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    燥痹湯聯(lián)合硫酸羥氯喹片治療原發(fā)性干燥綜合征肺胃陰虛證臨床研究

    2023-11-03 06:27:22上官雪麗周牧之柳玉佳許潛指導(dǎo)曠惠桃
    中國中醫(yī)藥信息雜志 2023年11期
    關(guān)鍵詞:陰虛證流率淚液

    上官雪麗,周牧之,柳玉佳,許潛,指導(dǎo):曠惠桃

    湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,湖南 長沙 410007

    原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren syndrome,pSS)是一種以淋巴細胞增殖與外分泌腺體進行性損傷為特點的慢性炎癥性自身免疫病[1-2]。pSS是僅次于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的第二大自身免疫性疾病,女性患病率通常是男性的10~15倍[3],我國人群患病率為0.33%~0.77%[4]。pSS臨床表現(xiàn)輕重不一,95%患者表現(xiàn)為口干、眼干、齲齒等外分泌腺功能障礙,33%患者會累及神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)、感官系統(tǒng)等,甚至引發(fā)心理疾病[5]。目前,尚無免疫抑制劑被批準(zhǔn)用于pSS,現(xiàn)行的治療策略主要依賴于有限的證據(jù)和臨床經(jīng)驗[6],雖然部分緩解了pSS患者的腺外癥狀,但其療效仍較為局限[7]。pSS屬中醫(yī)學(xué)“燥痹”范疇,中醫(yī)藥治療取得一定療效[8]。湖南省名中醫(yī)曠惠桃教授認為“津液虧虛”是燥痹的核心環(huán)節(jié),謂之“初在肺胃,久及肝腎,漸成瘀毒”,并以燥痹湯和滋腎清熱湯治之。燥痹湯是曠教授經(jīng)驗方,根據(jù)《溫病條辨》益胃湯及劉渡舟教授養(yǎng)津益胃湯加減而成,具有滋潤肺胃、養(yǎng)陰生津之功,臨床療效顯著[9]。本研究采用燥痹湯聯(lián)合硫酸羥氯喹片治療pSS肺胃陰虛證,觀察其臨床療效,現(xiàn)報道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選擇2021年1月-2022年3月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院pSS肺胃陰虛證患者70例,采用隨機數(shù)字表法將患者分為試驗組和對照組各35例,均為女性。試驗結(jié)束時,試驗組1例因依從性問題退出研究,2例因隨訪中斷退出研究;對照組3例因隨訪中斷退出研究。2組最終各納入32例,脫落率為8.57%。試驗組平均年齡(50.75±8.80)歲,平均病程(37.09±12.56)月;對照組平均年齡(49.84±8.17)歲,平均病程(37.00±11.16)月。2組性別、年齡、病程比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批(HN-LL-KY-2020-004-08)。

    1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

    西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):以2016 年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)與歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)制定的pSS分類標(biāo)準(zhǔn)[10]為疾病診斷標(biāo)準(zhǔn),且按該標(biāo)準(zhǔn)評分總和≥4。

    中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn):參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]和《中醫(yī)診斷學(xué)》[12]制定肺胃陰虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥:口燥咽干、雙目干澀、干咳無痰或痰少而黏、胃脘隱隱灼痛;次癥:潮熱盜汗、五心煩熱、兩顴潮紅、大便干結(jié);舌脈:舌紅,少苔,脈細數(shù)。滿足主癥2項+次癥1項,結(jié)合舌脈即可明確辨證。

    1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

    ①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);②年齡≥18歲;③患者知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

    1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

    ①合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他風(fēng)濕免疫疾??;②合并心、肝、腎等器官或系統(tǒng)嚴(yán)重疾??;③兒童及妊娠期、哺乳期女性等特殊人群;④對本研究涉及的中藥或西藥過敏;⑤近1個月內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素。

    1.5 剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn)

    ①患者基礎(chǔ)資料缺失,無法進行基線資料評估;②患者依從性差,未按要求服用藥物或自行服用其他影響療效藥物;③患者因個人原因失訪或退出本臨床試驗。

    1.6 治療方法

    2組均要求清淡飲食,避免攝入辛辣刺激食物。對照組予硫酸羥氯喹片(批號C0112021035,上海上藥中西制藥有限公司,100 mg/片),200 mg/次,早晚餐時與餐同服。試驗組在對照組基礎(chǔ)上予燥痹湯:石斛10 g,南沙參10 g,麥冬15 g,生地黃15 g,枸杞子15 g,白芍15 g,川貝母5 g,延胡索5 g,甘草5 g。中藥飲片均由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院提供,由醫(yī)院煎藥房煎煮,每劑2袋,每袋200 mL,每次1袋,于早晚餐后半小時服用,2 次服藥間隔10 h。2 組均連續(xù)治療12周。

    1.7 觀察指標(biāo)

    1.7.1 中醫(yī)癥狀評分

    參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]和《中醫(yī)診斷學(xué)》[12],于治療前和治療后次日進行中醫(yī)癥狀評分。按癥狀的無、輕、中、重,主癥分別計0、2、4、6分,次癥分別計為0、1、2、3分,各項癥狀評分之和為中醫(yī)癥狀積分,評分越高表明癥狀越重。

    1.7.2 唾液流率、淚液分泌

    于治療前及治療后次日清晨檢測唾液流率及淚液分泌[13]。①唾液流率:囑患者禁食禁水1 h,清水漱口?;颊呷∽?,頭部前傾,唾液在無刺激條件下自然分泌并收集至無菌試管,測定15 min內(nèi)產(chǎn)生的非刺激性唾液量。②淚液分泌:取5 mm×35 mm濾紙片,在距一端5 mm處折疊為直角,將其置于眼瞼外1/3處結(jié)膜囊內(nèi),另一端懸掛于眼外,5 min后測量濾紙濕潤長度。

    1.7.3 干燥綜合征患者報告指數(shù)、干燥綜合征疾病活動指數(shù)

    于治療前及治療后次日清晨評價患者干燥綜合征患者報告指數(shù)(ESSPRI)和干燥綜合征疾病活動指數(shù)(ESSDAI)[14]。①ESSPRI:患者從干燥、疼痛和疲勞3個方面評估疾病活動情況,是基于患者主觀感受的疾病活動度評價。每項單獨評分,依據(jù)癥狀由輕至重評為0~10 分,ESSPRI 最終得分為3 項評分均值。②ESSDAI:醫(yī)生從患者全身情況、淋巴結(jié)病、腺體受累、皮膚表現(xiàn)、關(guān)節(jié)異常、活動性肌肉病變、呼吸系統(tǒng)異常、泌尿系統(tǒng)異常、外周神經(jīng)系統(tǒng)異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、血液系統(tǒng)異常及生物學(xué)指標(biāo)異常12個系統(tǒng)評估疾病活動情況并賦分,是基于客觀事實的疾病活動度評價。各系統(tǒng)單獨評分,依據(jù)病情活動程度由輕至重評為0~3分。0分為沒有活動性病變,1分為輕度活動,2分為中度活動,3分為重度活動,其中全身情況、腺體受累及生物學(xué)指標(biāo)異常這3個系統(tǒng)無重度活動,中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常無輕度活動。另外按受累系統(tǒng)重要性不同分配以相應(yīng)的加權(quán)指標(biāo),活動性肌肉病變權(quán)重為6分,呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常權(quán)重為5分,淋巴結(jié)病權(quán)重為4分,全身情況、皮膚表現(xiàn)權(quán)重為3分,其余系統(tǒng)權(quán)重為2分。ESSDAI最終得分為各系統(tǒng)評分及權(quán)重分的總和。

    1.7.4 紅細胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白G

    于治療前及治療后次日清晨分別采集2組患者空腹靜脈血5 mL,送至湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗科。采用魏氏法檢測紅細胞沉降率(ESR),采用免疫比濁法檢測C 反應(yīng)蛋白(CRP)、免疫球蛋白G(IgG)[15],以綜合評估患者炎癥水平和疾病活動度。

    1.7.5 不良反應(yīng)

    比較2組治療期間發(fā)生的不良事件,于治療前及治療后次日清晨分別行血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝功能(天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)、腎功能(尿酸、肌酐、腎小球濾過率)和常規(guī)心電圖檢查,統(tǒng)計各類不良事件的頻次及總不良反應(yīng)率,評估藥物的安全性。

    1.8 療效標(biāo)準(zhǔn)

    根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]制定療效標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)癥狀積分改善率(%)=(治療前中醫(yī)癥狀積分-治療后中醫(yī)癥狀積分)÷治療前中醫(yī)癥狀積分×100%。顯效:中醫(yī)癥狀積分改善率≥75%,ESR和CRP顯著改善或降至正常;有效:30%≤中醫(yī)癥狀積分改善率<75%,ESR和CRP有改善;無效:中醫(yī)癥狀積分改善率<30%,ESR和CRP無改善??傆行剩?)=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

    1.9 統(tǒng)計學(xué)方法

    采用SPSS25.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料用±s表示,符合正態(tài)性采用t檢驗,反之采用秩和檢驗;計數(shù)資料用方格表表示,采用卡方檢驗。以α=0.05為差異性界定標(biāo)準(zhǔn)。

    2 結(jié)果

    2.1 2組臨床療效比較

    試驗組總有效率為96.88%(31/32),對照組為71.88%(23/32),試驗組臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

    表1 2組pSS肺胃陰虛證患者臨床療效比較(例)

    2.2 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較

    治療前,2組中醫(yī)癥狀積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組中醫(yī)癥狀積分均較治療前顯著降低(P<0.05),試驗組中醫(yī)癥狀積分顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

    表2 2組pSS肺胃陰虛證患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較(±s,分)

    表2 2組pSS肺胃陰虛證患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較(±s,分)

    注:與本組治療前比較,#P<0.05;與對照組治療后比較,*P<0.05

    治療后4.34±1.81#*9.34±3.03#組別試驗組對照組例數(shù)32 32治療前14.28±2.77 13.84±2.25

    2.3 2組治療前后唾液流率、淚液分泌比較

    治療前,2組唾液流率、淚液分泌比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,試驗組唾液流率、淚液分泌均較治療前顯著升高(P<0.05),對照組唾液流率較治療前顯著升高(P<0.05),且試驗組唾液流率、淚液分泌均顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

    表3 2組pSS肺胃陰虛證患者治療前后唾液流率及淚液分泌比較(±s)

    表3 2組pSS肺胃陰虛證患者治療前后唾液流率及淚液分泌比較(±s)

    注:與本組治療前比較,#P<0.05;與對照組治療后比較,*P<0.05

    組別試驗組對照組淚液分泌/(mm/5 min)3.49±1.60 5.79±1.57#*3.38±1.49 3.94±1.67時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)32 32 32 32唾液流率/(mL/15 min)0.84±0.55 1.61±0.57#*0.86±0.50 1.12±0.45#

    2.4 2組治療前后干燥綜合征患者報告指數(shù)、干燥綜合征疾病活動指數(shù)比較

    治療前,2組ESSPRI、ESSDAI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組ESSPRI、ESSDAI均較治療前顯著降低(P<0.05),試驗組ESSPRI、ESSDAI均顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

    表4 2組pSS肺胃陰虛證患者治療前后ESSPRI、ESSDAI比較(±s,分)

    表4 2組pSS肺胃陰虛證患者治療前后ESSPRI、ESSDAI比較(±s,分)

    注:與本組治療前比較,#P<0.05;與對照組治療后比較,*P<0.05

    組別試驗組對照組ESSDAI 10.63±2.12 5.56±2.38#*10.75±2.46 8.94±2.56#時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)32 32 32 32 ESSPRI 9.13±1.43 4.97±1.93#*9.06±1.48 7.16±1.87#

    2.5 2組治療前后紅細胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白G比較

    治療前,2組ESR、CRP、IgG差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,試驗組ESR和IgG均較治療前顯著降低(P<0.05),試驗組ESR和IgG均顯著低于對照組(P<0.05)。見表5。

    表5 2組pSS肺胃陰虛證患者治療前后ESR、CRP、IgG比較(±s)

    表5 2組pSS肺胃陰虛證患者治療前后ESR、CRP、IgG比較(±s)

    注:與本組治療前比較,#P<0.05;與對照組治療后比較,*P<0.05

    組別試驗組對照組IgG/(g/L)18.98±2.97 16.66±3.48#*18.30±3.69 18.65±3.06時間治療前治療后治療前治療后例數(shù)32 32 32 32 ESR/(mm/h)24.41±7.89 19.41±6.07#*23.88±8.00 22.75±5.60 CRP/(mg/L)6.59±1.83 6.01±1.89 6.83±3.10 6.32±2.94

    2.6 2組不良反應(yīng)率比較

    2組均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。試驗組不良反應(yīng)率為3.13%(1/32),對照組為18.75%(6/32),試驗組不良反應(yīng)率顯著低于對照組(P<0.05)。見表6。

    表6 2組pSS肺胃陰虛證患者不良反應(yīng)比較(例)

    3 討論

    “燥痹”之“燥”源自河間,“痹”首載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,至《路志正醫(yī)林集腋》始稱“燥痹”?!蹲x醫(yī)隨筆·氣血精神論》云:“內(nèi)之臟腑筋骨,外之皮膚毫毛,即夫精也、血也、液也,莫不賴津以濡之?!薄夺t(yī)述·燥》載:“燥是陽明之化……皆本于血虛、津液不足所致者為多?!薄霸铩笔窃锉缘暮诵囊?,燥的形成與津液密切相關(guān)。若津液充足,向內(nèi)濡養(yǎng)五臟六腑,向外滋潤肌膚孔竅,則燥無由而生;若津液虧虛,五臟六腑和肌膚孔竅失于濡養(yǎng),則燥邪內(nèi)生,燥痹乃發(fā),故《證治匯補·燥癥》謂:“五液皆枯,故燥之為病?!眹t(yī)大師朱良春認為,津液不足是燥痹形成的關(guān)鍵病機,并將燥痹分為“燥熱內(nèi)盛,肺胃津傷”“脾胃陰傷,燥熱內(nèi)生”“肝腎陰虛,虛熱內(nèi)生”三類證型[16]。曠教授學(xué)術(shù)思想與朱老相仿,認為津液損傷是一個自上而下的過程:燥痹早期未傷及先天之本,多以肺胃陰虛為主;燥痹后期累及肝腎之本,多以肝腎陰虛為主;隨著病程進展,津液不足,津停血瘀,進而形成瘀毒內(nèi)生之候。因此,曠教授主張將燥痹分為肺胃陰虛證和肝腎虧虛證,前者以燥痹湯為主方,后者以滋腎清熱湯為主方,兼脾氣虧虛者加靈芝、黃芪等,兼瘀毒內(nèi)生者加當(dāng)歸等,使疾可已、身可活也。

    燥痹湯由石斛、南沙參、麥冬、生地黃、枸杞子、白芍、川貝母、延胡索、甘草共9味藥物組成。本方取《溫病條辨》益胃湯之生地黃、麥冬、南沙參,再取劉渡舟養(yǎng)津益胃湯之石斛、白芍組成主方,具有滋潤肺胃、養(yǎng)陰生津之功,主治pSS肺胃陰虛證。方中南沙參養(yǎng)陰清肺、益胃生津,麥冬養(yǎng)陰生津、潤肺止咳,兩藥性味甘寒,同入肺胃,滋養(yǎng)肺胃之陰,是謂君藥;生地黃生津潤燥兼清熱,石斛養(yǎng)胃生津兼清熱,兩藥配伍,既能增強滋陰生津之用,亦能清除內(nèi)生燥熱,共為臣藥。上四味合用寓沙參麥冬湯合養(yǎng)津益胃湯之意,共補肺胃之陰。枸杞子滋補肝腎,白芍養(yǎng)血斂陰,共滋肝腎陰血,亦為臣藥,《景岳全書·傳忠錄》謂“五臟之陰氣非此不能滋”,腎陰為一身陰氣之源,腎陰充沛則能滋養(yǎng)肺胃之陰,以防燥痹下傳傷及肝腎。川貝母入心、肺經(jīng),滋潤心肺,心肺者,百脈之宗,滋潤心肺即是滋潤百脈,以復(fù)燥傷,為佐藥;少佐延胡索活血行氣,使津液隨氣血輸布全身、濡養(yǎng)臟腑孔竅;甘草調(diào)和諸藥,為使藥。諸藥合用,以滋潤肺胃之陰為主,兼補肝腎陰血以濡養(yǎng)肺胃,少佐行氣活血以助津液布散,使津液漸復(fù)、臟腑濡養(yǎng),則燥痹向愈。兼咽喉腫痛,加木蝴蝶、蟬蛻、射干清熱利咽;兼口腔異味或口腔潰瘍,加寒水石清瀉胃火;兼肌肉關(guān)節(jié)疼痛,加土茯苓通利關(guān)節(jié);兼皮膚紅疹瘙癢加白鮮皮清熱燥濕療瘡;兼脾氣虧虛、倦怠乏力,加靈芝、黃芪補氣養(yǎng)血;兼瘀血內(nèi)停、關(guān)節(jié)刺痛,加當(dāng)歸活血化瘀。

    本研究結(jié)果顯示,試驗組臨床總有效率明顯高于對照組(P<0.05),治療后中醫(yī)癥狀積分低于對照組(P<0.05),提示試驗組可有效提高臨床療效,改善肺胃陰虛證候。試驗組治療后唾液流率和淚液分泌顯著升高(P<0.05),ESSPRI、ESSDAI、ESR、IgG 顯著降低(P<0.05),提示試驗組能有效增強外分泌腺的調(diào)控作用,有效緩解疾病進程,有效降低疾病活動度和自身免疫反應(yīng)。本研究中,CRP在平行對照和自身前后對照中差異無統(tǒng)計學(xué)意義,可能由于納入對象的初始CRP水平較低,其水平變化不足以形成顯著差異。在安全性方面,試驗組不良反應(yīng)率顯著低于對照組,具有良好的安全性。

    本研究尚存在一定局限性:①研究未采用安慰劑進行盲法試驗,可能會增加實施偏移的風(fēng)險;②納入患者均為女性,且多為中年人群,尚不明確燥痹湯在男性人群中的作用;③本研究樣本量較小,可能會降低結(jié)果的可信度。

    綜上所述,燥痹湯聯(lián)合硫酸羥氯喹片能有效減輕pSS肺胃陰虛證患者的臨床癥狀、疾病活動度和自身免疫反應(yīng),降低不良反應(yīng)率。今后將從多因素分層探討燥痹湯聯(lián)合硫酸羥氯喹片治療pSS肺胃陰虛證的臨床療效和安全性,以冀為燥痹湯的臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

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