基于數(shù)據(jù)挖掘探討中醫(yī)藥防治糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)用藥規(guī)律

郭楠 ，楊波 ，劉虹汝 ，李陳夕 ，樊平

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712046； 2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710000

糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)分泌的類固醇激素[1]，具有調(diào)節(jié)體內(nèi)糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝及免疫功能等作用，臨床多應(yīng)用于嚴(yán)重感染或炎癥、免疫相關(guān)疾病、局部治療、抗休克治療等。但長(zhǎng)期、大劑量及不適當(dāng)使用均可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)和多種并發(fā)癥，如醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)（如滿月臉、水牛背、皮膚變薄、多毛、水腫、低血鉀、高血壓、糖尿病等）、誘發(fā)或加重感染、消化系統(tǒng)并發(fā)癥、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥、骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、糖尿病、激素性青光眼等[2-5]。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，使用糖皮質(zhì)激素治療時(shí)聯(lián)合中藥可在一定程度上避免或減輕激素不良反應(yīng)、減少激素用量并提高臨床療效[6]。本研究借助數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中所發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，探析中醫(yī)藥防治糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)的用藥規(guī)律，為臨床遣方用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源與檢索策略

以“糖皮質(zhì)激素”“副作用”“副反應(yīng)”“不良反應(yīng)”“中醫(yī)”“中藥”“中西醫(yī)”為主題詞與自由詞組合，通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（Wanfang Data）、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）進(jìn)行檢索。以CNKI 為例，檢索式為：（SU=糖皮質(zhì)激素）AND（SU=副作用OR SU=副反應(yīng)OR SU=不良反應(yīng)）AND（SU=中醫(yī)OR SU=中藥OR SU=中西醫(yī)）。檢索時(shí)間范圍為建庫(kù)至2022年11月。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床隨機(jī)對(duì)照研究；②以服用中藥或中成藥為主，可聯(lián)合其他治療方式；③觀察指標(biāo)有激素不良反應(yīng)且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）或試驗(yàn)組激素不良反應(yīng)例數(shù)少于對(duì)照組；④中藥處方完整，用藥明確。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①用藥經(jīng)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)；②方藥組成不完整或?yàn)閱挝端?；③除口服外其他用藥方式；④試?yàn)組與對(duì)照組激素不良反應(yīng)無(wú)差異或均未發(fā)生。

1.3 數(shù)據(jù)錄入與規(guī)范

文獻(xiàn)去重并篩選后，根據(jù)納入文獻(xiàn)提取處方藥物及中醫(yī)證型，建立數(shù)據(jù)庫(kù)?；A(chǔ)方進(jìn)行加減只保留基礎(chǔ)方，重復(fù)方劑僅錄入1首。數(shù)據(jù)錄入后由雙人交叉核對(duì)，以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。參照2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》[7]和《中藥學(xué)》[8]對(duì)納入處方藥物名稱及性味歸經(jīng)進(jìn)行規(guī)范化處理，同一藥物因習(xí)慣或地域不同具有多種名稱者進(jìn)行統(tǒng)一，如“元參”規(guī)范為“玄參”，“楓斗”規(guī)范為“石斛”，“仙靈脾”規(guī)范為“淫羊藿”，“山茱萸”規(guī)范為“山萸肉”等；因炮制方法致功效差異較大的分別錄入，如“生地黃”和“熟地黃”。根據(jù)《中醫(yī)診斷學(xué)》[9]對(duì)納入的中醫(yī)證型進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)一，如“陰虛內(nèi)熱證”合并到“陰虛火旺證”，未收錄的證型按文獻(xiàn)原文記錄。

1.4 數(shù)據(jù)分析

使用Excel2019對(duì)納入研究的中醫(yī)證型、藥物及其性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；使用SPSS Modeler 18.0 的Apriori算法對(duì)藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，構(gòu)建“數(shù)據(jù)源（Excel表）-類型-Apriori算法”關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)流，設(shè)置支持度≥20%、置信度≥80%、提升度＞1、最大前項(xiàng)數(shù)為2。其中，支持度指A藥和B藥同時(shí)使用的概率；置信度指在使用A藥的前提下，B藥同時(shí)被使用的概率；提升度＞1表明該關(guān)聯(lián)規(guī)則有實(shí)際價(jià)值，否則表明該規(guī)則無(wú)效。使用SPSS Statistics 19.0對(duì)高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，采用組間聯(lián)接法，區(qū)間相似性選用Pearson相關(guān)系數(shù)，繪制聚類分析譜系圖，歸納新的聚類組。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)763篇，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)初篩、復(fù)篩最終納入152篇文獻(xiàn)，提取處方147首。文獻(xiàn)篩選及處方納入流程見圖1。

圖1 中醫(yī)藥防治糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)文獻(xiàn)篩選及處方納入流程

2.2 中醫(yī)證型

納入文獻(xiàn)中107篇進(jìn)行了辨證分型，涉及136例。經(jīng)歸納分析，虛證例數(shù)（88例）最多，其次為虛實(shí)夾雜證（29例）、實(shí)證（19例）。其中陰虛火旺證（31例，22.79%）和脾腎虧虛證（24例，17.65%）占比最高。見表1。

表1 147首中醫(yī)藥防治糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)處方中醫(yī)證型分布

2.3 用藥頻次

納入處方共涉及189味中藥，累計(jì)用藥1 451次，20 味中藥使用頻次＞20，前5 味依次是茯苓（69 次，46.94%）、黃芪（62 次，42.18%）、生地黃（61 次，41.50%）、甘草（53 次，36.05%）、牡丹皮（52 次，35.37%），見表2。

表2 147首中醫(yī)藥防治糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)處方高頻用藥（前20位）

2.4 藥物性味歸經(jīng)

對(duì)納入處方的189味藥物的性味歸經(jīng)頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，藥性以寒性（622 次，42.87%）、溫性（415 次，28.60%）、平性（337 次，23.23%）為主，其次為涼性、熱性，見表3；藥味以甘味（938次，43.59%）、苦味（597次，27.74%）、辛味（354次，16.45%）為主，其次為酸味、澀味、咸味，見表4；藥物歸經(jīng)以腎經(jīng)（735 次，19.30%）、肝經(jīng)（727 次，19.09%）、脾經(jīng)（590次，15.49%）為主，見表5。

表3 147首中醫(yī)藥防治糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)處方藥物藥性分布

表5 147首中醫(yī)藥防治糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)處方藥物歸經(jīng)分布

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

使用SPSS Modeler 18.0軟件對(duì)納入處方的藥物進(jìn)行組方關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度≥20%、置信度≥80%、提升度＞1、最大前項(xiàng)數(shù)為2，共得到11條藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則，見表6。其中，置信度＞90%的藥物組合有3組，分別為“茯苓→山萸肉+山藥”“山藥→山萸肉+茯苓”“茯苓→山萸肉+牡丹皮”；支持度＞25%的2組藥對(duì)為“茯苓-山藥”和“茯苓-澤瀉”。藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)見圖2。

表6 147首中醫(yī)藥防治糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)處方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥20%，置信度≥80%）

圖2 147首中醫(yī)藥防治糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)處方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)

2.6 聚類分析

使用SPSS Statistics 19.0軟件對(duì)高頻藥物（前20位）進(jìn)行聚類分析，聚類樹狀圖見圖3。變量間相似性測(cè)度選擇Pearson相關(guān)系數(shù)為23的位置，可得到3個(gè)聚類方，見表7。

表7 147首中醫(yī)藥防治糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)處方高頻藥物聚類方

圖3 147首中醫(yī)藥防治糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)處方高頻藥物聚類樹狀圖

3 討論

糖皮質(zhì)激素作用廣泛而復(fù)雜，臨床多謹(jǐn)遵“始量足、減量緩、維持長(zhǎng)”的用藥原則，但仍無(wú)法避免不良反應(yīng)發(fā)生，可涉及消化、心血管、骨骼、神經(jīng)、內(nèi)分泌等多個(gè)系統(tǒng)，西醫(yī)多以對(duì)癥治療為主。內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素似“少火”“生理之火”，有少火生氣、扶正祛邪之功；大量外源性糖皮質(zhì)激素似“壯火”“純陽(yáng)之品”“病理之火”，有壯火食氣、戕害人體之過(guò)[10-11]?！秲?nèi)經(jīng)知要》言：“陽(yáng)和之火則生物，亢烈之火則害物?！蓖庠葱蕴瞧べ|(zhì)激素辛甘大熱，助陽(yáng)生熱、煎耗人體氣血陰津，打破人體“陰平陽(yáng)秘”狀態(tài)，進(jìn)而發(fā)生一系列不良反應(yīng)。隨著臨床對(duì)糖皮質(zhì)激素的不斷認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)調(diào)控糖皮質(zhì)激素分泌的下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）與中醫(yī)的“腎”有一定相似之處，二者共同維持人體穩(wěn)態(tài)及陰陽(yáng)平衡[12]，故中醫(yī)藥在防治糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)過(guò)程中多分階段論治，從腎出發(fā)[13-14]。

中醫(yī)證型統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)激素不良反應(yīng)患者以虛證居多，其次為虛實(shí)夾雜證、實(shí)證。虛證中，常見證型為陰虛火旺證、脾腎虧虛證；虛實(shí)夾雜證中最常見的是氣陰兩虛證兼濕/痰/瘀/熱；實(shí)證中，熱毒熾盛證最為常見。使用激素初始階段，足量攝入導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)陽(yáng)熱之象，但此時(shí)正氣尚可，臨床表現(xiàn)尚不明顯，未能引起足夠重視，故陽(yáng)熱等實(shí)證較少；大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用后，陽(yáng)熱蓄積，灼傷陰液，激素不良反應(yīng)表現(xiàn)最為明顯，出現(xiàn)陰虛火旺之象，臨床較易發(fā)現(xiàn)，故陰虛火旺證最多；激素減量階段陽(yáng)熱之品逐漸撤退，陰液已傷日久，陽(yáng)無(wú)以化生，開始出現(xiàn)陰陽(yáng)俱虛之象。由于激素的“陽(yáng)熱”之性及疾病遷延日久，耗氣傷陰，在不同階段往往伴隨水濕、瘀血等病理產(chǎn)物[15]。此外還發(fā)現(xiàn)，證型呈現(xiàn)多樣化，這可能與糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于不同疾病產(chǎn)生不同的不良反應(yīng)有關(guān)，如激素“壯火”暗耗陰精，骨髓生化乏源，故出現(xiàn)骨質(zhì)疏松；陽(yáng)盛則腎內(nèi)元陰元陽(yáng)失調(diào)，脾為太陰濕土，主四肢，葉天士認(rèn)為“太陰濕土，得陽(yáng)健運(yùn)”（《臨證指南醫(yī)案》），脾腎陰陽(yáng)失調(diào)，水谷精微輸布異常可出現(xiàn)向心性肥胖；“壯火食氣”，正氣虧虛，機(jī)體免疫力降低，則會(huì)誘發(fā)或加重感染等。

用藥頻次分析顯示，前10位藥物依次為茯苓、黃芪、生地黃、甘草、牡丹皮、知母、山藥、白術(shù)、山萸肉、澤瀉，以補(bǔ)氣藥和清熱藥為主。生地黃、牡丹皮、知母皆能清熱養(yǎng)陰，生地黃甘寒，補(bǔ)益腎水真陰，為“補(bǔ)腎家之要藥、益陰血之上品”（《本草衍義》）；牡丹皮清熱涼血、活血化瘀，清營(yíng)血實(shí)熱、治陰虧虛熱；知母甘寒生津，滋腎陰、瀉肺腎之火。研究表明，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時(shí)，使用生地黃、知母等滋陰藥可以減輕或防止HPA軸功能紊亂、腎上腺皮質(zhì)萎縮，減輕激素不良反應(yīng)等[16-18]。黃芪、甘草、山藥、白術(shù)等為補(bǔ)氣之藥，補(bǔ)氣固本，糾正臟氣虛衰，黃芪甘溫，歸脾、肺經(jīng)，補(bǔ)氣升陽(yáng)、益氣固表；白術(shù)補(bǔ)氣健脾、燥濕利水，歸肺、脾、腎經(jīng)，黃芪、白術(shù)益氣固表實(shí)衛(wèi)，培土生金，增強(qiáng)機(jī)體免疫力；山藥益氣養(yǎng)陰、肺脾腎同補(bǔ)，補(bǔ)脾助后天生化之源；甘草甘平，歸脾、胃經(jīng)，補(bǔ)脾益氣，藥性和緩，可調(diào)和百藥、減輕不良反應(yīng)[8]。藥理研究表明，黃芪、白術(shù)、甘草等補(bǔ)氣之藥具有糖皮質(zhì)激素樣作用，可培補(bǔ)激素耗損之氣，使糖皮質(zhì)激素的失活代謝受到抑制，減少激素用量，能夠增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)功能、延緩激素不良反應(yīng)出現(xiàn)[17，19]。茯苓和澤瀉利水滲濕，蕩滌水濕濁脂，既治痰瘀濕熱之標(biāo)，又防補(bǔ)氣之藥礙氣助濕。山萸肉補(bǔ)養(yǎng)肝腎、固秘精氣，既補(bǔ)益肝腎之陰，又配伍補(bǔ)氣藥，減少“壯火散氣”，使氣補(bǔ)而不耗散，諸藥配伍，肝、脾、腎同補(bǔ)，先后天同調(diào)，補(bǔ)中有瀉，瀉中有固。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，置信度＞90%的3組常用藥物為“茯苓→山萸肉+山藥”“山藥→山萸肉+茯苓”“茯苓→山萸肉+牡丹皮”；支持度＞25%的2組常用藥對(duì)為“茯苓-山藥”“茯苓-澤瀉”；關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)顯示，關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)的3組藥對(duì)是“茯苓-山藥”“茯苓-澤瀉”“茯苓-山萸肉”。以上5味藥是六味地黃湯的代表藥物，滋補(bǔ)肝腎，補(bǔ)瀉兼施，滋補(bǔ)不留邪，降瀉不傷正，相輔相成。研究表明，六味地黃湯加減方治療高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松療效顯著[20]。結(jié)合證型分析可知，陰虛火旺證最為常見，而此證多見于肝、腎兩臟，故滋補(bǔ)肝腎在糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)防治中尤為重要。

藥物性味歸經(jīng)分析顯示，藥性以寒為主，藥味以甘、苦為主，提示醫(yī)家認(rèn)為糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)多與火、熱之邪相關(guān)，故在臨床用藥過(guò)程中擅用性寒之藥，以其冰冷、瀉下、清透之力瀉機(jī)體火熱之邪，苦寒以清實(shí)熱、瀉火存陰，甘寒以清虛熱、養(yǎng)陰生津[21]。藥物歸經(jīng)以腎經(jīng)、肝經(jīng)、脾經(jīng)為主，最常見的證型為陰虛火旺證、脾腎虧虛證，審證求因，腎、肝、脾三臟受激素影響最大，用藥直達(dá)病所，治病求本。長(zhǎng)期外源性糖皮質(zhì)激素?cái)z入，機(jī)體陽(yáng)熱過(guò)盛，氣血津液等被大量消耗，腎為陰陽(yáng)之根、水火之宅，根本虛衰，諸病由生。脾為后天之本、氣血生化之源，運(yùn)化水谷精微，化氣生血，營(yíng)養(yǎng)周身。脾失健運(yùn)，水濕泛溢肌膚，可見肢體浮腫或形體肥胖；脾氣統(tǒng)攝失職、血溢脈外，可見消化道出血。肝藏血、主升、主動(dòng)，糖皮質(zhì)激素為陽(yáng)熱之物，陽(yáng)熱耗竭肝陰肝血、助長(zhǎng)肝陽(yáng)肝氣，則易出現(xiàn)肝腎陰虛、肝陽(yáng)上亢等證，臨床常表現(xiàn)為頭暈、眩暈、血壓升高等。

聚類分析得到3首聚類方，以方測(cè)證，得到3種適用證型。處方1為“女貞子、墨旱蓮、知母、黃柏、生地黃、山藥、山萸肉、茯苓、澤瀉、牡丹皮、熟地黃”，為二至丸合知柏地黃丸加減方。二至丸是滋補(bǔ)肝腎的經(jīng)典方劑，女貞子、墨旱蓮二藥配伍，補(bǔ)益肝腎之功倍增；知柏地黃丸出自《醫(yī)宗金鑒》，是滋陰清熱的經(jīng)典方劑，在六味地黃丸基礎(chǔ)上加知母、黃柏，熟地黃、山藥、山萸肉為“三補(bǔ)”，滋補(bǔ)肝、脾、腎以治其本，茯苓、澤瀉、牡丹皮為“三瀉”，利水滲濕、活血化瘀以治標(biāo)，配伍甘寒之知母、黃柏以清熱瀉火。諸藥配伍，補(bǔ)瀉兼施，滋其不足，瀉其有余，推陳出新，共奏滋陰降火、瀉濁生精之效。藥理研究發(fā)現(xiàn)，知柏地黃湯加減具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、促皮質(zhì)激素、清除自由基等作用[22-24]，適用于臨床出現(xiàn)火旺傷陰、陰虛陽(yáng)亢之候。處方2為“甘草、黃芩”，黃芩是臨床常用清熱燥濕藥，具有解熱、抗炎、抗病毒、抗過(guò)敏、降血糖、降血壓、抗?jié)兓钚浴⒚庖咭种坪兔庖咴鰪?qiáng)、改善炎癥等多種藥理作用[25-26]，但黃芩大苦大寒，易伐胃?jìng)帲逝湮楦势街什荩傈S芩寒涼傷中，調(diào)和藥性，二藥配伍，益氣和中，既清激素所生之熱，又益激素所傷之氣，適用于陽(yáng)熱輕證。處方3為“黃芪、白術(shù)、黨參、丹參、當(dāng)歸、川芎、枸杞子”。黃芪、白術(shù)、黨參均為補(bǔ)氣藥，當(dāng)歸為補(bǔ)血藥，川芎為活血化瘀藥，枸杞子為補(bǔ)陰藥，黃芪、黨參補(bǔ)氣以固氣機(jī)之本，黨參、當(dāng)歸補(bǔ)血和血、養(yǎng)陰生津，白術(shù)健脾燥濕，補(bǔ)無(wú)形之脾氣、除有形之邪滯，丹參、川芎補(bǔ)血活血，枸杞子質(zhì)潤(rùn)甘補(bǔ)，“為肝腎真陰不足、勞乏內(nèi)熱補(bǔ)益之藥”（《神農(nóng)本草經(jīng)疏》）。全方調(diào)氣和血，補(bǔ)血不滯血、行血不傷血，共奏補(bǔ)氣化瘀、和血養(yǎng)陰之效，適用于機(jī)體出現(xiàn)陰陽(yáng)氣血俱虛、痰瘀濕熱互結(jié)等證。臨床研究表明，該方體現(xiàn)的益氣化瘀法可降低糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)發(fā)生率，可一定程度提高患者的激素耐受性，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，減少感染次數(shù)[27-28]。

本研究利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)中醫(yī)藥防治糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)的用藥規(guī)律進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)常用藥物以滋陰清熱藥、補(bǔ)氣藥居多，如牡丹皮、知母、生地黃、黃芪、山藥、白術(shù)等，藥味以甘、苦、辛為主，藥性以寒、溫、平為主，藥物歸經(jīng)以腎經(jīng)、肝經(jīng)、脾經(jīng)為主，挖掘出3首聚類方，治療上分階段、分證型論治，以補(bǔ)益肝腎、滋陰降火為主，兼顧痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物，標(biāo)本同治。由于部分研究未能給出具體用藥劑量，故未對(duì)處方用藥劑量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，今后將開展相關(guān)研究對(duì)挖掘出的聚類方進(jìn)行驗(yàn)證。