肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后口服阿帕替尼治療中晚期肝癌的臨床療效

陳海燕

作者單位： 350001 福州市,福建省立醫(yī)院門診西藥房

肝癌是消化系統(tǒng)多見的一種癌癥,該病起源于肝臟,早期無明顯癥狀,隨著病情進(jìn)展可導(dǎo)致患者出現(xiàn)右上腹疼痛、反復(fù)惡心嘔吐、食欲不振等癥狀,患者在確診時(shí)病情常已進(jìn)展至中晚期,錯(cuò)過了臨床最佳治療時(shí)機(jī)[1]。臨床常采用肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療中晚期肝癌患者,但僅采用TACE治療并不能徹底清除病灶,仍有部分殘留,術(shù)后還需結(jié)合化療藥物輔助治療[2]。阿帕替尼是我國自主研發(fā)的多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物,其治療中晚期肝癌的效果顯著,且具有服用簡便、抑制新生血管生成的優(yōu)勢[3]?；诖?現(xiàn)觀察TACE后口服阿帕替尼治療中晚期肝癌的療效,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年11月—2021年11月在福建省立醫(yī)院進(jìn)行治療的中晚期肝癌患者80例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組與阿帕替尼組,各40例。常規(guī)組中男25例,女15例;年齡25～77(55.35±6.34)歲;病灶直徑3.5～9.0(5.02±0.45)cm;巴塞羅那(BCLC)分期:B期36例,C期4例。阿帕替尼組中男24例,女16例;年齡26～75(55.24±6.45)歲;病灶直徑3.0～8.5(5.01±0.56)cm;BCLC分期:B期35例,C期5例。2組臨床資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn),且患者對(duì)本研究知情并簽署相關(guān)文件。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國肝細(xì)胞癌經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療(TACE)臨床實(shí)踐指南》[4]中的中晚期肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)病理;(2)符合TACE治療指征;(3)心、肺等重要臟器功能正常;(4)術(shù)前未接受過相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;(2)合并系統(tǒng)性疾病者;(3)合并門靜脈癌栓者;(4)合并其他類型惡性腫瘤者;(5)對(duì)本研究藥物過敏者。

1.3 治療方法 患者均接受TACE治療:于患者股動(dòng)脈使用Selding穿刺,并插入導(dǎo)管進(jìn)行肝動(dòng)脈造影,給予鹽酸表柔比星注射液(浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))50 mg經(jīng)導(dǎo)管一次灌注,將微導(dǎo)管插至腫瘤供血?jiǎng)用},選取碘化油注射液(法國GUERBET生產(chǎn))10 ml通過微導(dǎo)管注入預(yù)防栓塞。術(shù)后,常規(guī)組患者給予保肝、抑酸、止吐等常規(guī)治療,阿帕替尼組患者在常規(guī)組基礎(chǔ)上于TACE后4 d予以甲磺酸阿帕替尼片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))初始劑量為0.50 g/次口服,1次/d,而后根據(jù)患者耐受情況于1～2周后調(diào)整用藥劑量,對(duì)于出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者減至0.25 g/次,1次/d。2組患者均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)無進(jìn)展生存率:隨訪1年,比較2組患者無進(jìn)展生存率,患者自治療開始至明確為疾病進(jìn)展定義為無進(jìn)展生存。(2)甲胎蛋白(AFP)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平:分別于治療前與治療3個(gè)月后采集2組患者空腹靜脈血5 ml,轉(zhuǎn)速1 500 r/min離心20 min取血清;采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測AFP水平,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測VEGF、MMP-9水平,所用檢測試劑盒均為杭州晨諾生物科技有限公司生產(chǎn)。(3)肝功能指標(biāo):制備血清方法同(2),應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測、比較2組患者總膽紅素(TBil)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、白蛋白(Alb)水平。(4)不良反應(yīng):治療期間記錄2組患者發(fā)熱、腹痛、蛋白尿、三叉神經(jīng)痛等發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 無進(jìn)展生存率比較 隨訪1年,阿帕替尼組無進(jìn)展生存率為87.50%(35/40),高于常規(guī)組的27.50%(11/40)(χ2=29.463,P<0.001)。

2.2 AFP、VEGF、MMP-9水平比較 治療前,2組血清AFP、VEGF、MMP-9水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療3個(gè)月后,2組血清AFP、VEGF、MMP-9水平低于治療前,且阿帕替尼組低于常規(guī)組(P<0.01),見表1。

表1 常規(guī)組與阿帕替尼組治療前后AFP、VEGF、MMP-9水平比較

2.3 肝功能指標(biāo)比較 治療前,2組血清TBil、ALT、Alb水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療3個(gè)月后,2組血清TBil、ALT水平高于治療前,血清Alb水平低于治療前,但阿帕替尼組血清TBil、ALT水平低于常規(guī)組,血清Alb水平高于常規(guī)組(P<0.05或P<0.01),見表2。

表2 常規(guī)組與阿帕替尼組治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.4 不良反應(yīng)比較 阿帕替尼組不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.50%,低于常規(guī)組的40.00%(χ2=11.665,P=0.001),見表3。

表3 常規(guī)組與阿帕替尼組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

肝癌指發(fā)生在肝臟的惡性腫瘤,具有較高的發(fā)病率及病死率。大多數(shù)患者在發(fā)病早期因無明顯癥狀導(dǎo)致錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī),而中晚期肝癌患者單純依靠手術(shù)治療效果欠佳[5]。TACE是臨床治療中晚期肝癌較常用的一種姑息性手術(shù),指在腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)置入導(dǎo)管,并將栓塞劑與化療藥通過導(dǎo)管注入病灶的微創(chuàng)療法,該術(shù)式具有可重復(fù)、創(chuàng)傷小等優(yōu)勢,可有效抑制腫瘤進(jìn)展,有利于延長患者生存期,但具有側(cè)支血管再生、病灶清除不徹底等不足,部分患者會(huì)出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)、需多次治療等情況[6-7]。因此,TACE后聯(lián)合藥物治療進(jìn)一步對(duì)腫瘤細(xì)胞滅活,對(duì)降低患者復(fù)發(fā)率、延長生存期十分重要。

目前,阿帕替尼是臨床治療中晚期肝癌應(yīng)用率較高的一種廣譜抗腫瘤藥物,現(xiàn)廣泛用于非小細(xì)胞肺癌、肝癌、乳腺癌及胃癌等惡性腫瘤的治療,該藥物能抗血管新生,抑制腫瘤細(xì)胞增殖,并高度選擇性競爭血管內(nèi)皮生長因子受體-2的受體結(jié)合位點(diǎn),有效隔斷下游信號(hào)傳導(dǎo),進(jìn)而抑制酪氨酸激酶生成,抑制腫瘤新血管生成[8-9]。本研究結(jié)果顯示,隨訪1年,阿帕替尼組無進(jìn)展生存率高于常規(guī)組,且不良反應(yīng)總發(fā)生率低于常規(guī)組,表明TACE后口服阿帕替尼治療中晚期肝癌患者可提高無進(jìn)展生存率,降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),與武健等[10]研究結(jié)果相似。

MMP-9屬于基質(zhì)金屬蛋白酶超家族成員中的一種明膠酶,VEGF對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有高度特異性,二者在血管生成過程中具有重要的調(diào)控作用,其水平升高可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移及增殖。血清AFP是一種腫瘤標(biāo)志物,可反映病情嚴(yán)重程度。TBil、ALT是反映肝功能的重要指標(biāo),當(dāng)患者肝臟受損時(shí),其水平會(huì)異常升高;當(dāng)機(jī)體營養(yǎng)狀態(tài)下降時(shí)Alb水平也隨之下降。因此,肝癌患者在采用TACE治療后,腫瘤微環(huán)境處于缺氧及缺血狀態(tài),血清AFP、VEGF、MMP-9、TBil、ALT、Alb均會(huì)介導(dǎo)腫瘤新生血管生成,促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)、疾病進(jìn)展[11-12]。阿帕替尼屬于酪氨酸激酶抑制劑,其能抑制VEGF合成并抑制VEGF與血管內(nèi)皮生長因子受體-2結(jié)合,從而達(dá)到抗血管生成的作用,該藥還能直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、遷移,并調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境,從而抑制腫瘤生長[13-14]。本研究結(jié)果顯示,治療3個(gè)月后阿帕替尼組血清AFP、VEGF、MMP-9、TBil、ALT水平低于常規(guī)組,Alb水平高于常規(guī)組,表明TACE后口服阿帕替尼治療中晚期肝癌患者能顯著抑制腫瘤組織新生血管生成,降低對(duì)肝功能的影響,延緩病情進(jìn)展,與凌冰等[15]研究結(jié)果一致。

綜上所述,TACE后口服阿帕替尼治療中晚期肝癌可有效抑制腫瘤組織新生血管生成,降低對(duì)肝功能的影響,延緩病情進(jìn)展,提高無進(jìn)展生存率,且安全性較高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。