解毒通絡(luò)療法治療腦卒中有效性及安全性的Meta分析

唐嫄,趙迪,劉東亮,何婷,李楠楠,高燕潔,高興慧,陳志剛

作者單位： 100078 北京市,北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院康復(fù)科(唐嫄),藥劑科(何婷),腦病一科(李楠楠、高燕潔、高興慧、陳志剛)

100078 北京市,北京中醫(yī)藥大學(xué)(趙迪)

523000 廣東省東莞市,廣東眾生藥業(yè)股份有限公司(劉東亮)

腦卒中是一種急性腦血管疾病,是由于腦部血管突然破裂或血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦而引發(fā)腦組織損傷的一組疾病,包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中。最新全球疾病負擔研究數(shù)據(jù)顯示,我國總體腦卒中終生發(fā)病風(fēng)險為39.9%,位居全球首位,其是我國疾病所致壽命損失年的第一位病因[1]。2009—2012年全國多中心氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效研究納入了5 170例短暫性腦缺血發(fā)作或輕型缺血性腦卒中患者,3個月缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率為9.7%[2]。根據(jù)《2020中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒》顯示,我國農(nóng)村居民腦卒中病死率為158.63/10萬,城市居民腦卒中病死率為129.41/10萬,從2005年起腦卒中患者人均住院費用逐年增加,相比2011年缺血性腦卒中同比增長33.9%,出血性腦卒中同比增長70.4%[3]。近年來,隨著中醫(yī)臨床理論和機理探討的不斷進展,“毒邪”致病的研究不斷深入,“毒損腦絡(luò)”的觀點越來越引起臨床醫(yī)師的關(guān)注[4-5]。從臨床層面去研究毒損腦絡(luò),探討其臨床表征,繼而從臨床角度辨識,界定其存在的指征,成為毒損腦絡(luò)研究的關(guān)鍵問題之一[6]。本文采用Meta分析法,探討解毒通絡(luò)療法治療腦卒中的有效性及安全性,以期為臨床實踐提供循證依據(jù),現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫及PubMed、Embase、the Cochrane Library中公開發(fā)表的解毒通絡(luò)療法治療腦卒中有效性及安全性相關(guān)研究,檢索時限為2011年1月—2023年1月。中文檢索詞包括解毒通絡(luò)、通絡(luò)解毒、腦卒中、缺血性腦卒中、出血性腦卒中等;英文檢索詞包括Jiedutongluo、Tongluojiedu、stroke、ischemic stroke、hemorrhagic stroke。采用“主題詞+自由詞”的方式檢索。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準:(1)研究類型:隨機對照試驗;(2)研究對象:確診為腦卒中(缺血性腦卒中、出血性腦卒中),性別、年齡、工作、國籍等不限;(3)干預(yù)措施:對照組采用常規(guī)西醫(yī)治療,治療組在對照組基礎(chǔ)上采用解毒通絡(luò)療法;(4)結(jié)局指標:有效率、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分、日常生活活動能力量表(ADL)評分、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.2 文獻排除標準:(1)重復(fù)發(fā)表文獻;(2)無法獲取全文、數(shù)據(jù)缺失文獻;(3)系統(tǒng)評價、綜述或動物實驗;(4)研究內(nèi)容不符或干預(yù)措施不一致文獻;(5)試驗設(shè)計不嚴謹或試驗方法不吻合文獻;(6)結(jié)局指標不一致文獻。

1.3 文獻篩選及資料提取 由2名研究員獨立提取文獻資料并進行交叉核對,如遇分歧則由第3名研究員裁決。資料內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、性別、年齡、病程、疾病類型、干預(yù)措施、療程、改良Jadad量表評分及結(jié)局指標。

1.4 文獻質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0對納入文獻進行方法學(xué)質(zhì)量評價,評價內(nèi)容包括隨機方法、是否有分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)評價、結(jié)局指標完整情況、選擇性報道、其他偏倚來源等。同時采用改良Jadad量表評價納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量。由2名研究員獨立進行文獻質(zhì)量評價并交叉核實,若遇到分歧,則由第3名研究員協(xié)商解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RveMan 5.3統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差(MD)及其95%置信區(qū)間(95%CI)表示,二分類變量采用相對危險度(RR)及其95%CI表示。各文獻間異質(zhì)性分析采用I2檢驗,以P≤0.1且I2≥50%為各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析;以P>0.1或I2<50%為各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,并進行亞組分析、敏感性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果 初步檢出文獻244篇,根據(jù)文獻納入與排除標準后最終納入文獻14篇[7-20],均為中文文獻,共包含1 572例患者。文獻篩選流程見圖1。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻質(zhì)量評價結(jié)果 14篇文獻中,8篇[7-8,10,14-16,18-19]采用隨機數(shù)字表法,5篇[11-13,17,20]隨機分配方法不清楚,1篇[9]采用隨機平行分組法;僅1篇[19]結(jié)果數(shù)據(jù)不完整;文獻分配方案隱藏和盲法均不詳細,均無選擇性報告研究結(jié)果,均未提及其他偏倚來源,見表2。

表2 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率:7篇文獻[9-13,16-17]對比了2組有效率,各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=7%,P=0.38),采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示治療組有效率高于對照組[RR=1.22,95%CI(1.16,1.29),P<0.001],見圖2。

圖2 對照組與治療組有效率比較的森林圖

2.3.2 NIHSS評分:9篇文獻[7-8,10-11,13-14,18-20]對比了2組治療后NIHSS評分,各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=91%,P<0.001),采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示治療組治療后NIHSS評分低于對照組[MD=-2.38,95%CI(-2.64,-2.12),P<0.001]。

亞組分析結(jié)果顯示,7篇[7-8,10-11,13,18-20]文獻納入病例為缺血性腦卒中,2篇[7,14]為出血性腦卒中,各文獻間均有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2分別為92%、91%,P均<0.001),均采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示,治療組缺血性腦卒中[MD=-2.36,95%CI(-2.65,-2.08)]、出血性腦卒中[MD=-2.46,95%CI(-3.07,-1.84)]患者NIHSS評分均低于對照組(P<0.001),見圖3。

圖3 對照組與治療組治療后NIHSS評分比較的森林圖

2.3.3 ADL評分:3篇文獻[9,11,20]對比了2組治療后ADL評分,各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=58%,P=0.09),采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示治療組治療后ADL評分高于對照組[MD=8.93,95%CI(6.83,11.02),P<0.001],見圖4。

圖4 對照組與治療組治療后ADL評分比較的森林圖

2.3.4 hs-CRP水平:2篇文獻[10,19]對比了2組治療后血清hs-CRP水平,各文獻間無統(tǒng)計異質(zhì)性(I2=0,P=0.73),采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示治療組治療后血清hs-CRP水平低于對照組[MD=-2.22,95%CI(-2.60,-1.85),P<0.001],見圖5。

圖5 對照組與治療組治療后血清hs-CRP水平比較的森林圖

2.3.5 TC、TG、LDL-C水平:3篇文獻[12-13,15]對比了2組血清TC、TG、LDL-C水平,各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2值分別為8%、65%、51%,P值分別為0.34、0.06、0.13),均采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示治療組治療后血清TC[MD=-0.33,95%CI(-0.49,-0.17)]、TG[MD=-0.16,95%CI(-0.25,-0.06)]、LDL-C[MD=-0.33,95%CI(-0.43,-0.22)]水平低于對照組(P<0.01),見圖6～8。

圖6 對照組與治療組治療后血清TC水平比較的森林圖

圖7 對照組與治療組治療后TG水平比較的森林圖

圖8 對照組與治療組治療后血清LDL-C水平比較的森林圖

2.3.6 不良反應(yīng)發(fā)生率:7篇文獻[8-9,12-14,17,20]提及了不良反應(yīng),其中5篇文獻[9,12-13,17,20]提及未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng),余下2篇文獻[8,14]報道了呼吸道、消化道、泌尿系統(tǒng)的輕度不良反應(yīng),且病例數(shù)與樣本量較少。

2.4 敏感性分析 對納入文獻的NIHSS評分、ADL評分采用逐一剔除法進行敏感性分析,合并效應(yīng)量值并未發(fā)生較大改變,提示本研究結(jié)果較穩(wěn)定。

3 討 論

腦卒中具有發(fā)病率、致殘率、病死率及復(fù)發(fā)率均較高的特點,高居全球死因第二位[21]。腦卒中在中醫(yī)學(xué)中屬“中風(fēng)”范疇,病機復(fù)雜,是風(fēng)、痰、瘀、火、虛等致病因素共同作用的結(jié)果。“毒損腦絡(luò)”病機假說認為,腦卒中是由于毒邪損傷腦絡(luò),絡(luò)脈破損,或絡(luò)脈拘攣瘀閉,氣血滲灌失常,使腦神失養(yǎng),神機失守,形成神昏閉厥、半身不遂的病理狀態(tài)[4-5]。腦絡(luò)瘀阻導(dǎo)致營衛(wèi)失和、衛(wèi)氣壅滯而化生火毒,進一步損傷腦絡(luò),這是腦卒中康復(fù)困難的關(guān)鍵病機,此外,缺血級聯(lián)反應(yīng)即自由基、代謝毒性物質(zhì)及興奮性氨基酸等對微血管內(nèi)皮細胞和神經(jīng)元的損傷也是導(dǎo)致腦卒中的重要病機。因此,宜以解毒通絡(luò)、調(diào)和營衛(wèi)為治療原則[6],其中解毒以祛除損害因素,通絡(luò)以暢通氣血滲灌,是腦卒中治療的核心環(huán)節(jié),可抑制腦缺血級聯(lián)反應(yīng)損傷,調(diào)動機體自身修復(fù)能力,適用于腦卒中早期和恢復(fù)期的治療。

現(xiàn)代學(xué)者王永炎院士提出了新的腦卒中病因?qū)W說,即中風(fēng)毒邪說,認為腦卒中產(chǎn)生的瘀毒、熱毒、痰毒等毒邪是破壞形體、損傷腦絡(luò)的重要病理產(chǎn)物[22]。解毒通絡(luò)可使失常運行的營衛(wèi)調(diào)和,創(chuàng)造良好的再生微環(huán)境,既可疏散深聚之毒邪,恢復(fù)正常之遞質(zhì)代謝,杜絕火毒之內(nèi)生,又可榮養(yǎng)腦神,促進神經(jīng)元功能的可塑性變化,重建損害之神機[5]。因此,解毒通絡(luò)療法是泄熱解毒、養(yǎng)血和絡(luò)、調(diào)和營衛(wèi)方法的有機配伍。研究表明,解毒通絡(luò)法治療急性糖尿病性腦梗死可改善患者神經(jīng)功能,調(diào)節(jié)患者血清炎性因子水平,減輕炎性反應(yīng)[23]。動物實驗表明,解毒通絡(luò)方可提高腦缺血再灌注損傷大鼠腦組織中超氧化物歧化酶含量,降低NIHSS評分,縮小腦梗死面積[24-27]。本Meta分析結(jié)果顯示,治療組有效率高于對照組,治療后NIHSS評分及血清hs-CRP、TC、TG、LDL-C水平低于對照組,ADL評分高于對照組,表明解毒通絡(luò)療法治療腦卒中療效顯著,可有效改善患者神經(jīng)功能及血脂,減輕炎性反應(yīng),提高患者日常生活活動能力。此外,僅2篇文獻報道了呼吸道、消化道、泌尿系統(tǒng)的輕度不良反應(yīng),可見藥物具有一定安全性。

綜上所述,現(xiàn)有證據(jù)表明在常規(guī)西醫(yī)基礎(chǔ)上加用解毒通絡(luò)療法治療腦卒中療效顯著,可有效改善患者神經(jīng)功能及血脂,減輕炎性反應(yīng),提高患者日常生活活動能力,且具有一定安全性。本研究存在一定局限性:本Meta分析納入文獻中僅5篇樣本量>100例,其他研究樣本量在60～100例之間,且各指標納入研究數(shù)量較少,且納入研究均為單中心臨床試驗,存在盲法偏倚與選擇偏倚風(fēng)險等。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。