醋酸亮丙瑞林對(duì)不同BMI中樞性性早熟女童的治療效果

林清棟,陳宇,吳思進(jìn)

作者單位： 352100 福建省寧德市婦幼保健院

中樞性性早熟(CPP)是由于下丘腦—垂體—性腺軸(HPGA)功能過早啟動(dòng),促性腺激素釋放激素(GnRH)脈沖分泌增強(qiáng)所致,導(dǎo)致女童在7.5歲前、男童在9歲前即出現(xiàn)內(nèi)外生殖器官快速發(fā)育及第二性征,或女童在10歲前即出現(xiàn)月經(jīng)初潮。據(jù)報(bào)道,我國女童CPP發(fā)病率占總發(fā)病率的80%～90%[1]。CPP病情呈進(jìn)行性發(fā)展,直至生殖系統(tǒng)發(fā)育成熟,其中CPP女童出現(xiàn)乳房發(fā)育及月經(jīng)初潮提前,極易導(dǎo)致其出現(xiàn)自卑、焦慮等心理問題,不利于身心健康[2]。臨床治療此病主要原則為抑制性激素過度分泌,國際廣泛使用促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)[3]。醋酸亮丙瑞林是一種GnRHa,可有效抑制垂體分泌促性腺激素,減少性激素的合成及分泌,促使患兒第二性征消退[4]。但臨床發(fā)現(xiàn),不同體質(zhì)指數(shù)(BMI)的CPP女童經(jīng)醋酸亮丙瑞林治療后,其卵巢、子宮容積的改善程度不同,認(rèn)為BMI可能會(huì)影響治療效果。本研究觀察醋酸亮丙瑞林對(duì)不同BMI CPP女童卵巢及子宮體積的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年2月—2022年2月寧德市婦幼保健院收治的CPP女童80例,根據(jù)BMI分為正常組(BMI<85百分位)、超重組(BMI≥85百分位),每組40例。正常組年齡4～10(7.00±1.22)歲;病程6～24(15.00±2.23)個(gè)月;生長發(fā)育程度Tanner分期:乳房B3期9例,乳房B4期13例,PH2期10例,PH3期8例。超重組年齡3～10(6.50±1.25)歲;病程6～25(15.50±2.25)個(gè)月;生長發(fā)育程度Tanner分期:乳房B3期8例,乳房B4期13例,PH2期11例,PH3期8例。2組臨床資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中樞性性早熟診斷與治療專家共識(shí)(2022)》[5]中的CPP診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)女童,有乳房發(fā)育、月經(jīng)初潮等表現(xiàn);(3)年齡<11歲,骨齡比實(shí)際年齡大1歲及以上;(4)腹部超聲檢查顯示卵巢容積為>1 ml,子宮容積>3 ml,且有多個(gè)直徑≥4 mm的卵泡;(5)既往無醋酸亮丙瑞林治療史。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并嚴(yán)重血液性疾病者;(2)存在先天代謝性、內(nèi)分泌疾病者;(3)并甲狀腺功能減退癥、營養(yǎng)不良等影響人體生長發(fā)育的疾病者;(4)家族遺傳性矮小癥者;(5)治療依從性差者。

1.3 治療方法 患兒均采用注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球(北京博恩特藥業(yè)有限公司生產(chǎn),規(guī)格:含醋酸亮丙瑞林3.75 mg/瓶)首次劑量為80～100 μg/kg皮下注射,每28 d用藥1次,每次最大注射劑量不超過3.75 mg,持續(xù)治療1年。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)卵巢容積、子宮容積、卵泡直徑:于治療前及治療1年后采用彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)患兒卵巢容積、子宮容積及卵泡直徑。(2)性激素指標(biāo):于治療前及治療1年后,抽取患兒清晨空腹靜脈血,以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min,取血清置于-20 ℃冰箱中保存待測(cè)。以化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清雌二醇(E2)、黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)水平。(3)骨代謝指標(biāo):于治療前及治療1年后,取上述待測(cè)血清,以電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清I型前膠原氨基端肽(PⅠNP)、β-膠原降解產(chǎn)物(β-CTX)、骨鈣素N端中分子片段(N-MID)水平。PⅠNP參考范圍:570.4～785.9 μg/L;β-CTX參考范圍:1 230.2～2 138.0 ng/L;N-MID參考范圍:13.4～16.6 μg/L。(4)不良反應(yīng):包括發(fā)熱、惡心、嘔吐、體質(zhì)量增加。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 于患兒治療1年后參考《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[6]評(píng)估療效,臨床控制:患兒乳房縮小至青春前期,陰道分泌物消失、陰毛停止生長,骨齡與實(shí)際年齡相符,性激素改善至參考范圍;好轉(zhuǎn):患兒乳房縮小,陰道分泌物消失、陰毛生長減緩,骨齡增長速度降低,性激素水平有一定改善;未愈:上述癥狀均未發(fā)生改善,卵巢、子宮繼續(xù)增長?？傆行?(臨床控制+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 超重組患兒治療總有效率與正常組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(87.50% vs. 90.00%,P=1.000),見表1。

表1 正常組與超重組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 卵巢容積、子宮容積、卵泡直徑比較 治療前及治療1年后,2組患兒卵巢容積、子宮容積、卵泡直徑比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療1年后,2組患兒卵巢容積、子宮容積及卵泡直徑小于治療前(P<0.01),見表2。

表2 正常組與超重組治療前后卵巢容積、子宮容積、卵泡直徑比較

2.3 性激素水平比較 治療前及治療1年后,2組患兒血清E2、LH、FSH水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療1年后,2組患兒血清E2、LH、FSH水平低于治療前(P<0.01),見表3。

表3 正常組與超重組治療前后血清性激素水平比較

2.4 骨代謝指標(biāo)比較 治療前及治療1年后,2組患兒血清PⅠNP、β-CTX、N-MID水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療1年后,2組患兒血清PⅠNP、β-CTX、N-MID水平低于治療前(P<0.05或P<0.01),見表4。

表4 正常組與超重組治療前后骨代謝指標(biāo)比較

2.5 不良反應(yīng)比較 超重組與正常組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(10.00% vs. 7.50%,P=1.000),見表5。

表5 正常組與超重組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

CPP主要是由于下丘腦—垂體—性腺軸功能提前啟動(dòng)所引起的性早熟。近年來,CPP發(fā)病率越來越高,其中以女童最為多見[7]。目前,關(guān)于CPP的具體發(fā)病機(jī)制尚未明確。倪娜等[8]認(rèn)為,兒童對(duì)環(huán)境內(nèi)分泌干擾物的暴露程度與性早熟發(fā)病率密切相關(guān)。Bigambo等[9]指出,環(huán)境因素與CPP的發(fā)生有密切關(guān)系。CPP會(huì)導(dǎo)致骨骼加速生長,骨骺融合提前,影響最終成年身高,且第二性征的提前出現(xiàn)還會(huì)使患兒出現(xiàn)自卑、焦慮等心理障礙疾病,嚴(yán)重危害患兒的身心健康[10]。因此,早期有效、安全的治療CPP尤為重要。近30年來,臨床治療CPP患兒常采用GnRHa,其中醋酸亮丙瑞林較常用,此藥可有效阻滯患兒青春期的進(jìn)展,延緩骨成熟,改善患兒病情[11]。但對(duì)于不同BMI的CPP女童應(yīng)用醋酸亮丙瑞林的治療效果差異需進(jìn)一步探討。

石星磊[12]發(fā)現(xiàn),亮丙瑞林對(duì)CPP患兒具有較高的治療效果及安全性,但該學(xué)者并未探討此藥對(duì)不同BMI患兒的效果差異。本研究結(jié)果顯示,正常組與超重組治療總有效率、不良反應(yīng)總發(fā)生率均無明顯差異,且治療1年后,2組患兒卵巢容積、子宮容積、卵泡直徑較治療前均有改善,進(jìn)一步證實(shí)了醋酸亮丙瑞林對(duì)于正常及超重的CPP女童均有明顯療效,且安全性較高。分析原因?yàn)?醋酸亮丙瑞林與垂體促性腺激素受體競爭性結(jié)合,可發(fā)揮激素調(diào)節(jié)的作用,有效抑制垂體性腺激素的分泌,從而延緩骨骺發(fā)育與融合,達(dá)到延遲月經(jīng)及改善最終成年身高的效果[13]。

王喜平等[14]認(rèn)為,青春期兒童主要特點(diǎn)為GnRH脈沖釋放幅度、頻率增加,垂體分泌FSH、LH,激活性腺能力。本研究結(jié)果顯示,治療1年后,正常組與超重組血清E2、LH、FSH水平較治療前降低,提示醋酸亮丙瑞林治療不同BMI的CPP女童均可明顯降低其性激素水平。醋酸亮丙瑞林可有效調(diào)控垂體分泌功能,從而阻滯垂體分泌E2、LH、FSH,且與LH的親和力高,可根據(jù)負(fù)反饋機(jī)制,抑制垂體—性腺系統(tǒng)功能,減少促性腺激素的分泌,降低患兒性激素水平[15]。

PⅠNP主要是由骨膠原合成、釋放的產(chǎn)物,可有效反映骨細(xì)胞骨膠原合成活性;β-CTX主要反映機(jī)體的骨吸收水平;N-MID可有效反映骨細(xì)胞活性、骨形成水平。付曉寧等[16]發(fā)現(xiàn),與健康女童的N-MID(14.4±1.3)μg/L、PⅠNP(745.2±77.30)μg/L比較,CPP女童的N-MID、PⅠNP分別為(16.6±1.9)μg/L、(849.3±88.6)μg/L,明顯高于健康女童,表明CPP女童的骨代謝速度明顯高于同齡健康女童。本研究結(jié)果顯示,治療1年后正常組與超重組患兒PⅠNP、β-CTX、N-MID水平較治療前均明顯降低,提示不同BMI的CPP女童接受醋酸亮丙瑞林治療均可減緩骨代謝速度,減慢骨骼生長速度。但目前關(guān)于醋酸亮丙瑞林對(duì)CPP患兒骨代謝指標(biāo)的藥理機(jī)制尚未見明確報(bào)道,有待今后臨床進(jìn)行多中心研究。

綜上所述,正常及超重CPP女童采用醋酸亮丙瑞林治療的效果均較好,均可顯著減小卵巢、子宮容積及卵泡直徑,改善性激素水平,還可減緩骨代謝速度,且治療安全性高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。