早期胰管支架置入治療急性壞死性胰腺炎的療效：附57例報告

陳亮平，趙成思，彭波，董桐桐，史金平，郝倩倩，姚維杰，王佐正

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)，寧夏 銀川 750004；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肝膽外科，寧夏 銀川 750004）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是常見的消化系統(tǒng)急癥之一，多數(shù)患者為輕癥AP，病程短，且有自限性，約15%的患者可能會出現(xiàn)胰腺與胰腺周圍組織的壞死，急性壞死性胰腺炎（acute necrotizing pancreatitis，ANP）的病情復(fù)雜多變，病理進(jìn)展迥異，繼發(fā)感染時病死率可達(dá)20%～30%[1-2]。其病因大多為膽道結(jié)石、酒精、高脂血癥引起。目前指南[3]建議，ANP患者入院時先以禁食、補(bǔ)液、抑酸、抑酶等保守治療為主，當(dāng)出現(xiàn)包裹性壞死或壞死繼發(fā)感染時，行經(jīng)皮穿刺置管引流（percutaneous catheter drainage，PCD）[4-6]為主的外科升階梯治療模式。然而，ANP的病情復(fù)雜多變[7-8]，患者在疾病早期，即出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)全身重要器官功能衰竭（organ failure，OF），后期若胰腺周圍滲出和壞死未及時吸收，可形成包裹性壞死、感染性壞死等并發(fā)癥[9]。在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，不論是膽源性、高脂血癥性還是酒精性，胰管阻塞、胰管高壓的患者病情更重，且當(dāng)患者胰腺壞死累及胰管形成胰瘺時，需要反復(fù)行PCD。基于以上臨床觀察，本研究采用早期內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）胰管支架置入治療ANP的患者，觀察其臨床療效和安全性

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院2019年6月1日—2021年12月31日期間收治的ANP患者的臨床資料，收治時向患者家屬告知治療方式有胰管支架置入與保守治療兩種方式可供選擇，經(jīng)家屬或患者同意后再行ERCP術(shù)。最后共納入研究的數(shù)據(jù)有57例ANP患者，其中男性36例，女性21例；年齡（46±18）歲。57例患者中，23例為重癥AP，34例為中度重癥AP，不同嚴(yán)重程度患者的一般資料見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 滿足2012年修訂版亞特蘭大標(biāo)準(zhǔn)ANP診斷[10]；⑵ 年齡為18～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 妊娠及哺乳期婦女；⑵慢性胰腺炎急性發(fā)作者；⑶ 入院后＞48 h行胰管支架置入；⑷ 臨床資料不完整者；⑸ 發(fā)病距入院超過72 h者。本研究獲得寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批號：2019-467），患者均自愿參與本研究并簽署知情同意書及ERCP術(shù)同意書。

表1 不同嚴(yán)重程度患者的一般信息Table 1 General information of patients with different degrees of severity

1.2 治療方法

患者入院后即給予禁飲食、補(bǔ)液、鎮(zhèn)痛、抑酶、抑酸等治療，對于高脂血癥性胰腺炎患者，給予降脂治療，若降血脂效果不佳，可行血漿置換治療，出現(xiàn)并發(fā)癥及器官功能衰竭時給予對應(yīng)治療。在保守治療的基礎(chǔ)上，患者于入院后48 h之內(nèi)行胰管支架置入術(shù)，所有內(nèi)鏡操作均由操作經(jīng)驗(yàn)10年以上的醫(yī)師完成，手術(shù)醫(yī)師應(yīng)用十二指腸鏡，通過口腔、胃，到達(dá)十二指腸，于十二指腸內(nèi)側(cè)尋找十二指腸大乳頭，采用導(dǎo)絲引導(dǎo)法進(jìn)行胰管插管，抽吸胰液，若胰管內(nèi)存在堵塞物，取出堵塞物，導(dǎo)絲引導(dǎo)法置入胰管支架，若術(shù)前或術(shù)中造影顯示存在膽總管結(jié)石，可同期行內(nèi)鏡下膽總管結(jié)石取石術(shù)。結(jié)石過大或乳頭水腫時，依據(jù)病情情況，決定是否行十二指腸乳頭括約肌切開。胰腺炎治愈后2個月拔除胰管支架，或復(fù)查CT示胰周滲出吸收較差，胰管有堵塞可能時，則更換胰管支架。

1.3 觀察指標(biāo)

局部并發(fā)癥發(fā)生率、外科干預(yù)情況、病死率、新發(fā)器官功能衰竭發(fā)生率、轉(zhuǎn)重癥監(jiān)護(hù)室治療率、首次經(jīng)口進(jìn)食時間、住院時間等。對比患者入院時和入院48 h后的白細(xì)胞、血淀粉酶、血脂肪酶、血糖及APACHE Ⅱ評分等。

1.4 進(jìn)食指征與出院指征

進(jìn)食指征：患者已經(jīng)恢復(fù)排氣、排便、腹痛、腹脹明顯緩解，飲水后腹部癥狀無明顯加重且淀粉酶降低，開始進(jìn)流質(zhì)飲食，同時檢測淀粉酶變化，觀察患者有無腹部不適。出院指征：患者恢復(fù)進(jìn)食無需營養(yǎng)支持，無感染癥狀（發(fā)熱、白細(xì)胞升高），無明顯腹痛，淀粉酶恢復(fù)正常。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、配對樣本t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位間距）[M（IQR）]表示，組間比較采用符號秩和檢驗(yàn)，計數(shù)資料以頻數(shù)（%）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)中情況

所有患者入院到手術(shù)等待時間為8（3～21）h，均成功完成胰管支架置入。18例患者在術(shù)中發(fā)現(xiàn)胰管內(nèi)白色黏稠物質(zhì)（胰管蛋白栓），其中中度重癥8例（23.53%），重癥10例（43.48%）。十二指腸乳頭括約肌切開清理該物質(zhì)后，可見清亮胰液流出。有3例患者在主胰管行胰管支架置入，副胰管置入鼻胰管加強(qiáng)引流。

2.2 術(shù)后情況

57例患者手術(shù)后腹痛、腹脹等癥狀均有不同程度的緩解；患者入院48 h后白細(xì)胞、血淀粉酶、血脂肪酶、血糖水平及APACHE Ⅱ評分均較入院時明顯降低（均P＜0.05）（表2）。有23例患者發(fā)生器官衰竭，經(jīng)治療后，均好轉(zhuǎn)，所有患者于入院72（48～44）h后進(jìn)食，住院時間中位數(shù)為9（6～16.5）d，總住院費(fèi)用中位數(shù)為4.5（3～8.0）萬元。大部分患者入院時胰周滲出較多，胰管支架置入后，胰周滲出都有不同程度的吸收（圖1）。有9例患者病情較重，轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室治療，除3例患者病情較重，自動離院外，其余患者均治愈出院。比較中度重癥與重癥患者轉(zhuǎn)入ICU患者數(shù)量、首次經(jīng)口進(jìn)食時間、住院時間、住院費(fèi)用、CT嚴(yán)重程度指數(shù)（CTSI）評分，結(jié)果顯示，前者上述指標(biāo)均明顯優(yōu)于后者（均P＜0.05）（表3）。

圖1 部分患者CT圖像 A：42歲女性患者，發(fā)病24 h后入院，入院時CT顯示膽囊結(jié)石伴膽囊炎，診斷為膽源性胰腺炎，胰腺尾部壞死合并胰管中斷，胰周積液，胰管支架未通過壞死區(qū)，后期患者滲出伴感染，于入院后17 d行PCD治療，術(shù)后7個月復(fù)查CT，顯示胰周滲出已吸收，胰管支架已取出；B：33歲女性患者，發(fā)病24 h入院，入院時甘油三酯為30.15 mmol/L，診斷為高脂血癥性胰腺炎，腹部CT顯示胰腺周圍滲出較多，胰管支架置入，通過壞死區(qū)，后期因感染行PCD治療，5個月后復(fù)查，CT顯示胰腺周圍滲出明顯減少；C：36歲男性患者，發(fā)病8 h后入院，入院時甘油三酯為12.59 mmol/L，診斷為高脂血癥性胰腺炎，腹部CT示胰腺周圍大量滲出，出院3個月后復(fù)查，CT顯示胰周滲出僅存少量積液Figure 1 CT images of some patients A: A 42-year-old female patient who was admitted 24 h after the onset of symptoms,CT at admission revealed gallstones with concomitant cholecystitis,leading to the diagnosis of biliary pancreatitis,necrosis in the tail of the pancreas with pancreatic duct disruption,peripancreatic fluid collection,and the pancreatic duct stent did not pass through the necrotic area,leakage with an infection in the later stage,PCD was performed after 17 d of hospitalization,and follow-up CT after 7 months showed absorption of the peripancreatic fluid collection,and the pancreatic duct stent had been removed; B: A 33-year-old female patient admitted 24 h after the onset of symptoms,triglycerides were measured at 30.15 mmol/L at admission,leading to the diagnosis of hyperlipidemic pancreatitis,abdominal CT revealed a significant peripancreatic fluid collection,a pancreatic duct stent was inserted,passing through the necrotic area,PCD was performed due to infection in the later stage,and follow-up CT showed a marked reduction in the peripancreatic fluid collection 5 months later; C: A 36-year-old male patient admitted 8 h after the onset of symptoms,triglycerides were measured at 12.59 mmol/L at admission,leading to the diagnosis of hyperlipidemic pancreatitis,abdominal CT revealed a substantial peripancreatic fluid collection,and follow-up CT showed only a small amount of residual peripancreatic fluid 3 months after discharge

表2 患者相關(guān)臨床指標(biāo)的變化Table 2 Changes in relevant clinical variable of patients

2.3 并發(fā)癥與其他干預(yù)

5例患者術(shù)后血淀粉酶明顯增高，其中3例為術(shù)中見明顯的乳頭水腫，可能與插管困難有關(guān)。除此之外并未見明顯的手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。后期形成感染性壞死8例、包裹性壞死7例，其中5例通過胰管支架引流后治愈，并未進(jìn)行其他外科干預(yù)，其余10例行PCD引流，引流后胰周滲出均減少，未進(jìn)行開腹清創(chuàng)等其他外科干預(yù)。

3 討 論

AP是一種常見的急腹癥，約15%發(fā)生胰腺實(shí)質(zhì)或胰周組織的壞死[1]，早期階段，胰腺炎癥激活細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)，主要表現(xiàn)為SIRS，進(jìn)而誘發(fā)OF，后期階段，胰腺及胰周組織壞死繼發(fā)感染導(dǎo)致膿毒癥、出血、消化道瘺等并發(fā)癥，是患者死亡的主要原因，現(xiàn)有指南治療根據(jù)升階梯（step-up）治療策略[3-6]，早期先禁食、胃腸道功能減壓，抑酸及抑制胰酶等，出現(xiàn)感染時，合理應(yīng)用抗生素，針對高脂血癥進(jìn)行降脂、血漿置換等對癥治療，早期積極液體復(fù)蘇糾正休克及組織低灌注。病程后期，部分患者病情較重，出現(xiàn)包裹性壞死或壞死繼發(fā)感染，行PCD引流，若病情進(jìn)一步進(jìn)展，行開腹清創(chuàng)治療等。然而，ANP患者病情復(fù)雜多變[8-9]，保守治療下，患者壞死、滲出吸收緩慢，后期局部并發(fā)癥發(fā)生率較高，且合并胰管斷裂時，持續(xù)性的胰瘺增加了感染的風(fēng)險。

Harvey等[11]在實(shí)驗(yàn)中通過模擬膽汁反流、酒精、胰管梗阻等病因，模擬AP的發(fā)生，結(jié)果表明，3種動物模型均出現(xiàn)AP，且胰管內(nèi)壓力增高明顯，胰管對大分子物質(zhì)通透性增加，Arendt等[12]也驗(yàn)證了此結(jié)論。在高三酰甘油血癥性胰腺炎（hypertriglyceridemic pancreatitis，HTGP）中的發(fā)病機(jī)制并不明確，有學(xué)者[13-14]認(rèn)為，在HTGP患者中，過高的游離脂肪酸，不僅可以直接損傷胰腺腺泡細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，還可誘發(fā)酸中毒，加速胰蛋白酶原的激活，導(dǎo)致腺泡細(xì)胞的自身消化。然而，筆者在臨床中發(fā)現(xiàn)[15]，在部分HTGP患者中，胰管內(nèi)存在白色絮狀物質(zhì)（稱為胰管蛋白栓），有胰管蛋白栓的患者，癥狀更重，壞死程度更高。在本研究中，18例患者存在胰管蛋白栓（16例為高脂血癥性，1例為膽源性，1例為特發(fā)性），ERCP術(shù)取出蛋白栓后，胰液引流通暢，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)。因此，不論是膽源性、高脂血癥性，還是酒精性，胰管梗阻和高壓導(dǎo)致胰液引流不暢，在AP的發(fā)病中起著重要作用。既往研究[16]中，AP合并胰液滲漏的概率可高達(dá)90%以上，在這些患者中，少部分是主胰管的破損，大部分患者存在分支胰管的破損，因此對于ANP患者，我們認(rèn)為盡早胰管支架置入可緩解胰管壓力的同時，也可減少胰液滲漏，從而減少患者局部并發(fā)癥的發(fā)生。近期本項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)[17]研究顯示，胰管支架治療重癥AP可明顯改善患者癥狀，在這項(xiàng)研究中，胰管支架組中合并胰腺壞死的患者占比是對照組的2倍，但是兩組的后期并發(fā)癥發(fā)生率相當(dāng)，全身并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低。

基于以上理論，本研究在保守治療的基礎(chǔ)上同時行胰管支架置入，目的是降低胰管壓力，通暢胰液引流，減弱胰酶對底物的自身消化作用，進(jìn)而使患者腹痛癥狀減輕，對于主胰管破裂的患者也可起到橋接作用。本研究所有患者從入院到手術(shù)等待時間為8（3～21）h，首次經(jīng)口進(jìn)食時間為72（48～144）h，住院時間為9（6～16.5）d，與同期其他保守治療[18-19]相比，住院時間和首次經(jīng)口進(jìn)食時間明顯縮短。相比于單一的保守治療，早期放置胰管支架置入有以下優(yōu)點(diǎn)，可維持胰管支架的完整性，減少局部并發(fā)癥的發(fā)生。本研究中，大部分患者入院時胰周有大量滲出，最后有8例患者出現(xiàn)感染性壞死，7例患者出現(xiàn)包裹性壞死，5例患者只通過胰管支架引流后治愈，并未進(jìn)行其他外科干預(yù)，其余10例患者進(jìn)行了PCD，通過胰管支架內(nèi)引流聯(lián)合穿刺外引流，患者胰周滲出逐漸吸收，所有患者未進(jìn)行開腹手術(shù)治療，有效降低了局部并發(fā)癥的發(fā)生與后期反復(fù)穿刺引流等外科干預(yù)。

ERCP術(shù)相關(guān)并發(fā)癥為出血、穿孔、感染及ERCP術(shù)后胰腺炎等相關(guān)并發(fā)癥[20-23]，本研究中有3例患者自動離院，其中2例患者入院時就有嚴(yán)重的多器官衰竭，并伴有膿毒癥，1例伴有腹腔間隔室綜合征，患者全身并發(fā)癥嚴(yán)重，最終家屬決定自動離院。5例患者術(shù)后血淀粉酶明顯增高，其中3例為術(shù)中見明顯的乳頭水腫，可能與插管困難有關(guān)。除此之外并未見明顯的手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。相反，Karjula等[24]為ANP患者行胰管支架置入，從癥狀發(fā)作到內(nèi)鏡下支架置入的時間為4.6（2～9）d，所有成功放置支架的患者均發(fā)生了感染。ERCP相關(guān)并發(fā)癥，與內(nèi)鏡醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)密不可分[25]，本單位內(nèi)鏡操作均由操作經(jīng)驗(yàn)10年以上的醫(yī)師完成，每年完成ERCP術(shù)的例數(shù)＞900例，本研究中未見嚴(yán)重的ERCP手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥?？傊?，ERCP作為一種侵入性且難度高的操作，發(fā)展和普及仍受限，預(yù)防ERCP術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，還需要大量的臨床醫(yī)生培訓(xùn)和研究來避免和改進(jìn)。有研究[26-30]表明，放置胰管支架可以逆轉(zhuǎn)炎癥過程和ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生。在本研究中，由于所有患者在入院48 h內(nèi)行胰管支架置入，因此，比較了入院時和入院48 h后的白細(xì)胞，血淀粉酶，血脂肪酶，血糖，APACHE Ⅱ評分，結(jié)果顯示，患者置入胰管支架后，這些指標(biāo)明顯下降，提示胰管支架置入可有效控制ANP的炎癥反應(yīng)。

綜上所述，早期胰管支架置入治療ANP，可以降低患者住院時間和首次經(jīng)口進(jìn)食時間，降低局部并發(fā)癥的發(fā)生率，減少后期外科干預(yù)，有效控制ANP的炎癥反應(yīng)。因此，早期胰管支架置入是一種有效的治療方式，能有效改善患者的病情。本研究屬于單中心回顧性研究，樣本量少且缺乏對照，因此有一定的局限性，需后期多中心對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳亮平、趙成思負(fù)責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文，修改論文；王佐正、姚維杰負(fù)責(zé)擬定寫作思路、指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿；彭波、董桐桐、史金平、郝倩倩負(fù)責(zé)整理數(shù)據(jù)。