重組人干擾素α1b聯(lián)合布地奈德治療兒童嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎的臨床療效

黃永輝,嚴(yán)進(jìn)霞

作者單位： 226300 江蘇省南通市通州區(qū)人民醫(yī)院兒科

嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎(EB)是一種非哮喘性支氣管炎癥性疾病,主要疾病特征為呼吸道內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞(EOS)浸潤(rùn)[1],患兒臨床表現(xiàn)為慢性、刺激性干咳,伴少量黏白痰。布地奈德是臨床常用的糖皮質(zhì)激素,可強(qiáng)效抑制局部炎癥,其在慢性阻塞性肺疾病中具有較好的臨床效果[2-3],但在EB治療中部分患兒效果欠佳,且停藥后易出現(xiàn)病情反復(fù),不利于患兒的生長(zhǎng)發(fā)育。干擾素α1b是一種干擾素α亞群,具有良好的免疫調(diào)節(jié)功能和廣譜抗病毒、抗腫瘤效果[4],其與布地奈德聯(lián)合治療EB患兒可能會(huì)增強(qiáng)療效?；诖?現(xiàn)觀察重組人干擾素α1b聯(lián)合布地奈德治療兒童EB的臨床療效,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年6月—2022年6月南通市通州區(qū)人民醫(yī)院收治EB患兒60例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為布地奈德組和聯(lián)合干擾素組,各30例。布地奈德組中男17例(56.67%),女13例(43.33%);年齡7～12(9.36±2.01)歲;病程8～48(24.21±6.35)h。聯(lián)合干擾素組中男18例(60.00%),女12例(40.00%);年齡7～12(9.35±1.98)歲;病程7～48(24.32±6.38)h。2組患兒性別、年齡、病程比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《支氣管舒張劑在兒童呼吸道常見(jiàn)疾病中應(yīng)用的專家共識(shí)》[5]中的兒童EB臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)首次發(fā)病;(3)患兒家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)對(duì)本研究所用藥物存在過(guò)敏反應(yīng)者;(2)合并肝腎功能障礙者;(3)合并支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核等其他肺部疾病者;(4)近期有免疫抑制劑、支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素治療史者。

1.3 治療方法 患兒均常規(guī)給予吸入用異丙托溴銨溶液(法國(guó)Laboratoire Unither生產(chǎn))1 ml+硫酸特布他林霧化液(瑞典AstraZeneca AB生產(chǎn))1 ml霧化吸入,2次/d,同時(shí)進(jìn)行抗炎、止咳平喘、吸氧等基礎(chǔ)治療。在此基礎(chǔ)上,布地奈德組患兒采用吸入用布地奈德混懸液(澳大利亞阿斯利康生產(chǎn))2 ml霧化吸入,2次/d。聯(lián)合干擾素組患兒在布地奈德組基礎(chǔ)上采用注射用重組人干擾素α1b(深圳科興藥業(yè)有限公司生產(chǎn))10 μg+0.9%氯化鈉溶液5 ml霧化吸入,2次/d。2組患兒治療周期均為1周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):于治療前及治療1周后,抽取患兒空腹靜脈血液2 ml,經(jīng)離心(轉(zhuǎn)速3 000 r/min,離心時(shí)間10 min)后,取上清液;選擇酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒(上海酶聯(lián)生物生產(chǎn))檢測(cè)血清嗜酸細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白(ECP)、半胱氨酰白三烯(CysLTs)、嗜酸粒細(xì)胞趨化因子(Eotaxin)水平;采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)人軟骨糖蛋白-39(HCgp-39)、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)水平。(2)肺功能指標(biāo):于治療前及治療1周后,采用SPM-D型肺功能儀檢測(cè)患兒第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力呼氣量(FVC)、呼氣流量峰值(PEF)、肺活量(VC)。(3)不良反應(yīng):治療期間,觀察2組患兒過(guò)敏反應(yīng)、疲勞、發(fā)熱等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治療1周后,患兒刺激性干咳等臨床癥狀完全消失,EOS恢復(fù)至參考范圍內(nèi),經(jīng)胸部X線檢查顯示肺部組織無(wú)異常,體溫恢復(fù)正常為痊愈;患兒偶有干咳,EOS基本恢復(fù)正常,胸部X線檢查顯示肺部組織未見(jiàn)明顯異常,且體溫正常為有效;患兒臨床癥狀未見(jiàn)明顯改善,肺部組織病變未見(jiàn)好轉(zhuǎn)甚至惡化為無(wú)效。總有效率=(痊愈+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 聯(lián)合干擾素組治療總有效率為90.00%,高于布地奈德組的66.67%(χ2=4.812,P=0.028),見(jiàn)表1。

表1 布地奈德組與聯(lián)合干擾素組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 治療前,2組血清ECP、CysLTs、Eotaxin、HCgp-39、CTGF、TGF-β1水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療1周后,2組血清ECP、CysLTs、Eotaxin及HCgp-39、CTGF、TGF-β1水平較治療前降低,且聯(lián)合干擾素組低于布地奈德組(P<0.01),見(jiàn)表2。

表2 布地奈德組與聯(lián)合干擾素組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3 肺功能指標(biāo)比較 治療前,2組FEV1、FVC、PEF、VC比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療1周后,2組FEV1、FVC、PEF、VC高于治療前,且聯(lián)合干擾素組高于布地奈德組(P<0.05或P<0.01),見(jiàn)表3。

表3 布地奈德組與聯(lián)合干擾素組治療前后肺功能指標(biāo)比較

2.4 不良反應(yīng)比較 聯(lián)合干擾素組與布地奈德組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(13.33% vs. 10.00%,P=1.000),見(jiàn)表4。

表4 布地奈德組與聯(lián)合干擾素組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

EB的主要病理變化為EOS增多和呼吸道梗阻引起通氣障礙,其對(duì)激素具有較高的敏感性,故臨床常采用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療,但部分EB患兒在停止用藥后會(huì)出現(xiàn)病情反復(fù)。因此,現(xiàn)有的EB治療方案尚待進(jìn)一步優(yōu)化。有研究發(fā)現(xiàn),氧化應(yīng)激反應(yīng)可促進(jìn)支氣管肺炎病情進(jìn)展[6]。重組人干擾素α1b對(duì)細(xì)胞和病毒增殖具有良好的抑制作用,且在治療兒童單核細(xì)胞增多癥中能有效抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、減輕炎性反應(yīng)[7]?；谝陨媳尘?本研究將重組人干擾素α1b與布地奈德聯(lián)合用于兒童EB治療,以期提高臨床效果。

本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合干擾素組治療總有效率高于布地奈德組,表明重組人干擾素α1b聯(lián)合布地奈德治療兒童EB可增強(qiáng)療效,分析其原因可能為布地奈德能夠抑制支氣管收縮相關(guān)物質(zhì)的生成、釋放,抑制氣道內(nèi)平滑肌收縮,改善喘憋、呼吸受限等臨床癥狀[8]。同時(shí),重組人干擾素α1b具有廣譜抗病毒、免疫調(diào)節(jié)作用,能夠有效抑制病毒DNA轉(zhuǎn)錄和RNA表達(dá),阻止病毒增殖,且能夠活化吞噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞,提高患兒的免疫功能,有利于臨床癥狀的改善,進(jìn)而提高臨床療效。

EB的發(fā)病與氣道炎性反應(yīng)密切相關(guān),ECP、CysLTs、Eotaxin等炎性遞質(zhì)在其發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。Eotaxin為免疫細(xì)胞中EOS特有的趨化因子,其變化情況與炎癥程度呈正相關(guān)[9]。ECP為EOS活化的標(biāo)志性物質(zhì);CysLTs則具有促進(jìn)呼吸道黏膜內(nèi)促炎因子釋放的作用,還可使呼吸道內(nèi)平滑肌劇烈收縮,降低氣道通暢性,促進(jìn)EB病情進(jìn)展[10]。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合干擾素組治療1周后血清ECP、CysLTs、Eotaxin水平低于布地奈德組,表明重組人干擾素α1b聯(lián)合布地奈德治療兒童EB可有效降低患兒體內(nèi)炎性遞質(zhì)水平,進(jìn)而減輕炎性反應(yīng),可能原因?yàn)椴嫉啬蔚履軌蛞种蒲装Y相關(guān)細(xì)胞的活性,減輕氣道高反應(yīng)性,減少組胺的生成與釋放,下調(diào)體內(nèi)引起過(guò)敏反應(yīng)的活性物質(zhì)水平;重組人干擾素α1b能夠降低NK細(xì)胞活性,增強(qiáng)氣道上皮組織對(duì)免疫蛋白的分泌作用,調(diào)節(jié)免疫功能[11]。二者聯(lián)合使用,能夠有效增強(qiáng)患兒機(jī)體免疫功能,使得體內(nèi)的ECP、CysLTs、Eotaxin等相關(guān)炎性因子水平得到控制。

患兒的氣道在長(zhǎng)期炎性反應(yīng)刺激下發(fā)生重構(gòu),增加EB發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn),HCgp-39是由吞噬細(xì)胞、免疫淋巴細(xì)胞、上皮組織細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌產(chǎn)生,可對(duì)氣道內(nèi)多種生物學(xué)過(guò)程進(jìn)行調(diào)節(jié)[12],HCgp-39水平越高,氣道重構(gòu)越嚴(yán)重[13]。CTGF對(duì)成纖維細(xì)胞的活化和增殖具有促進(jìn)作用,可加快細(xì)胞外基質(zhì)的生成。TGF-β1可攻擊上皮細(xì)胞,增強(qiáng)炎癥應(yīng)激反應(yīng),誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖、分化[14]。以上因子相互作用,共同導(dǎo)致患兒氣道重構(gòu)。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合干擾素組治療1周后血清HCgp-39、CTGF、TGF-β1水平低于布地奈德組,表明重組人干擾素α1b聯(lián)合布地奈德治療兒童EB能夠抑制患兒氣道重構(gòu),與楊麗娟等[15]研究結(jié)果一致,可能是因?yàn)椴嫉啬蔚戮哂性鰪?qiáng)氣道平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及溶酶體膜穩(wěn)定性的作用,同時(shí)可減輕抗原抗體結(jié)合時(shí)的酶促反應(yīng);重組人干擾素α1b在與細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合后,可使細(xì)胞生成多種對(duì)病毒復(fù)制具有抑制作用的蛋白,有效減輕病毒的侵襲力,減輕體內(nèi)免疫炎性反應(yīng)。二者聯(lián)合使用能夠共同發(fā)揮消炎、抗氣道炎癥的作用,抑制氣道炎性反應(yīng),以此抑制氣道重構(gòu)。

EB為發(fā)生在支氣管內(nèi)的炎癥性病變,患兒的肺功能也會(huì)存在不同程度的損傷。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合干擾素組治療1周后FEV1、FVC、PEF、VC高于布地奈德組,表明重組人干擾素α1b聯(lián)合布地奈德治療可有效提高EB患兒的肺功能,可能是因?yàn)橹亟M人干擾素α1b可與病毒表面的特異性受體結(jié)合,生成具有抗病毒作用的蛋白物質(zhì),使病毒在體內(nèi)的復(fù)制受阻,降低病毒對(duì)肺部組織的損傷。在布地奈德與重組人干擾素α1b的共同作用下,患兒氣道炎性反應(yīng)可得到有效抑制,提高機(jī)體免疫力,改善氣道通暢性,減輕臨床癥狀,提高肺功能。黃志龍等[16]研究結(jié)果也顯示,采用布地奈德聯(lián)合治療有助于改善患者的肺功能,本研究結(jié)果與之一致。此外,2組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,表明聯(lián)合治療方式具有較高的安全性。

綜上所述,EB患兒采用重組人干擾素α1b聯(lián)合布地奈德治療可提高臨床效果,降低氣道炎性反應(yīng),抑制氣道重構(gòu),改善肺功能,且不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。但本研究納入的樣本量較少,觀察時(shí)間較短,且選取對(duì)象僅為學(xué)齡期兒童,并未研究其他年齡段患兒,后續(xù)還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,進(jìn)行多中心的研究證實(shí)本結(jié)論。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。