聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的臨床療效

徐春華,劉長(zhǎng)明,杜杰

作者單位： 410005 長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院感染科

慢性乙型肝炎(CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的一種持續(xù)存在的肝臟疾病[1],其治療目標(biāo)為抑制病毒復(fù)制、減輕肝臟炎癥、預(yù)防肝纖維化和肝硬化病情進(jìn)展,降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。恩替卡韋是一種核苷類似物(NAs),可通過(guò)抑制HBV的DNA聚合酶活性而阻斷病毒的復(fù)制及增殖[3],但長(zhǎng)期使用恩替卡韋易產(chǎn)生耐藥性,導(dǎo)致其對(duì)病毒的抑制效果下降。聚乙二醇干擾素α-2a作為一種長(zhǎng)效干擾素類藥物,不僅可直接抑制病毒復(fù)制,還可調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng),增強(qiáng)免疫細(xì)胞的活性和病毒清除能力[4]。聚乙二醇干擾素α-2a與恩替卡韋是2種不同藥理機(jī)制的藥物,聯(lián)合應(yīng)用可能具有協(xié)同作用。本研究觀察聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋治療CHB的療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 根據(jù)治療方法不同將2021年10月—2022年10月長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院收治的80例CHB患者分為恩替卡韋組和聯(lián)合組,各40例。2組患者臨床資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 恩替卡韋組與聯(lián)合組臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合CHB的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡18～60歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往有恩替卡韋、聚乙二醇干擾素α-2a過(guò)敏史者;(2)合并其他類型肝炎者;(3)長(zhǎng)期飲酒者。

1.3 治療方法 恩替卡韋組采用恩替卡韋片(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn))0.5 mg/次,口服,1次/d。聯(lián)合組在恩替卡韋組基礎(chǔ)上聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a注射液(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn))180 μg/次,皮下注射,1次/周。2組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)及炎性因子:于治療前及治療6個(gè)月后采集2組患者靜脈血,經(jīng)離心處理后取上清液,使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBil);采用ELISA檢測(cè)患者血清透明質(zhì)酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)及白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。(2)外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMCs)表面細(xì)胞表達(dá)水平:于治療前及治療6個(gè)月后使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)患者的Toll樣受體4(TLR4)、高爾基體糖蛋白73(GP73)。(3)不良反應(yīng):包括流感樣癥狀、血糖升高、甲狀腺功能亢進(jìn)。

2 結(jié) 果

2.1 肝功能指標(biāo)比較 2組治療前血清ALT、AST、Alb、TBil水平及治療6個(gè)月后血清AST、Alb、TBil水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6個(gè)月后,2組血清ALT、AST水平低于治療前,且聯(lián)合組血清ALT水平低于恩替卡韋組(P<0.01),見(jiàn)表2。

表2 恩替卡韋組與聯(lián)合組治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.2 肝纖維化指標(biāo)比較 治療前,2組血清HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6個(gè)月后,2組血清HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平低于治療前,且聯(lián)合組低于恩替卡韋組(P<0.01),見(jiàn)表3。

表3 恩替卡韋組與聯(lián)合組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

2.3 血清炎性因子比較 治療前,2組血清IL-6、IL-10、TNF-α水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6個(gè)月后,2組血清IL-6、IL-10、TNF-α水平低于治療前,且聯(lián)合組低于恩替卡韋組(P<0.01),見(jiàn)表4。

表4 恩替卡韋組與聯(lián)合組治療前后血清炎性因子比較

2.4 PBMCs表面細(xì)胞表達(dá)水平比較 治療前,2組外周血TLR4、GP73表達(dá)水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6個(gè)月后,2組外周血TLR4、GP73

表達(dá)水平低于治療前,且聯(lián)合組低于恩替卡韋組(P<0.01),見(jiàn)表5。

表5 恩替卡韋組與聯(lián)合組治療前后PBMCs表面細(xì)胞表達(dá)水平比較

2.5 不良反應(yīng)比較 2組治療期間流感樣癥狀、血糖升高、甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表6。

表6 恩替卡韋組與聯(lián)合組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

CHB是全球范圍內(nèi)廣泛流行的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問(wèn)題[5]。CHB可導(dǎo)致肝硬化、肝癌等嚴(yán)重并發(fā)癥,給患者的健康和生活質(zhì)量帶來(lái)嚴(yán)重影響。干擾素α和NAs是臨床治療CHB的常用治療藥物[6]。干擾素α可抑制病毒復(fù)制并增強(qiáng)免疫反應(yīng),而NAs則可通過(guò)抑制病毒DNA聚合酶活性來(lái)阻斷病毒復(fù)制[7]。然而,單藥治療可使部分患者產(chǎn)生抗藥性,導(dǎo)致療效下降或無(wú)法實(shí)現(xiàn)持久的病毒學(xué)響應(yīng)。近年來(lái),聯(lián)合用藥策略在乙型肝炎治療中引起了廣泛關(guān)注。

恩替卡韋是臨床上常用的NAs,藥物作用機(jī)制主要包括:(1)抑制HBV的反轉(zhuǎn)錄過(guò)程:恩替卡韋可進(jìn)入感染的肝細(xì)胞內(nèi),被磷酸化成活性形式,通過(guò)與HBV的反轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合而抑制HBV的反轉(zhuǎn)錄過(guò)程[8],阻止病毒將其RNA轉(zhuǎn)錄為DNA,并阻礙病毒的復(fù)制和增殖;(2)抑制病毒的DNA鏈延伸:恩替卡韋通過(guò)與HBV的DNA聚合酶結(jié)合,抑制病毒DNA鏈的延伸,進(jìn)而阻礙病毒的復(fù)制過(guò)程,減少新的病毒顆粒產(chǎn)生[9]。聚乙二醇干擾素α-2a是臨床常用的干擾素α類似物,通過(guò)將干擾素α-2a與聚乙二醇結(jié)合,延長(zhǎng)藥物半衰期,延長(zhǎng)其抗病毒效果[10]。其治療機(jī)制主要包括:(1)抑制病毒復(fù)制和病毒蛋白的表達(dá):聚乙二醇干擾素α-2a可直接抑制HBV的復(fù)制過(guò)程,阻止病毒的DNA合成和蛋白質(zhì)表達(dá)[11],通過(guò)抑制病毒復(fù)制酶的活性,阻斷病毒RNA和DNA的合成,從而減少新的病毒顆粒的產(chǎn)生;(2)免疫調(diào)節(jié)作用:聚乙二醇干擾素α-2a可調(diào)節(jié)宿主免疫功能,增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)HBV的識(shí)別和清除能力,同時(shí)還可激活天然殺傷細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞,促進(jìn)宿主免疫系統(tǒng)的抗病毒反應(yīng),抑制病毒的復(fù)制和增殖。

持續(xù)炎性反應(yīng)可促進(jìn)肝臟纖維化進(jìn)展。在炎癥刺激下,肝臟組織中的星狀細(xì)胞可活化并產(chǎn)生膠原蛋白等纖維化物質(zhì),導(dǎo)致纖維組織在肝臟中沉積。隨著時(shí)間的推移,肝纖維化可能進(jìn)一步演變?yōu)楦斡不?影響肝臟的結(jié)構(gòu)和功能[12]。本研究結(jié)果顯示,治療6個(gè)月后聯(lián)合組血清ALT及HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平低于恩替卡韋組,表明聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋治療CHB可有效改善患者的肝功能,減緩肝纖維化進(jìn)程,分析原因?yàn)榫垡叶几蓴_素α-2a與恩替卡韋分別具有不同的抗病毒機(jī)制,聯(lián)合使用可協(xié)同發(fā)揮抗病毒作用,雙重抑制病毒復(fù)制,降低病毒載量,從而減輕肝臟炎性反應(yīng),改善肝功能,其中聚乙二醇干擾素α-2a可通過(guò)抑制炎性遞質(zhì)的產(chǎn)生、誘導(dǎo)病毒感染的肝細(xì)胞凋亡,以及促進(jìn)肝臟修復(fù)和再生等多種機(jī)制減輕肝臟炎癥和損傷,從而減少肝臟纖維化的形成和進(jìn)展,保護(hù)肝功能[13]。

HBV感染可使機(jī)體免疫系統(tǒng)被激活,導(dǎo)致肝臟炎性反應(yīng)發(fā)生,進(jìn)而導(dǎo)致炎性細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等)的浸潤(rùn)和炎性遞質(zhì)釋放。長(zhǎng)期的炎性反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞受損和壞死,進(jìn)一步加重肝臟損傷。TLR4是一種免疫識(shí)別受體,廣泛分布于多種免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞上,包括肝臟細(xì)胞,其可通過(guò)識(shí)別和結(jié)合HBV的RNA,激活免疫細(xì)胞和促炎細(xì)胞的炎性反應(yīng)[14]。炎性遞質(zhì)如細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6)產(chǎn)生、TLR4激活炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)答是CHB患者出現(xiàn)炎癥的重要組成部分。GP73是一種膜結(jié)合型糖蛋白,主要表達(dá)于高爾基體和肝臟中,參與調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)和肝損傷過(guò)程,通過(guò)與TLR4相互作用,促進(jìn)炎性細(xì)胞的激活和炎性因子產(chǎn)生,從而加劇肝臟炎性反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示,治療6個(gè)月后聯(lián)合組血清IL-6、IL-10、TNF-α水平低于恩替卡韋組,且聯(lián)合組PBMCs表面的TLR4、GP73表達(dá)水平低于恩替卡韋組,表明聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋治療CHB能夠有效減輕炎性反應(yīng),降低PBMCs表面TLR4、GP73表達(dá)水平,分析原因?yàn)榫垡叶几蓴_素α-2a聯(lián)合恩替卡韋可以協(xié)同發(fā)揮抗病毒效應(yīng),降低病毒載量,減輕病毒感染對(duì)免疫系統(tǒng)的刺激,從而減輕炎性反應(yīng),其中聚乙二醇干擾素α-2a具有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能[15],增加天然殺傷細(xì)胞的活性、促進(jìn)抗原遞呈細(xì)胞的功能以及調(diào)節(jié)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答,通過(guò)這些免疫調(diào)節(jié)作用平衡炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)答,減少過(guò)度的炎癥刺激,從而降低TLR4和GP73表達(dá)水平。本研究結(jié)果還顯示,2組治療期間流感樣癥狀、血糖升高、甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,可見(jiàn)聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋治療CHB具有較高安全性。

綜上所述,聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋治療CHB能夠有效改善患者的肝功能,減緩肝纖維化進(jìn)程,減輕機(jī)體炎性反應(yīng),調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,且安全性較高。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。