安羅替尼聯(lián)合卡培他濱治療結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者的臨床療效及預(yù)后的影響因素分析

李冬梅,張世斌,陳劍,俞根

作者單位： 337000 江西省萍鄉(xiāng)市,萍鄉(xiāng)贛西腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科

結(jié)直腸癌是原發(fā)于大腸上皮組織的惡性腫瘤。在癌癥范圍內(nèi),結(jié)直腸癌發(fā)病率在全球范圍內(nèi)排名第三,病死率則排名第二位,是惡性度極高的癌癥之一,嚴(yán)重威脅患者生命[1]。有研究表明,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)等腫瘤標(biāo)志物與結(jié)直腸癌具有相關(guān)性,VEGF是促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的因子,具有腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用[2],TGF-β是一種轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子,可促進(jìn)腫瘤內(nèi)新生血管生成,二者與腫瘤分化程度、疾病進(jìn)展及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系,且在腫瘤患者血清中呈高表達(dá),故而二者水平可間接反映疾病治療效果?？ㄅ嗨麨I片是治療結(jié)直腸癌的常用藥物,而單一用藥不僅療效有限且長(zhǎng)期應(yīng)用容易產(chǎn)生耐藥性。近年來,靶向藥物的推廣使癌癥治療從單純化療走向聯(lián)合應(yīng)用分子靶向治療的新領(lǐng)域[3]。安羅替尼是近年臨床應(yīng)用較多的抗腫瘤靶向藥物,可抑制激酶突變體活性,與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用具有明顯抗腫瘤效果[4]?，F(xiàn)觀察安羅替尼聯(lián)合卡培他濱治療結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者的臨床療效及預(yù)后的影響因素,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年1月—2022年11月萍鄉(xiāng)贛西腫瘤醫(yī)院收治的結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者70例,根據(jù)信封法分為對(duì)照組(n=34)和觀察組(n=36)。對(duì)照組中男19例,女15例;年齡50～71(64.45±3.41)歲;TNM分期:Ⅰ期18例,Ⅱ期9例,Ⅲ期7例。觀察組中男20例,女16例;年齡48～74(64.53±3.37)歲;TNM分期:Ⅰ期16例,Ⅱ期10例,Ⅲ期10例。2組臨床資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡40～75歲;(2)符合《結(jié)直腸癌診斷指南》中有關(guān)結(jié)直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];(3)預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月;(4)TNM分期為Ⅰ～Ⅲ期。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并精神疾病患者;(2)合并其他惡性腫瘤者;(3)合并凝血功能異常者;(4)合并免疫系統(tǒng)疾病者。

1.3 治療方法 對(duì)照組予以卡培他濱片(江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司生產(chǎn))250 mg/m2,口服,早、晚各1次,連續(xù)服用14 d后停用7 d為1個(gè)療程,連續(xù)治療2個(gè)療程。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)有限公司生產(chǎn))12 mg/次口服,1次/d,連續(xù)服用14 d后停用7 d為1個(gè)療程,連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)VEGF、TGF-β水平:取患者空腹6～8 h外周靜脈血5 ml,靜置3 h后置入離心機(jī)進(jìn)行離心,離心時(shí)間15 min,轉(zhuǎn)速3 000 r/min,取上清液置于-70 ℃環(huán)境中保存待測(cè),采用免疫比濁檢測(cè)血清VEGF、TGF-β水平。(2)不良反應(yīng)。(3)隨訪截至2023年4月,根據(jù)患者預(yù)后(生存、死亡)分為生存組(n=51)與死亡組(n=19),比較2組患者的臨床資料,包括性別、年齡、腫瘤家族史、腫瘤直徑、TNM分期、腸壁浸潤(rùn)度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期、化療方案、腫瘤分化程度。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解:腫瘤病灶、臨床癥狀完全消失且維持至少1個(gè)月;部分緩解:臨床癥狀顯著緩解,病灶縮小>50%且維持1個(gè)月以上;穩(wěn)定:臨床癥狀未緩解,病灶縮小≤50%,且維持1個(gè)月以上,或病灶增大<25%;進(jìn)展:臨床癥狀加重,病灶增大≥25%或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率=完全緩解率+部分緩解率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 觀察組客觀緩解率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(61.11% vs. 35.29%,χ2=4.666,P=0.031),見表1。

表1 對(duì)照組與觀察組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 血清VEGF、TGF-β水平比較 治療前,2組血清VEGF、TGF-β水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療2個(gè)療程后,2組血清VEGF、TGF-β水平低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),見表2。

表2 對(duì)照組與觀察組治療前后血清VEGF、TGF-β水平比較

2.3 不良反應(yīng)比較 觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(30.56% vs. 26.47%,χ2=0.143,P=0.705),見表3。

表3 對(duì)照組與觀察組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

2.4 生存組與死亡組臨床資料比較 生存組與死亡組性別、年齡、腫瘤家族史、腫瘤直徑比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。生存組與死亡組TNM分期、腸壁浸潤(rùn)度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期、化療方案、腫瘤分化程度比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),見表4。

表4 生存組與死亡組臨床資料比較 [例(%)]

2.5 結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者死亡影響因素的多因素Logistic回歸分析 將TNM分期(Ⅰ～Ⅱ期賦值0,Ⅲ期賦值1)、腸壁浸潤(rùn)度(T1～2賦值0,T3～4賦值1)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期(N0期賦值0,N1期賦值1,N2期賦值2)、化療方案(卡培他濱片賦值0,安羅替尼膠囊+卡培他濱片賦值1)以及腫瘤分化程度(低分化賦值0,中分化賦值1,高分化賦值2)作為自變量,結(jié)結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者預(yù)后作為因變量(生存賦值0,死亡賦值1),進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,TNM分期、腸壁浸潤(rùn)度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期、化療方案以及腫瘤分化程度是結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者死亡的影響因素(P<0.05),見表5。

表5 結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者死亡影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

化療是結(jié)直腸癌常用的治療方法,卡培他濱作為常用化療藥,可在腫瘤組織中被催化成為5-氟尿嘧啶,進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤功效,但長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生耐藥性,影響治療效果[6]。有研究表明,分子靶向治療可有效抑制腫瘤生長(zhǎng),進(jìn)一步延長(zhǎng)患者生存期,而卡培他濱與安羅替尼二者具有協(xié)同作用,聯(lián)用能夠提高治療效果,且安全性較高[7]。

VEGF可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移,增加微小靜脈的通透性,使大分子蛋白質(zhì)外滲,加快腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。TGF-β是具有靶向調(diào)控作用的多小分子,廣泛參與腫瘤細(xì)胞增殖、分化、凋亡等環(huán)節(jié)。因此,血清VEGF、TGF-β水平對(duì)預(yù)測(cè)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移具有重要意義。安羅替尼是一種新型分子靶向藥物,屬于靶向表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑,其作用機(jī)制為抑制腫瘤新生血管的生成,阻斷靶分子信號(hào)傳導(dǎo)及調(diào)控,以發(fā)揮抗腫瘤作用,該藥物的特異性及腫瘤細(xì)胞針對(duì)性可彌補(bǔ)傳統(tǒng)化療藥物普遍性、盲目性、耐藥性及不良反應(yīng)[8]。

本研究結(jié)果顯示,治療2個(gè)療程后,觀察組客觀緩解率高于對(duì)照組,血清VEGF、TGF-β水平低于對(duì)照組,表明安羅替尼聯(lián)合卡培他濱治療結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者可提高療效,降低血清腫瘤標(biāo)志物水平,延緩病情進(jìn)展。分析原因?yàn)榘擦_替尼具有抑制腫瘤細(xì)胞再生的作用,可抑制VEGF受體及血小板衍生的生長(zhǎng)因子受體、成纖維細(xì)胞內(nèi)的生長(zhǎng)因子受體等,中斷新生血管信號(hào)傳導(dǎo),抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)及新生血管生成。另外,安羅替尼可阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)過程,多靶點(diǎn)阻礙腫瘤細(xì)胞信號(hào)表達(dá),增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞特異性[9]。

化療藥物可導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng),對(duì)機(jī)體各個(gè)器官均可能造成影響,甚至導(dǎo)致患者免疫力下降,故而不良反應(yīng)是癌癥化療患者特別關(guān)注的方面。本研究結(jié)果顯示,觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,表明安羅替尼聯(lián)合卡培他濱治療腸直腸癌可在增強(qiáng)治療效果的基礎(chǔ)上保證其安全性。

本研究采用多因素Logistic回歸分析探討結(jié)直腸癌根治術(shù)患者死亡的影響因素,結(jié)果顯示,TNM分期、腸壁浸潤(rùn)度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期、化療方案以及腫瘤分化程度是結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者死亡的影響因素。TNM分期是臨床常用的腫瘤分期方法,將腫瘤分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期以及Ⅳ期,Ⅰ期屬于早期,Ⅳ期為晚期,Ⅱ期和Ⅲ期為中期。腫瘤浸潤(rùn)會(huì)侵犯周圍器官及組織,進(jìn)而造成癌細(xì)胞種植于其他器官與盆腔中,且會(huì)侵犯血管及淋巴管,造成血液及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。有研究表明,結(jié)直腸癌早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)39.34%～50.00%,這是由于腸壁內(nèi)含有豐富的淋巴管及血管,腫瘤生長(zhǎng)突破漿膜層后癌細(xì)胞會(huì)沿血管及淋巴管進(jìn)行轉(zhuǎn)移擴(kuò)散,進(jìn)而對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生影響[10]。由于單一化療用藥作用有限,且存在盲目性,對(duì)患者機(jī)體傷害較大,而安羅替尼作為小分子靶向藥物,其高特異性可以直接作用于腫瘤細(xì)胞,不良反應(yīng)少,且安羅替尼與卡培他濱具有協(xié)同作用,可增強(qiáng)治療效果。腫瘤分化程度指腫瘤細(xì)胞與其相應(yīng)組織正常細(xì)胞的相似度,分為高分化、中分化和低分化,越接近正常細(xì)胞,其分化程度越高,其惡性程度相對(duì)較小;與正常細(xì)胞差異越大其分化程度較低,惡性程度越高。腫瘤細(xì)胞分化程度越低,淋巴轉(zhuǎn)移率會(huì)越高,且對(duì)化療藥物敏感度降低,也可影響患者預(yù)后[11]。已有相關(guān)研究表明,TNM分期越高提示腫瘤分化程度越低,侵襲性越強(qiáng),其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性越大,故而預(yù)后不良患者的治療難度較大,而根治性手術(shù)可以將病變部位切除,直接將可視腫瘤病灶清除,而安羅替尼膠囊聯(lián)合卡培他濱片治療具有協(xié)同與疊加作用,可直接殺死腫瘤細(xì)胞并抑制其轉(zhuǎn)移,從而控制病情進(jìn)展[12]。

綜上所述,安羅替尼聯(lián)合卡培他濱治療結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者的臨床療效確切,可有效降低VEGF、TGF-β水平,延緩病情進(jìn)展,且安全性較高。TNM分期、腸壁浸潤(rùn)度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期、化療方案以及腫瘤分化程度是結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者死亡的影響因素。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。