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    磷脂轉(zhuǎn)運蛋白在動脈粥樣硬化和代謝紊亂中作用的研究進(jìn)展*

    2023-11-02 10:14:28張心怡
    中國病理生理雜志 2023年10期
    關(guān)鍵詞:甘油三酯磷脂脂蛋白

    張心怡, 張 科, 于 楊

    [1山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)附屬省立醫(yī)院,山東 濟(jì)南 250021;2山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)實驗動物學(xué)院(省實驗動物中心),山東 濟(jì)南 250117;3山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)臨床與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院, 山東 濟(jì)南 250117]

    磷 脂 轉(zhuǎn) 運 蛋 白(phospholipid transfer protein,PLTP)是循環(huán)內(nèi)介導(dǎo)脂蛋白代謝的重要蛋白之一,其血漿活性與多種代謝性疾病或動脈粥樣硬化性心血管疾病相關(guān)。本文就PLTP 的生物學(xué)特性及其與糖脂代謝、動脈粥樣硬化和血栓等病理過程相關(guān)的研究進(jìn)展、研究前景和臨床潛在應(yīng)用進(jìn)行介紹。

    1 PLTP的基因信息與表達(dá)

    小鼠的成熟PLTP 與人的PLTP 氨基酸數(shù)目相同,全序列有83%同源性,可表達(dá)區(qū)域序列同源性86%。PLTP表達(dá)廣泛,組織間表達(dá)水平差別較大,且種屬間差別明顯[1]:PLTP在人類子宮、膽囊、膀胱、卵巢等表達(dá)水平高,在小鼠則是肺、皮下脂肪、乳腺、性腺周脂肪、膀胱等器官或組織高表達(dá)(圖1)。

    Figure 1.The expression profile of phospholipid transfer protein (PLTP) in human and adult mice.A: human PLTP mRNA expression profile obtained after RNA-seq was performed on 27 tissues of 95 subjects; B: the PLTP mRNA expression profile of 22 tissues in adult mice from the Mouse ENCODE project.圖1 人和成年小鼠的PLTP表達(dá)譜

    1.1 PLTP 的基因信息與表達(dá)調(diào)控 人PLTP 的cDNA 全長1 750個核苷酸,包括一個1 518個核苷酸的開放閱讀框和184個核苷酸的3'-非翻譯區(qū)(3'-untranslated region, 3'-UTR)[2](圖2A)。小 鼠 成 熟PLTP 與人PLTP 氨基酸數(shù)目相同,3'-UTR 差別略大[3](圖2B)。人和小鼠PLTP基因的啟動子區(qū)位于-245 和-69 之間,負(fù)責(zé)啟動子的全部活性,包括多個AP2和Sp1位點參與PLTP 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。生理因素和病理刺激可在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控PLTP 表達(dá)或改變PLTP 活性:缺氧干預(yù)、葡萄糖和膽酸能刺激PLTP 表達(dá)上調(diào)[4];脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)刺激和胰島素能降低PLTP 表達(dá)[5-6]。PLTP 受過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)和法尼酯X 激活受體(farnesoid X-activated receptor, FXR)的調(diào)控,DNA 序列分析表明,-859 至-847 和-309 至-297 的DNA 序列與PPAR 的潛在結(jié)合基序相似,-407 至-395 和-393 至-381 的DNA 序列與FXR的識別基序同源[7]。

    Figure 2.The locus information of phospholipid transfer protein (PLTP).A: human PLTP (gene ID: 5360); B: mouse PLTP (gene ID: 18830).Red arrows indicate the direction of transcription.All information was obtained from NCBI Gene.圖2 磷脂轉(zhuǎn)運蛋白基因位點信息

    肝X 受體(Liver X receptor, LXR)能上調(diào)PLTP表達(dá),PLTP啟動子含有LXR 反應(yīng)元件。瞬時轉(zhuǎn)染LXR/類視黃醇X 受體(retinoid X receptor, RXR)實驗證明,LXR 和RXR 能形成異源二聚體并誘導(dǎo)PLTP表達(dá);LXR激動劑能通過激活固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c(sterol regulatory element-binding protein-1c, SREBP-1c)途徑啟動PLTP轉(zhuǎn)錄[8]。p53可與指定p53反應(yīng)元件中的基因啟動子結(jié)合,從而增加PLTP轉(zhuǎn)錄,增強(qiáng)PLTP的分泌[9]。

    生理狀態(tài)下血漿PLTP 來源包括巨噬細(xì)胞、脂肪組織、肝臟和肺臟等。不同組織特異性敲除PLTP對血漿PLTP 活性的影響,通常是雜合F1 個體或腺相關(guān)病毒干預(yù)之后的表現(xiàn),并非長期穩(wěn)定的可遺傳表型。因此探究PLTP 的生理學(xué)或病理生理學(xué)作用,需結(jié)合合適的模型、種屬間的表達(dá)差異,并輔以適當(dāng)?shù)蔫b定方法來進(jìn)行綜合考量。

    1.2 PLTP 的表達(dá)譜與蛋白結(jié)構(gòu) PLTP 含476 個氨基酸殘基,其中有6 個N 末端糖基化修飾位點,不同程度的糖基化修飾后,表現(xiàn)出不同的分子量(約55或81 kD)[2]。人和小鼠PLTP 均有42%左右的氨基酸殘基屬于疏水結(jié)構(gòu),因此PLTP 能夠非特異性轉(zhuǎn)運多種雙性分子,如磷脂、游離膽固醇、α-生育酚、鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate, S1P)等[10-11]。人血漿中的PLTP 有含載脂蛋白AI(apolipoprotein AI,apoAI)的高活性復(fù)合物(約140 kD)和含載脂蛋白E(apolipoprotein E, apoE)的低活性復(fù)合物(約520 kD)兩種形式存在,但在人腦脊液中及家兔和小鼠體內(nèi)均未檢測到類似復(fù)合物[12-14]。

    PLTP 屬于脂質(zhì)轉(zhuǎn)運家族,具有類似香蕉的外形,N末端和C末端桶狀結(jié)構(gòu)連接形成轉(zhuǎn)運脂質(zhì)分子的疏水通道[15-16]。該家族還包括殺菌通透性增強(qiáng)蛋白(bactericidal permeability-increasing protein, BPI)、LPS結(jié)合蛋白(LPS-binding protein, LBP)和膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(cholesterol ester transfer protein, CETP),上述三者的晶體結(jié)構(gòu)均已被闡明,只有PLTP 蛋白結(jié)構(gòu)尚未被完全解析(圖3)。

    Figure 3.Structures of lipid transfer protein superfamily.All the information comes from Protein Data Bank (PDB).BPI: bactericidal permeability-increasing protein (PDB ID: 1EWF); CETP: cholesterol ester transfer protein (PDB ID: 2OBD); LBP: lipopolysaccharide-binding protein (PDB ID: 4M4D); PLTP: phospholipid transfer protein.圖3 脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白超家族的結(jié)構(gòu)

    2 PLTP與代謝的研究

    PLTP 參與脂代謝和糖代謝,其水平與血漿甘油三酯和apoB 水平成正比,并參與血漿脂蛋白分泌、胰島素抵抗和葡萄糖耐受性的調(diào)節(jié)。

    2.1 PLTP與脂代謝的關(guān)系

    2.1.1 PLTP 活性影響含apoB、富含甘油三酯的脂蛋白的分泌 PLTP 能促進(jìn)肝臟含apoB 脂蛋白(apoB-containing lipoprotein, BLp)酯化,協(xié)助極低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein, VLDL)分泌;PLTP敲除(PLTPknockout,PLTP-KO)小鼠VLDL 分泌缺陷[17-18];過表達(dá)PLTP 能促進(jìn)肝臟VLDL 過度產(chǎn)生[19-20]。人PLTP 過表達(dá)的兔血漿低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)顯著增加[21]。機(jī)制研究表明,PLTP 活性對BLp 結(jié)合率及小鼠肝臟BLp 組裝始動非常重要;PLTP 抑制劑能顯著減少肝細(xì)胞BLp 分泌[22]?;谌祟惾蚪M關(guān)聯(lián)研究(Genome-Wide Association Studies, GWAS),人PLTP 水平與血漿甘油三酯和apoB 水平正相關(guān)[23]。通過抑制微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白阻止VLDL 分泌和敲除甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶或超氧化物歧化酶的小鼠會造成肝脂堆積,但在小鼠模型PLTP缺乏能顯著減少BLp 分泌而不會有肝脂堆積的后果[17]。因此抑制PLTP 可能成為中度脂質(zhì)異?;颊邷p少VLDL 分泌的替代治療手段。

    PLTP 能在脂蛋白之間以及脂蛋白和細(xì)胞間轉(zhuǎn)運維生素E(vitamin E, VE),PLTP-KO小鼠LDL上富含VE,能抵抗銅離子誘導(dǎo)的氧化,且誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化活性也較低[24-25],而從PLTP轉(zhuǎn)基因(PLTPtransgenic,PLTP-Tg)小鼠獲得的LDL 有相反效應(yīng)[26]。PLTP缺乏的巨噬細(xì)胞在氧化LDL(oxidized LDL, ox-LDL)存在時堆積大量膽固醇,補(bǔ)充VE 則使巨噬細(xì)胞膽固醇水平恢復(fù)正常[27]。PLTP缺乏的肝細(xì)胞分泌更少的BLp,這與VE 缺乏介導(dǎo)的氧化應(yīng)激引起B(yǎng)Lp 過早降解有關(guān)[28]。因此PLTP 在細(xì)胞內(nèi)的作用可能與細(xì)胞VE水平和氧化應(yīng)激有關(guān)。

    2.1.2 PLTP的轉(zhuǎn)脂作用 PLTP轉(zhuǎn)脂活性的定義是將磷脂從富含甘油三酯的BLp(包括乳糜微粒和VLDL)轉(zhuǎn)到高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL),并介導(dǎo)磷脂在脂蛋白之間的轉(zhuǎn)運[16]。PLTP作為加速HDL 代謝的促融合因子,其轉(zhuǎn)運磷脂活性對HDL 顆粒的增大和HDL 甘油三酯內(nèi)核的變大十分重要[29]。PLTP-KO 小鼠膽固醇逆轉(zhuǎn)運(reverse cholesterol transport, RCT)降低,雖然CETP不能補(bǔ)償PLTP缺乏,但肝臟特異性表達(dá)CETP 可改善小鼠的RCT[30]。

    PLTP-KO 小鼠多種磷脂轉(zhuǎn)運活性全部喪失,轉(zhuǎn)運游離膽固醇活性部分喪失,因此從PLTP-KO 小鼠獲得的HDL 磷脂很少而蛋白含量豐富,普通飼料條件下,PLTP-KO 小鼠HDL 和apoAI 顯著下降[31]。低水平表達(dá)人PLTP的小鼠pre-β-HDL顯著增加。腺病毒和腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的肝臟過表達(dá)PLTP 能顯著增加血漿PLTP 活性,這些小鼠的α-HDL 顯著減少而pre-β-HDL 水平增加??傊?,PLTP-KO 和PLTP過表達(dá)小鼠HDL 膽固醇都顯著下降,這種現(xiàn)象對人的血脂調(diào)節(jié)意義有待深入探究。

    S1P 由鞘氨醇經(jīng)磷酸化形成,是通過5 種S1P 膜受體發(fā)揮作用的脂質(zhì)信號分子。S1P 具有抗動脈粥樣硬化特性,S1P的梯度有利于淋巴細(xì)胞從淋巴器官出發(fā),并通過S1P1和S1P3受體促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生存并抑制凋亡;另一方面,S1P 通過巨噬細(xì)胞S1P2 受體激活核因子κB 促進(jìn)趨化,并刺激巨噬細(xì)胞和(或)單核細(xì)胞中腫瘤壞死因子α 的產(chǎn)生[32-33]。HDL 是血漿S1P 的主要載體,通過載脂蛋白M(apolipoprotein M,apoM)與S1P結(jié)合,apoM-S1P能增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞屏障作用[34]。血漿蛋白中,PLTP、apoM 和清蛋白等均參與調(diào)節(jié)血漿S1P 分布和代謝。apoM敲除小鼠血漿S1P降低約45%,全身敲除清蛋白使血漿S1P 降低約33%[34-35]。PLTP-Tg 小鼠血漿S1P 含量較野生型小鼠下降21.1%,HDL 組分中S1P 含量下降約35.1%,而LDL組分中S1P比例則增加了127.4%[36]。還有研究表明,PLTP缺乏后血漿S1P下降超過50%,初步證明PLTP能從紅細(xì)胞源性S1P轉(zhuǎn)運至HDL,提示PLTP是血漿脂蛋白上S1P 的重要決定因素[11]。這些研究為PLTP在調(diào)控S1P介導(dǎo)血管壁細(xì)胞功能中的作用提供了更多機(jī)制證據(jù)[37]。

    2.2 PLTP與糖代謝異常相關(guān)疾病的關(guān)系 PLTP在一些病理狀態(tài)下(如肥胖[38-39]、胰島素抵抗[40]和II 型糖尿?。┍磉_(dá)會增高。PLTP-KO 能顯著降低高脂飼料誘導(dǎo)的肥胖和胰島素抵抗,機(jī)制分析表明PLTP缺乏能顯著增強(qiáng)胰島素刺激后小鼠肝、脂肪和肌肉組織胰島素受體和Akt 磷酸化水平,質(zhì)膜上的GLUT4蛋白也顯著增加[41]。PLTP 在棕色脂肪組織(brown adipose tissue, BAT)表達(dá)水平是白色脂肪組織的6倍左右,將BAT 相關(guān)基因敲除后,血漿PLTP 活性降低超過50%[4],提示BAT 可能是血漿PLTP 的又一重要來源。全身性或BAT 特異性過表達(dá)PLTP,可顯著改善葡萄糖耐量和胰島素敏感性,增加能量消耗,降低循環(huán)內(nèi)膽固醇、磷脂和鞘脂水平,并減輕飲食誘導(dǎo)的體重增加。這種變化還伴隨著循環(huán)中膽汁酸的增加,反過來又增強(qiáng)了BAT中的葡萄糖攝取和產(chǎn)熱,血漿膽汁酸升高還能激活G 蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體TGR5,激活FXRα并減輕肥胖[42],這種作用有助于調(diào)節(jié)全身葡萄糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)[4]。PLTP過表達(dá)后小鼠白色脂肪重量顯著減少[4]。BAT-less小鼠(PPARγ被選擇性敲除后,小鼠肩胛間BAT顯著小于同窩對照)循環(huán)內(nèi)PLTP 活性下降58.1%,提示該模型循環(huán)內(nèi)PLTP 的重要來源是BAT。使PLTP 轉(zhuǎn)脂活性大幅下降(血漿PLTP 總量不變,轉(zhuǎn)脂活性下降35%以上)再進(jìn)行BAT 過表達(dá),此時能量消耗和血漿膽汁酸增加都不再出現(xiàn)[4]。

    與低脂飲食的野生型和PLTP-KO 小鼠相比,高脂飲食導(dǎo)致更高的葡萄糖水平,PLTP缺乏引起磷脂轉(zhuǎn)運功能障礙,高脂飲食下PLTP-KO 小鼠表現(xiàn)出胰島素敏感性下降,在基礎(chǔ)條件下表現(xiàn)出略高的胰島素血癥,在葡萄糖強(qiáng)飼后變得顯著[43]。上述研究證明PLTP 不僅參與脂代謝,還能參與糖代謝并影響機(jī)體能量代謝調(diào)控。

    2.3 PLTP 影響類固醇激素調(diào)節(jié) 糖皮質(zhì)激素是腎上腺合成的類固醇激素,可促進(jìn)對壓力的生理反應(yīng)。HDL 是小鼠糖皮質(zhì)激素合成的主要膽固醇來源。PLTP-KO 引起HDL 含量下降,與野生型小鼠相比,PLTP-KO 小鼠血漿中的總膽固醇水平顯著降低,但低膽固醇血癥PLTP-KO小鼠對食物剝奪表現(xiàn)出正常的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)[44]。這說明HDL缺乏對小鼠腎上腺糖皮質(zhì)激素輸出的影響是模型依賴性的,暗示HDL 以外的其他膽固醇來源也可以產(chǎn)生腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞中用來合成糖皮質(zhì)激素的成分。

    3 PLTP與動脈粥樣硬化和血栓形成的關(guān)系

    多項人群研究證明心血管疾病發(fā)病率與血漿PLTP 活性正相關(guān)。較多的機(jī)制研究證實PLTP 參與動脈粥樣硬化形成和血栓形成。

    3.1 PLTP 與動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的研究 兩種PLTP單核苷酸多態(tài)性結(jié)果評估表明,較低的肝臟PLTP轉(zhuǎn)錄和較低水平的PLTP 活性能降低心血管疾病發(fā)病率[45]。ox-LDL是動脈粥樣硬化進(jìn)展的關(guān)鍵因素,ox-LDL 與受體結(jié)合后,刺激單核-巨噬細(xì)胞攝取大量ox-LDL,產(chǎn)生泡沫細(xì)胞和大量炎癥因子,引起一系列炎癥反應(yīng),推動動脈粥樣硬化的發(fā)展[46]。刺激狀態(tài)下,肺泡上皮細(xì)胞能促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor β1, TGF-β1)合成,激活Smad3-Ras-ERK 通路,并誘導(dǎo)PLTP 表達(dá)[47]。香煙提取物能誘導(dǎo)PLTP 表達(dá),并通過激活TGF-β1/cyclin D1/CDK4 途徑改變肺泡上皮細(xì)胞周期[48]。血漿PLTP 活性增高與男子首次心血管事件(定義為致命或不致命的冠心病與中風(fēng))正相關(guān)[49],并與人類左心室收縮功能失常正相關(guān)[50-51]。針對射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭病人采用螺內(nèi)酯治療后的血漿蛋白組學(xué)分析表明,螺內(nèi)酯組PLTP 含量顯著降低[52],提示一些病理狀態(tài)時,某些藥物能參與PLTP的調(diào)控。

    針對170 位心血管疾病高風(fēng)險的糖尿病男性患者研究表明,血漿PLTP 活性與5 年死亡率獨立正相關(guān)[53]。相反的報道顯示,PLTP 水平在一小群心血管疾病患者中比對照組降低[54]。目前已知的是血漿PLTP 活性與心血管疾病相關(guān)性更明確[55-56]。煙酸可增加血漿HDL膽固醇并降低LDL膽固醇和甘油三酯水平,而在他汀類藥物治療中加入煙酸,頸動脈斑塊組成(carotid plaque composition)和低HDL/高甘油三酯代謝綜合征動脈粥樣硬化血栓形成干預(yù)組中PLTP 顯著升高,導(dǎo)致與動脈粥樣硬化風(fēng)險增加相關(guān)的多種HDL 蛋白水平升高,增加與動脈粥樣硬化發(fā)生相關(guān)的蛋白質(zhì)的豐度[57],這為煙酸治療無法降低動脈粥樣硬化的風(fēng)險提出了可能的解釋。

    小鼠系統(tǒng)性PLTP缺乏減輕動脈粥樣硬化[17],而小鼠和家兔模型PLTP過表達(dá)均表現(xiàn)出促動脈粥樣硬化的作用[21,26,58-59]。血漿PLTP 介導(dǎo)脂質(zhì)從VLDL轉(zhuǎn)移到HDL,誘導(dǎo)性PLTP缺乏顯著降低了VLDL5(最小的VLDL 顆粒)的甘油三酯水平,對所有HDL顆粒的減少產(chǎn)生了更深遠(yuǎn)的影響,血漿總膽固醇和甘油三酯也顯著降低,可防止動脈粥樣硬化進(jìn)展,并促進(jìn)動脈粥樣硬化消退[60]。弗林蛋白酶(furin)可與細(xì)胞內(nèi)PLTP 相互作用,促進(jìn)其泛素化和蛋白酶體降解,導(dǎo)致肝細(xì)胞PLTP 分泌減少,顯著減輕動脈粥樣硬化,降低血漿非HDL 膽固醇水平[61]。上述研究證明,通過抑制肝臟PLTP 調(diào)控血脂可能是一類很有前景的動脈粥樣硬化疾病防治手段。

    3.2PLTP缺乏可減輕血栓形成 系統(tǒng)性PLTP缺乏與血栓形成反應(yīng)下降也有關(guān)聯(lián)[62]。PLTP缺乏能減少腹主動脈瘤的發(fā)生幾率[63]。PLTP-KO 小鼠凝血時間延長,這與紅細(xì)胞內(nèi)VE 減少引起的磷酯酰絲氨酸(phosphatidylserine, PS)外翻減少有關(guān)[64]。PLTP缺乏能減弱氧化應(yīng)激引起的血栓形成反應(yīng)[62]。也有研究表明,PLTP 表現(xiàn)出抗血小板作用[65-66]。血小板在膠原激活時和剪切力誘導(dǎo)激活時能大量釋放PLTP[67],釋放的PLTP 有助于血小板內(nèi)膜的PS 外翻,進(jìn)一步加速血小板聚集。在氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的小鼠血栓腦梗模型中,PLTP-KO 小鼠的梗死面積明顯小于野生型小鼠,而PLTP-Tg 小鼠的梗死面積則明顯大于野生型小鼠,進(jìn)一步證明PLTP 促進(jìn)血小板聚集。但是PLTP 以何種方式存在于血小板中,其調(diào)控方式是怎樣的,有待深入研究。

    4 結(jié)語與展望

    PLTP 在動脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)生發(fā)展中起到明確的促進(jìn)作用,可能涉及的機(jī)制包括血脂代謝異常、糖代謝異常、炎癥、血栓形成等。PLTP 在多種細(xì)胞表達(dá)并留存細(xì)胞內(nèi),但其細(xì)胞內(nèi)功能仍不明確。目前已有多種體內(nèi)外研究表明,抑制PLTP 是治療血脂異常和心血管疾病的有效靶點。PLTP 在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)[68]和原發(fā)性肺腺癌患者的呼出顆粒[69]中均存在,提示體液中的PLTP 可能是一種與炎癥高度相關(guān)的蛋白成分,與疾病演變和預(yù)后有密切聯(lián)系。能否通過限制PLTP 來獲得抗炎和調(diào)脂作用,進(jìn)而產(chǎn)生有效的心血管保護(hù)作用,或?qū)LTP作為生物標(biāo)志物對前述疾病的診療提供幫助,需要更多的研究來證實。同時不能忽視系統(tǒng)PLTP缺乏降低LPS 的中和及清除能力、中樞神經(jīng)系統(tǒng)PLTP缺乏對空間學(xué)習(xí)記憶能力的損害等負(fù)面影響(圖4)。

    Figure 4.The "Yin" and "Yang" of phospholipid transfer protein (PLTP).LPS: lipopolysaccharide; BLp: apolipoprotein B-containing lipoprotein.PLTP is widely expressed in the body and has different pathophysiological effects in various systems, organs and tissues.This figure briefly summarizes the research progress of PLTP-KO or reduced activity and its overexpression or increased activity in different disease states or models.圖4 磷脂轉(zhuǎn)運蛋白的“陰陽”兩面

    綜上所述,監(jiān)測血漿PLTP 活性可作為一些疾病的預(yù)后指標(biāo);抑制PLTP 在代謝和動脈粥樣硬化等慢病過程中的不良作用,并注意在膿毒癥和學(xué)習(xí)記憶方面保留PLTP 的積極作用,是基于PLTP 為調(diào)控靶點開展機(jī)制研究和藥物研發(fā)的關(guān)鍵。

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