司庫(kù)奇尤單抗與阿達(dá)木單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎療效比較

黃雪艷,宋明輝,林睿敏

作者單位： 365000 福建省三明市第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

強(qiáng)直性脊柱炎(AS)是由于遺傳、環(huán)境等因素激活自身免疫反應(yīng),導(dǎo)致肌腱韌帶附著點(diǎn)發(fā)生炎性反應(yīng),并進(jìn)一步發(fā)展為肌腱韌帶鈣化、附近骨質(zhì)破壞融合的疾病,影像學(xué)檢查可見(jiàn)脊柱竹節(jié)樣改變,最終引起活動(dòng)受限[1]。目前臨床尚無(wú)完全根治AS的方法,多以控制疾病進(jìn)展、緩解臨床癥狀、維持現(xiàn)有功能為主[2]。非甾體抗炎藥是AS患者的常用藥物,其可在一定程度上緩解疼痛,縮小關(guān)節(jié)受限范圍,但由于AS病程長(zhǎng),長(zhǎng)期服用該藥易出現(xiàn)耐藥性,減弱療效[3],因此,生物制劑類藥物成為對(duì)非甾體抗炎藥治療無(wú)效患者的首選治療。抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)拮抗劑是臨床治療AS患者常用生物制劑[4-6],其中司庫(kù)奇尤單抗是常用于治療銀屑病的白介素類生物制劑,后逐漸將其治療靶向擴(kuò)大至AS患者[7],目前使用此藥治療AS患者的研究甚少。基于此,現(xiàn)比較司庫(kù)奇尤單抗與阿達(dá)木單抗治療AS的臨床療效,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年2月—2022年10月三明市第一醫(yī)院收治的AS患者100例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分阿達(dá)木單抗組(n=50)與司庫(kù)奇尤單抗組(n=50)。阿達(dá)木單抗組中男39例,女11例;年齡20～50(38.90±7.12)歲;體質(zhì)指數(shù)(BMI)18.8～26.1(21.61±2.33)kg/m2;平均病程(32.61±4.34)周。司庫(kù)奇尤單抗組中男38例,女12例;年齡20～50(38.50±7.86)歲;BMI 18.0～26.4(21.32±2.12)kg/m2;平均病程(31.81±5.11)周。2組臨床資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《強(qiáng)直性脊柱炎的診斷與治療》[8]中的AS診斷標(biāo)準(zhǔn),具體如下:①腰背痛發(fā)生時(shí)間>3個(gè)月,疼痛可在活動(dòng)后緩解;②腰部前屈、后伸、側(cè)屈、旋轉(zhuǎn)活動(dòng)受限;③胸廓擴(kuò)展范圍小于健康同齡者;④Schober試驗(yàn)及枕墻和指地試驗(yàn)均為(+);⑤影像學(xué)檢查顯示骶髂關(guān)節(jié)發(fā)生病理性改變。(2)年齡>18歲,且前期使用2種及以上非甾體藥物治療療效不佳。(3)患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形者;(2)合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他風(fēng)濕性疾病者;(3)合并嚴(yán)重原發(fā)性全身系統(tǒng)疾病者;(4)合并十二指腸或胃嚴(yán)重糜爛或潰瘍者;(5)妊娠期婦女;(6)意識(shí)障礙者;(7)對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。

1.3 治療方法 阿達(dá)木單抗組給予阿達(dá)木單抗注射液(海正生物制藥有限公司生產(chǎn))40 mg/次皮下注射,每2周注射1次,連續(xù)治療3個(gè)月。司庫(kù)奇尤單抗組給予司庫(kù)奇尤單抗注射液(Novartis Pharma Stein AG生產(chǎn))150 mg/次皮下注射,前4周給藥頻率為1次/周,隨后每4周給藥1次,共治療3個(gè)月。治療期間,若患者出現(xiàn)癥狀加重或惡化則立即停藥。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)脊柱功能評(píng)估量表:于治療前與治療3個(gè)月后,采用Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)(BASFI)、Bath強(qiáng)直性脊柱炎計(jì)量指數(shù)(BASMI)評(píng)價(jià)2組患者脊柱功能,BASFI包括無(wú)輔助穿衣服、無(wú)輔助彎腰拾筆、無(wú)輔助站立、體力活動(dòng)、無(wú)輔助高處取衣物、工作和家務(wù)等,總分100分;BASMI包括頸椎旋轉(zhuǎn)、耳屏到墻壁距離、腰椎屈曲、最大踝間距、腰椎側(cè)屈、血生化變化,輕度記1分,中度記2分,重度記3分。BASFI、BASMI越高則表明患者脊柱功能越差。(2)腰背部疼痛程度和晨僵持續(xù)時(shí)間:于治療前與治療3個(gè)月后,采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)價(jià)患者腰背部疼痛程度,評(píng)分范圍0～10分,評(píng)分越高表明患者腰背部疼痛越嚴(yán)重;此外,記錄2組患者晨僵持續(xù)時(shí)間。(3)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):于治療前與治療3個(gè)月后采集2組患者空腹靜脈血8 ml,轉(zhuǎn)速2 000 r/min離心12 min,分離血清后存放于-70 ℃低溫環(huán)境中保存,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(CRP);應(yīng)用全自動(dòng)血沉抗壓積測(cè)試儀檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率(ESR)。(4)不良反應(yīng)。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參考《強(qiáng)直性脊柱炎長(zhǎng)期管理專家共識(shí)(2021年)》[9]評(píng)判療效:治療后,患者背部、腰骶部疼痛消失,脊柱活動(dòng)度恢復(fù)正常為治愈;患者背部、腰骶部疼痛減輕,脊柱活動(dòng)度改善為好轉(zhuǎn);患者背部、腰骶部疼痛程度及脊柱活動(dòng)度無(wú)改善甚至加重為無(wú)效。總有效率=治愈率+好轉(zhuǎn)率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 司庫(kù)奇尤單抗組總有效率為88.00%,高于阿達(dá)木單抗組的72.00%(χ2=4.000,P=0.046),見(jiàn)表1。

表1 阿達(dá)木單抗組與司庫(kù)奇尤單抗組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 BASFI、BASMI比較 治療前,2組BASFI、BASMI比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療3個(gè)月后,2組BASFI、BASMI較治療前下降,且司庫(kù)奇尤單抗組低于阿達(dá)木單抗組(P<0.01),見(jiàn)表2。

表2 阿達(dá)木單抗組與司庫(kù)奇尤單抗組治療前后BASFI、BASMI比較分)

2.3 腰背部VAS評(píng)分和晨僵持續(xù)時(shí)間比較 治療前,2組腰背部VAS評(píng)分、晨僵持續(xù)時(shí)間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療3個(gè)月后,2組腰背部VAS評(píng)分較治療前降低,晨僵持續(xù)時(shí)間較治療前縮短,且司庫(kù)奇尤單抗組降低/縮短幅度大于阿達(dá)木單抗組(P<0.01),見(jiàn)表3。

表3 阿達(dá)木單抗組與司庫(kù)奇尤單抗組治療前后腰背部VAS評(píng)分和晨僵持續(xù)時(shí)間比較

2.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 治療前,2組血清CRP水平與ESR比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療3個(gè)月后,2組血清CRP水平與ESR較治療前下降,且司庫(kù)奇尤單抗組低于阿達(dá)木單抗組(P<0.01),見(jiàn)表4。

表4 阿達(dá)木單抗組與司庫(kù)奇尤單抗組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.5 不良反應(yīng)比較 司庫(kù)奇尤單抗組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率為4.00%(2/50),包括1例頭暈頭痛、1例呼吸道感染;阿達(dá)木單抗組不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.00%(6/50),包括1例發(fā)熱、1例尿道感染、2例呼吸道感染、2例頭暈頭疼。2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.223,P=0.269)。

3 討 論

AS最先發(fā)病部位通常為骶髂關(guān)節(jié),早期進(jìn)行骶髂關(guān)節(jié)影像學(xué)檢查是診治的關(guān)鍵,但多數(shù)患者對(duì)該病的認(rèn)知水平較低,未引起足夠重視,隨著疾病進(jìn)展,患者逐漸出現(xiàn)外周關(guān)節(jié)病變,多為髖、膝、踝、肩關(guān)節(jié)肌腱附著點(diǎn)處,表現(xiàn)為病變處疼痛、關(guān)節(jié)活動(dòng)度減小,若不及時(shí)干預(yù)可出現(xiàn)腰背部疼痛、活動(dòng)受限,嚴(yán)重者可出現(xiàn)不可逆性中軸關(guān)節(jié)病變。AS目前尚無(wú)確切的發(fā)病機(jī)制。有研究表明,AS發(fā)病率在一般人群僅為0.1%,而AS患者的親屬患病率達(dá)4%,有明顯家族聚集傾向,且與人體白細(xì)胞抗原B27(HLA-B27)有一定關(guān)聯(lián),90%的AS患者體內(nèi)HLA-B27檢測(cè)呈陽(yáng)性,雖然目前并未證實(shí)HLA-B27陽(yáng)性可導(dǎo)致AS,但發(fā)現(xiàn)HLA-B27陽(yáng)性者AS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[10-11]。目前臨床針對(duì)AS患者的藥物治療有非甾體抗炎藥、生物制劑、糖皮質(zhì)激素等,其效果存在個(gè)體性差異。生物制劑作為目前治療AS療效較佳的藥物,其可有效改善患者外周病變癥狀,降低炎性因子水平,大幅度緩解患者身心痛苦。少數(shù)AS患者經(jīng)抗TNF-α拮抗劑治療無(wú)效,且使用此類藥物會(huì)增加呼吸系統(tǒng)及其他器官感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。綜合有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性及便利性,阿達(dá)木單抗更占優(yōu)勢(shì)[12]。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展,司庫(kù)奇尤單抗作為全球唯一的全人源白介素-17A(IL-17A),對(duì)人體免疫功能的影響較小,相比于傳統(tǒng)生物制劑,其感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低,可較有效的抑制新骨形成,延緩中軸關(guān)節(jié)病變進(jìn)展[13]。

本研究結(jié)果顯示,治療3個(gè)月后司庫(kù)奇尤單抗組總有效率高于阿達(dá)木單抗組,BASFI、BASMI低于阿達(dá)木單抗組,表明司庫(kù)奇尤單抗治療AS的療效優(yōu)于阿達(dá)木單抗,其可更有效地改善患者的脊柱功能。此外,治療3個(gè)月后司庫(kù)奇尤單抗組腰背部VAS評(píng)分低于阿達(dá)木單抗組,晨僵持續(xù)時(shí)間短于阿達(dá)木單抗組,可見(jiàn)與阿達(dá)木單抗相比,司庫(kù)奇尤單抗組治療AS可更有效地緩解患者腰背部疼痛程度,縮短晨僵持續(xù)時(shí)間,分析原因?yàn)?腫瘤壞死因子可促進(jìn)破骨細(xì)胞生成,從而對(duì)關(guān)節(jié)造成損傷,還可通過(guò)加重炎性反應(yīng)導(dǎo)致局部組織水腫,而司庫(kù)奇尤單抗通過(guò)抑制腫瘤壞死因子更有效地減輕炎性反應(yīng),從而改善脊柱功能,緩解腰背部疼痛,縮短晨僵持續(xù)時(shí)間。IL-17A是銀屑病主要的炎癥通路,司庫(kù)奇尤單抗治療銀屑病可通過(guò)有效抑制IL-17A細(xì)胞分化、增殖,將角質(zhì)形成細(xì)胞與細(xì)胞中IL-17A結(jié)合,以降低TNF-α水平,從而達(dá)到治療的目的。王月明等[14]、劉芳宏等[15]研究表明,IL-17A能夠激活樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞釋放TNF-α,加重炎性反應(yīng),抑制免疫系統(tǒng),從而促進(jìn)AS病情惡化;另有研究表明,IL-17A水平升高與血清CRP水平、ESR呈正相關(guān),活動(dòng)期患者血液循環(huán)加快,血清CRP水平與ESR降低,炎性因子隨血液循環(huán)得以稀釋,故AS患者在活動(dòng)期疼痛可緩解。本研究結(jié)果顯示,治療3個(gè)月后司庫(kù)奇尤單抗組血清CRP水平與ESR低于阿達(dá)木單抗組,且2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,可見(jiàn)與阿達(dá)木單抗相比,司庫(kù)奇尤單抗治療AS可更有效地減輕機(jī)體炎性反應(yīng),降低ESR,且安全性較高。阿達(dá)木單抗可抑制腫瘤壞死因子的生物活性,從而阻斷了腫瘤壞死因子介導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng),使血清CRP水平與ESR降低,但司庫(kù)奇尤單抗可直接作用于IL-17A,通過(guò)精準(zhǔn)靶向抑制IL-17A分化減少TNF-α生成,故可更有效地減輕炎性反應(yīng),從而提高療效。

綜上所述,與阿達(dá)木單抗相比,司庫(kù)奇尤單抗治療AS的療效更佳,能更有效地改善患者的脊柱功能,減輕患者腰背部疼痛,縮短晨僵持續(xù)時(shí)間,且安全性較高。

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