǎo)致自主神經(jīng)、認(rèn)知和情緒功能區(qū)域的大腦損傷引起心理行為問(wèn)題。青少年大腦認(rèn)知發(fā)展研究發(fā)現(xiàn)OSAHS相關(guān)行為問(wèn)題與皮質(zhì)灰質(zhì)的區(qū)域結(jié)構(gòu)改變存在關(guān)聯(lián)。OSAHS患兒額葉上、前額葉以及頂葉上和外側(cè)皮質(zhì)區(qū)域出現(xiàn)顯著的灰質(zhì)體積減少,同時(shí)腦部磁共振熵組織紋理評(píng)估可見(jiàn)前額葉皮層、中后胼胝體、丘腦、海馬體、杏仁核和小腦等部位出現(xiàn)熵值降低,提示OSAHS患兒存在腦組織急性損傷。前額葉、海馬體、杏仁核等均屬于大腦邊緣系統(tǒng)的重要構(gòu)成部位,其作用是參與調(diào)解本能和情感行為,與情緒、認(rèn)知具有密切相關(guān)性。前額葉皮層與許多高級(jí)認(rèn)知能力的關(guān)聯(lián)至關(guān)重要,其中內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)中的前扣帶回通過(guò)整合認(rèn)知和情緒過(guò)程以支持目標(biāo)導(dǎo)向行為,而背外側(cè)前額葉皮質(zhì)則通過(guò)與頂葉、前扣帶回等區(qū)域高度連接,幫助人體進(jìn)行學(xué)習(xí)認(rèn)知、自我意識(shí)、工作記憶、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)、信息處理、情緒控制等行為控制。杏仁核是情緒調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵腦區(qū),能夠識(shí)別和體驗(yàn)情緒刺激,研究表明許多精神系統(tǒng)疾病存在著杏仁核的過(guò)度激活[9]。利用rt-f MRI-NF對(duì)杏仁核活動(dòng)實(shí)現(xiàn)自我調(diào)節(jié),可增加杏仁核與前額葉皮層的功能連接,可顯著改善抑郁、焦慮、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者神經(jīng)精神癥狀[10]。海馬體與前額葉皮質(zhì)、額葉皮質(zhì)、基底核等存在豐富的神經(jīng)環(huán)路聯(lián)系,多個(gè)腦區(qū)協(xié)同參與信息的傳遞與儲(chǔ)存功能,與大腦的認(rèn)知、記憶、信息整合功能息息相關(guān)。研究表明,間歇性低氧可通過(guò)海馬神經(jīng)元氧化應(yīng)激損傷導(dǎo)致幼鼠認(rèn)知功能障礙[11]。

3 腺樣體肥大相關(guān)心理行為障礙

3.1注意力缺陷多動(dòng)障礙(attention-deficit hyperactivity disorder,ADHD):注意缺陷多動(dòng)障礙是一種以與年齡水平不相符的注意缺陷、多動(dòng)、沖動(dòng)為核心癥狀的慢性神經(jīng)發(fā)育障礙疾病,常常伴有睡眠紊亂、學(xué)習(xí)障礙、品行障礙、情緒障礙。我國(guó)兒童ADHD總體發(fā)病率達(dá)到5.7%。兒童睡眠呼吸障礙與ADHD的發(fā)病具有明顯相關(guān)性,17.95%的OSAHS患兒同時(shí)患有ADHD,而在無(wú)OSAHS學(xué)生中患ADHD的比例僅4.75%。臨床上常見(jiàn)腺樣體肥大患兒存在多動(dòng)、注意力不集中等伴隨癥狀。有報(bào)道以學(xué)習(xí)困難、注意力不集中為主訴的患兒,追問(wèn)病史后有入睡打鼾、張口呼吸等癥狀,通過(guò)鼻咽側(cè)位片及纖維鼻咽鏡明確診斷為扁桃體及腺樣體肥大,行扁桃體、腺樣體切除或持續(xù)正壓通氣后學(xué)習(xí)成績(jī)明顯提高。兒童ADHD嚴(yán)重程度與睡眠呼吸阻塞程度相關(guān),腺樣體肥大兒童呼吸暫停低通氣指數(shù)程度越高、阻塞病程越長(zhǎng),則ADHD發(fā)病率越高,注意力測(cè)試失誤分?jǐn)?shù)越高,病情越嚴(yán)重[12]。同時(shí),OSAHS合并ADHD的兒童睡眠障礙情況比單純OSAHS患兒更嚴(yán)重,提示二者相互影響,可能存在促進(jìn)關(guān)系。另外,腺樣體肥大多合并過(guò)敏性鼻炎,研究顯示過(guò)敏性鼻炎與注意力不集中和情緒不穩(wěn)定相關(guān)的得分較高,二者存在明顯相關(guān)性。扁桃體、腺樣體切除術(shù)能明顯改善OSAHS合并ADHD患兒的睡眠結(jié)構(gòu),減輕注意力不集中、多動(dòng)、沖動(dòng)的癥狀[13]。

3.2孤獨(dú)癥譜系障礙(autistic spectrum disorders,ASD):孤獨(dú)癥譜系障礙是一組以社會(huì)交往障礙、狹隘興趣與刻板行為為主要特征的發(fā)育障礙性疾病,睡眠障礙為本病的常見(jiàn)共患病。研究顯示,在ASD患兒中睡眠不良的檢出率為69.38%,遠(yuǎn)高于正常兒童,存在入睡潛伏期長(zhǎng)、睡眠持續(xù)時(shí)間短、夜醒、異態(tài)睡眠、睡眠呼吸障礙及白天嗜睡等問(wèn)題。而睡眠障礙會(huì)加重ASD患兒的社交問(wèn)題和刻板行為[14]。對(duì)OSAHS患兒和正常兒童進(jìn)行孤獨(dú)癥兒童行為量表測(cè)試顯示,學(xué)齡前期 OSAHS 組患兒分?jǐn)?shù)達(dá)到可疑孤獨(dú)癥癥狀占比明顯升高,且平均分高于對(duì)照組。接受OSAHS手術(shù)后,學(xué)齡前期和學(xué)齡期 OSAHS患兒可疑孤獨(dú)癥癥狀得分明顯降低,可疑孤獨(dú)癥癥狀得到緩解,越早進(jìn)行手術(shù)緩解率越高。

3.3焦慮及抑郁障礙:焦慮障礙是以個(gè)體對(duì)即將來(lái)臨的、可能會(huì)造成傷害或者是威脅的情景所產(chǎn)生的焦慮、恐懼、緊張、不安、憂慮、煩惱等不愉快的復(fù)雜心理狀態(tài)為特點(diǎn)的精神障礙,兒童發(fā)病率約為5%～10%。抑郁障礙則是以顯著而持久的心境低落為主要特征,可表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的心境低落、思維遲緩、意志活動(dòng)減退、認(rèn)知功能損害和軀體癥狀等,兒童發(fā)病率為2%,青少年為8%。焦慮障礙和抑郁障礙常為共病。早在1999年即有國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)OSAHS患者存在焦慮抑郁等情緒障礙。據(jù)統(tǒng)計(jì),OSAHS患者中焦慮癥的患病率高達(dá)53.9%,抑郁癥的患病率亦達(dá)到15.5%,遠(yuǎn)高于健康人群。目前研究更偏向于患者焦慮、抑郁程度與多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)相關(guān)指數(shù)(即睡眠呼吸阻塞嚴(yán)重程度)無(wú)明顯相關(guān),而與主觀睡眠質(zhì)量及白天嗜睡程度相關(guān)[15]。使用腺樣體切除術(shù)、口腔矯治器等手段解除呼吸阻塞后,焦慮、抑郁癥狀均得以明顯改善。

3.4其他心理行為異常:除上述問(wèn)題外,AH導(dǎo)致的OSAHS還可出現(xiàn)其他心理行為異常表現(xiàn)。張慧玲[16]對(duì)AH患兒及健康兒童進(jìn)行Conners 父母用量表發(fā)現(xiàn),重度AH患兒的品行問(wèn)題得分明顯低于正常兒童,具體表現(xiàn)有粗魯、撒謊、破壞性、脾氣急躁、欺凌他人、推卸責(zé)任等。CBCL測(cè)試顯示AH患兒在分裂樣、交往不良、強(qiáng)迫性、多動(dòng)、違紀(jì)、軀體訴求、攻擊性行為等方面均與正常兒童表現(xiàn)出明顯差別。隨著兒童自我意識(shí)的增強(qiáng),人際交往逐漸復(fù)雜,學(xué)業(yè)壓力的逐漸增大,大年齡兒童的心理行為認(rèn)知相對(duì)也更易出現(xiàn)異常。

4 AH合并心理行為障礙的治療

由于本病起病隱匿,臨床表現(xiàn)不明顯,以及兒童對(duì)心理不適的表述力差,AH合并心理行為障礙常常難以被監(jiān)護(hù)人及時(shí)發(fā)現(xiàn)和重視。學(xué)齡期及學(xué)齡前期是兒童腺樣體增生的高峰時(shí)期,也是神經(jīng)認(rèn)知功能發(fā)育、建立社會(huì)交流的重要時(shí)期。因此,早期及時(shí)治療對(duì)AH患兒的心理行為異?？善鸬椒e極的作用。

4.1針對(duì)AH的治療:鼻咽腔阻塞導(dǎo)致的睡眠呼吸障礙是本病的基礎(chǔ)病理改變,因此應(yīng)早期對(duì)原發(fā)病進(jìn)行處理。腺樣體切除術(shù)是腺樣體肥大一線治療手段。常規(guī)手術(shù)方法有腺樣體刮除術(shù)、鼻內(nèi)鏡輔助切割吸引術(shù)、低溫等離子射頻消融術(shù)等。傳統(tǒng)刮匙刮除法創(chuàng)面大、出血較多、術(shù)后疼痛大,現(xiàn)已被后兩者所替代。低溫等離子射頻消融術(shù)相較鼻鏡下切吸術(shù)痛苦及創(chuàng)傷更小、恢復(fù)快,更適宜于兒童。實(shí)驗(yàn)表明,手術(shù)治療后兒童注意力、記憶力、執(zhí)行力均較術(shù)前得以提升[17]。

另外還可以選擇保守治療。腺樣體肥大一線保守治療為糖皮質(zhì)激素噴鼻和白三烯受體拮抗劑,起到局部抑制炎癥反應(yīng)、抗過(guò)敏、減輕黏膜水腫、減少腺體分泌、降低毛細(xì)血管通透性的作用,對(duì)合并過(guò)敏性鼻炎的患者尤其適用。一項(xiàng)納入865例樣本量的薈萃分析顯示,糠酸莫米松鼻噴霧劑聯(lián)合孟魯司特鈉治療腺樣體肥大,在總有效率、縮小腺樣體體積、緩解臨床癥狀、改善睡眠質(zhì)量、對(duì)日常生活的影響等方面均優(yōu)于單純使用內(nèi)舒拿,在縮短住院時(shí)間和病情好轉(zhuǎn)時(shí)間、減少并發(fā)癥的發(fā)生方面亦較單獨(dú)用藥有優(yōu)勢(shì)。

4.2針對(duì)心理行為障礙的治療:一般來(lái)說(shuō),AH引起的心理行為障礙程度都比較輕微,經(jīng)解除腺樣體阻塞多數(shù)會(huì)得到一定程度的改善。同時(shí),在原發(fā)病治療基礎(chǔ)上還應(yīng)及時(shí)對(duì)患兒進(jìn)行心理疏導(dǎo),對(duì)監(jiān)護(hù)人焦慮、責(zé)罵、教育壓力等行為加以糾正,在家庭、學(xué)校、社會(huì)方面均予以充分支持。對(duì)于出現(xiàn)嚴(yán)重心理障礙的患兒,應(yīng)及早發(fā)現(xiàn)予以重視,進(jìn)行專業(yè)的心理治療,必要時(shí)給予抗精神類(lèi)藥物治療。

4.3中醫(yī)治療:中醫(yī)治療作為AH的保守治療手段,亦有明顯療效。在西醫(yī)保守治療基礎(chǔ)上加用中醫(yī)藥治療,對(duì)改善鼻塞、打鼾等臨床癥狀,縮小腺樣體,提高患兒生活質(zhì)量均有一定的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀念,通過(guò)臟腑氣機(jī)上下出入維持人體正常功能,乃至連結(jié)機(jī)體與情志。本病可由五臟精氣失和,經(jīng)絡(luò)氣機(jī),引起腺樣體部氣機(jī)不利,同時(shí)導(dǎo)致五臟神失所養(yǎng),神機(jī)失用,導(dǎo)致情志疾病[18]。通過(guò)祛邪理氣的方法,既減輕腺樣體肥大癥狀,又能調(diào)節(jié)神志,改善心理行為問(wèn)題。

5 小結(jié)與展望

腺樣體肥大為兒童時(shí)期常見(jiàn)疾病,其導(dǎo)致的OSAHS能引起多系統(tǒng)疾病已成為共識(shí),但對(duì)兒童心理行為的影響尚未得到學(xué)界重視。兒童心理行為障礙起病慢,癥狀不明顯,不具有特異性,加之患兒表達(dá)能力不足,易被醫(yī)生和家長(zhǎng)忽視。通過(guò)本文綜述,以期提高耳鼻喉科、兒科醫(yī)師的重視,在AH的診療中,關(guān)注睡眠呼吸阻塞及其他系統(tǒng)癥狀的同時(shí),也應(yīng)加大孩子心理健康狀態(tài)的觀察與評(píng)估,對(duì)需要干預(yù)的患兒及早進(jìn)行專業(yè)心理治療,避免進(jìn)一步發(fā)展,影響孩子的正常心理發(fā)育以及學(xué)習(xí)生活。

AH合并心理行為異常的研究仍存在一定的局限性。由于缺乏認(rèn)識(shí),目前研究較少,其詳細(xì)致病機(jī)理尚不明確,因此尚缺乏靶向治療藥物。當(dāng)前臨床研究主要聚焦在腺樣體切除術(shù)對(duì)心理行為異常的改善作用,而在AH中更廣泛運(yùn)用的鼻噴糖皮質(zhì)激素、孟魯司特鈉等保守治療手段對(duì)伴有心理行為異常的AH患兒的作用仍缺少相關(guān)研究。同時(shí),由于心理疾病表現(xiàn)隱匿、所需診療技術(shù)專業(yè)性強(qiáng),在有限的看診時(shí)間里易被忽視,因此,亟需高效的心理篩查手段幫助臨床評(píng)估。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體治療,可同時(shí)改善呼吸阻塞,減輕鼻部炎癥表現(xiàn),調(diào)節(jié)心理功能,在本病的治療中應(yīng)用前景廣闊。期待在未來(lái)的AH防治中結(jié)合以上研究結(jié)論,聯(lián)合多學(xué)科制定個(gè)性化治療方案,共同保障兒童身心健康。