Cevira?與5-氨基酮戊酸聯(lián)合光動(dòng)力療法治療宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變療效及安全性的比較

陳喜云,劉敏,馮波

作者單位： 410005 長沙市第一醫(yī)院

在女性惡性腫瘤中,宮頸癌的發(fā)病率和病死率較高,居于第4位[1]。宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變是一種癌前病變,且高危型人乳頭瘤病毒(HPV)持續(xù)感染是宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變發(fā)展為宮頸癌的危險(xiǎn)因素之一[2]。宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(HSIL)又稱為中度、重度宮頸上皮內(nèi)瘤變(CINⅡ期、CINⅢ期),臨床上常使用藥物治療方式和手術(shù)切除治療方式HSIL患者,但接受治療后的患者存在高達(dá)15%的復(fù)發(fā)率,還有發(fā)生出血和感染的風(fēng)險(xiǎn)[3]。5-氨基酮戊酸聯(lián)合光動(dòng)力療法被廣泛用于皮膚腫瘤的治療,且該療法已被證實(shí)是治療宮頸低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變的有效手段[4]。Cevira?作為消融性的治療方法,可以選擇性地清除宮頸上皮內(nèi)病變處的致癌HPV,保留支撐細(xì)胞的基質(zhì)[5]。本研究旨在比較Cevira?與5-氨基酮戊酸聯(lián)合光動(dòng)力療法治療HSIL患者的臨床療效及安全性,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究前瞻性招募2021年1月—2022年1月長沙市第一醫(yī)院收治的HSIL患者52例,根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(n=26)與觀察組(n=26)。2組年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、病程、病灶數(shù)量、HPV分型比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1,具有可比性。使用G-Power 3.1軟件進(jìn)行樣本量估算,本研究最終納入的病例數(shù)符合樣本量估算要求。本研究符合《赫爾辛基宣言》,已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 對(duì)照組與觀察組臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①病理活檢確診為CINⅡ期、CINⅢ期者;②具有完整的宮頸轉(zhuǎn)化區(qū),包括鱗柱交界可見者;③病灶面積≥15%的宮頸面積者;④陰道鏡下可見病灶者;⑤宮頸大小合適,適合放置Cevira?器械者;⑥同意在治療結(jié)束后第6個(gè)月評(píng)估前采取避孕措施者;⑦年齡≥18歲者;⑧簽署知情同意書者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①病理活檢確診為CINⅠ期者,且病灶面積>50%的宮頸面積者;②患宮頸浸潤癌者;③患宮頸原位腺癌或其他腺上皮病變者;④病灶延伸至宮頸管內(nèi)者;⑤病灶延伸至陰道穹窿者;⑥陰道鏡和臨床檢查發(fā)現(xiàn)患有嚴(yán)重盆腔炎、嚴(yán)重宮頸炎或其他嚴(yán)重婦科感染性疾病者;⑦在研究者判斷治療時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)陰道出血者;⑧妊娠期或哺乳期婦女;⑨對(duì)本研究藥物過敏者;⑩篩選前30 d內(nèi)參與了其他臨床試驗(yàn)者。

1.3 治療方法 對(duì)照組采用5-氨酮戊酸聯(lián)合光動(dòng)力療法治療:治療前對(duì)患者進(jìn)行陰道鏡評(píng)估,用5-氨基酮戊酸散(上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))與溫敏凝膠配制20%的5-氨基酮戊酸藥液,用棉條蘸取藥液并塞至宮頸管內(nèi)1～2 cm,用蘸取藥液的棉片覆蓋超過宮頸病變表面1 cm,4 h后去除棉條和棉片,將光纖插入宮頸口2 cm處,接入LED治療儀,在距離宮頸表面2 cm處照射25 min,波長635 nm[6]。觀察組采用Cevira?(上海亞虹醫(yī)藥科技有限公司生產(chǎn),研發(fā)代號(hào):APL-1702)治療:將5-氨基酮戊酸己酯軟膏涂抹于末端含有1個(gè)杯子和光源的器械裝置上,將器械裝置放在宮頸上,使藥物吸收5 h后,光源自動(dòng)打開,光活化4～6 h后自動(dòng)關(guān)閉,取出器械,結(jié)束治療。2組患者均治療2次,2次間隔時(shí)間為3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 比較2組治療結(jié)束后6個(gè)月的臨床療效和HPV清除率,癥狀消失時(shí)間及HPV轉(zhuǎn)陰時(shí)間,治療前、治療結(jié)束后6個(gè)月C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT),治療結(jié)束后12個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)率,不良反應(yīng)。(1)HPV清除標(biāo)準(zhǔn):治療結(jié)束后6個(gè)月,HPV檢測結(jié)果顯示陰性,可評(píng)估為完全清除;HPV檢測結(jié)果顯示陽性,可評(píng)估為未清除。(2)癥狀消失時(shí)間與HPV轉(zhuǎn)陰時(shí)間。(3)血清炎性因子:采集患者治療前、治療結(jié)束后6個(gè)月的空腹肘靜脈血2 ml并分離血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清CRP、PCT水平。(4)疾病復(fù)發(fā)情況:統(tǒng)計(jì)患者治療結(jié)束后12個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)率。(5)不良反應(yīng)。

1.5 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治療結(jié)束后6個(gè)月,病理活檢結(jié)果提示無上皮內(nèi)病變,可評(píng)估為痊愈;病理活檢結(jié)果提示低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變,可評(píng)估為有效;病理活檢結(jié)果提示HSIL或病變進(jìn)展,可評(píng)估為無效。總有效率=痊愈率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 觀察組治療結(jié)束后6個(gè)月的臨床總有效率高于對(duì)照組(100.00% vs. 73.08%,χ2=5.943,P=0.015),見表2。

表2 對(duì)照組與觀察組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 HPV清除率比較 觀察組在治療結(jié)束后6個(gè)月的HPV清除率高于對(duì)照組[92.31%(24/26) vs. 57.69%(15/26),χ2=8.308,P=0.004]。

2.3 癥狀消失時(shí)間與HPV轉(zhuǎn)陰時(shí)間比較 觀察組癥狀消失時(shí)間、HPV轉(zhuǎn)陰時(shí)間短于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01),見表3。

表3 對(duì)照組與觀察組癥狀消失時(shí)間與HPV轉(zhuǎn)陰時(shí)間比較月)

2.4 血清炎性因子比較 治療前,2組血清CRP、PCT水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療結(jié)束后6個(gè)月,2組血清CRP、PCT水平低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01),見表4。

表4 對(duì)照組與觀察組治療前后血清炎性因子比較

2.5 疾病復(fù)發(fā)率比較 觀察組治療結(jié)束后12個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組[7.69%(2/26) vs. 34.62%(9/26),χ2=5.650,P=0.017]。

2.6 不良反應(yīng)比較 觀察組和對(duì)照組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(26.92% vs. 42.31%,χ2=1.359,P=0.244),見表5。

表5 對(duì)照組與觀察組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

宮頸癌是較常見的婦科惡性腫瘤,宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變是與其密切相關(guān)的癌前病變,HSIL分為CINⅡ期、CINⅢ期,由持續(xù)的致癌HPV感染引起[7]。臨床上治療HSIL常通過手術(shù)和激光治療等方法,但是手術(shù)和激光治療不能徹底清除隱匿病灶,具有較高的疾病復(fù)發(fā)率,同時(shí)還伴隨著宮頸管形態(tài)變化、瘢痕形成、早產(chǎn)等并發(fā)癥,對(duì)未來妊娠造成風(fēng)險(xiǎn),因此應(yīng)避免對(duì)育齡女性患者過度治療[8]。近年來光動(dòng)力療法對(duì)宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變顯著的治療效果而引起了廣泛的關(guān)注,其中最重要的因素是光敏藥物。5-氨基酮戊酸是皮膚病學(xué)中最常見的光敏劑,其原理是在宮頸細(xì)胞中經(jīng)過血紅素生物合成途徑轉(zhuǎn)化為原卟啉Ⅸ從而消除HPV,目前已有臨床研究表明,5-氨基酮戊酸聯(lián)合光動(dòng)力療法能夠有效治療宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變,如Li等[9]的研究結(jié)果顯示,患者經(jīng)過5-氨基酮戊酸聯(lián)合光動(dòng)力療法治療后,高危型HPV緩解率顯著升高。Cevira?是一種藥械組合的治療方法,其光敏劑為5-氨基酮戊酸己酯軟膏,該治療原理是局部癌前病變細(xì)胞吸收5-氨基酮戊酸己酯軟膏后生物合成產(chǎn)生光活性卟啉,卟啉被光活化后生成活性氧,進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和壞死,并通過增加T淋巴細(xì)胞水平,刺激宿主免疫系統(tǒng),殺死感染HPV的細(xì)胞[10-11],由于Cevira?尚在臨床試驗(yàn)階段,因此,本研究旨在將5-氨基酮戊酸聯(lián)合光動(dòng)力療法與Cevira?治療HSIL的臨床療效及安全性進(jìn)行比對(duì)。

本研究結(jié)果顯示,治療結(jié)束后6個(gè)月,Cevira?治療HSIL患者的臨床總有效率優(yōu)于5-氨基酮戊酸聯(lián)合光動(dòng)力療法,表明與5-氨基酮戊酸聯(lián)合光動(dòng)力療法比較,Cevira?治療HSIL患者的臨床療效更好。本研究結(jié)果顯示,治療結(jié)束后6個(gè)月,Cevira?治療HSIL患者的HPV清除率高于對(duì)照組,表明Cevira?治療HSIL患者可以更加有效地清除HPV。與此同時(shí),觀察組患者癥狀消失時(shí)間及HPV轉(zhuǎn)陰時(shí)間短于對(duì)照組,表明Cevira?治療HSIL見效更快,可縮短治療時(shí)間。本研究通過血清炎性因子發(fā)現(xiàn),治療結(jié)束后6個(gè)月,觀察組血清CRP、PCT水平低于對(duì)照組,表明Cevira?治療可進(jìn)一步緩解HSIL患者炎癥。此外,使用Cevira?治療的觀察組患者在治療結(jié)束后12個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)率低于使用5-氨基酮戊酸聯(lián)合光動(dòng)力療法治療的對(duì)照組,且2組患者在治療期間的不良反應(yīng)總發(fā)生率間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,表明Cevira?治療HSIL患者可以降低患者疾病復(fù)發(fā)率,安全性也較高。

綜上所述,與5-氨基酮戊酸聯(lián)合光動(dòng)力療法比較,Cevira?治療HSIL患者的臨床療效更佳,HPV清除率更高,還可有效緩解炎癥,降低疾病復(fù)發(fā)率,且安全性較高,值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。