肺泡表面活性物質(zhì)微創(chuàng)給藥方式對早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征患兒血氣指標及并發(fā)癥發(fā)生率的影響*

束輝玲，丁曉燕，劉琦

（丹陽市婦幼保健院 兒科，江蘇 丹陽 212300）

新生兒呼吸窘迫綜合征是臨床較為常見的兒科疾病，以早產(chǎn)兒最為常見，多由肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant,PS）缺乏所致［1-2］。此外，由于早產(chǎn)兒的發(fā)育時間較短，體內(nèi)臟器、器官等均未發(fā)育成熟，極易出現(xiàn)呼吸窘迫綜合征等各種疾病，且發(fā)病后亦具有較高的病死率，因而該類患兒也是臨床管理的重點對象［3］。據(jù)相關(guān)文獻［4］報道，全球范圍內(nèi)每年呼吸窘迫綜合征新發(fā)患兒高達140 萬，而呼吸窘迫綜合征發(fā)生后可使新生兒于出生72 h 內(nèi)發(fā)生死亡，其病死率更是占所有早產(chǎn)兒死亡率的70%?，F(xiàn)階段PS 是呼吸窘迫綜合征患兒最為有效的治療方案，雖然臨床常用的PS氣管插管-使用肺表面活性物質(zhì)-拔管使用持續(xù)呼吸道正壓通氣（intubation-surfactant-extubation,INSURE）給藥技術(shù)能夠避免機械通氣，提高插管拔管成功率，但治療期間易損傷患兒肺組織、氣道［5-6］。微創(chuàng)肺表面活性物質(zhì)給藥（less invasive surfactant administration,LISA）技術(shù)主要是通過經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣進行給藥，且給藥期間不需要使用肌松劑和鎮(zhèn)靜劑，注入PS 后即可快速拔管，LISA 不僅可有效滿足局部用藥，亦可避免因加壓通氣和氣管插管造成的不良影響［7］。其作為一種侵襲性低且有效的PS 給藥技術(shù)，現(xiàn)已逐漸受到越來越多的新生兒專家關(guān)注［8］。然而該項技術(shù)在我國普及不廣，且相關(guān)報道也相對較少，基于此，本研究將其用于早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征患兒的臨床治療中，觀察其對患兒血氣指標及并發(fā)癥發(fā)生率的影響，旨為早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征患兒的臨床治療方案制定提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年1 月至2022 年12 月在丹陽市婦幼保健院治療的84 例早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征患兒為研究對象，采用數(shù)字隨機表法將84 例患兒分為對照組（42 例）和試驗組（42 例）。納入標準：①胎齡范圍28～30 周的患兒；②新生兒出生后存在進行性呼吸困難，通過X 線檢測符合呼吸窘迫綜合征標準［9］的患兒；③PS 給藥治療前未行氣管插管的患兒；④需持續(xù)機械通氣的患兒。排除標準：①伴有呼吸道畸形、肺功能發(fā)育不良、氣管食管瘺等先天畸形的患兒；②行手術(shù)治療的患兒；③存在嚴重感染或伴有慢性肺疾病的患兒；④治療期間自行退出或轉(zhuǎn)院治療的患兒。對照組男24例，女18 例；平均胎齡（31.32±1.22）周；羊水異常者14 例；胎膜早破18 例；剖宮產(chǎn)25 例。試驗組男25 例，女17 例；平均胎齡（31.14±1.28）周；羊水異常者15 例；胎膜早破20 例；剖宮產(chǎn)27 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已通過丹陽市婦幼保健院倫理會批準同意。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 ①給藥時機：吸入氧濃度＞30%；②PS 劑型及用法：200 mg/kg 的豬肺表面活性物質(zhì)（廠家：意大利凱西制藥公司），行10～15 min 復(fù)溫，并采用5 mL 的注射器將其吸入備用；③試驗組吸管型號：采用華潤雙鶴藥業(yè)公司提供的CRPS-101 型1.67 mm 吸引導(dǎo)管。

1.2.2 給藥過程 ①試驗組：40 例患兒使用LISA管，2 例患兒使用5F 胃管。首先準備好已經(jīng)復(fù)溫且溶解后的PS，通過喉鏡將LISA 管放置于患兒聲門下1.5 cm 處，待LISA 管位置確認無誤后，取出喉鏡，將LISA 管直接固定于患兒上顎，彈丸式注射（bolus injection）注入70～100 mg/kg 的PS 液，總量需≤4 mL，給藥期間需行氣道正壓通氣輔助，配合患兒自主呼吸完成PS 彌散；拔出LISA 管，更改為經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣調(diào)節(jié)患兒呼氣末正壓，并保持在6 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）。②對照組：所有受試患兒均根據(jù)其體重選擇適宜的氣管導(dǎo)管，完成PS 給藥，拔出患兒氣管插管，并給予氣囊加壓給氧1～2 min 行PS 彌散。兩組患兒在整個治療過程中均給予心率、脈搏血氧飽和度等監(jiān)測。

1.3 觀察指標

①分別于患兒給藥前后監(jiān)測動脈血氣分析值，pH 值在7.35～7.45 間定義為正常，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）值在35～45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）為正常，動脈血氧分壓（PaO2）值＞50 mmHg 為正常［10］；②分別于患兒給藥前后檢測氧化應(yīng)激指標，采集患兒空腹靜脈血3 mL，以3 000 r/min 的速度離心10 min，分離血清并將其置于-20℃的冰箱內(nèi)保持待用。采用硫代巴比妥酸法檢測丙二醛（micro malondialdehyde,MDA），采用分光光度計法檢測超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase,GSH-Px）；③分別于患兒給藥前后檢測水通道蛋白（AQP），抽取2 mL 空腹靜脈血置于采血管內(nèi)，于4℃的環(huán)境下靜置存放10 min，以3 500 r/min 的速度離心15 min，分離血清并將其置于-70℃的冰箱內(nèi)保持待用。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患兒水通道蛋白1（AQP-1）和水通道蛋白5（AQP-5）表達。④住院情況：記錄患兒總氧療時間、機械通氣時間以及住院時間；⑤并發(fā)癥：記錄患兒氣胸、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis,NEC）、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia,BPD）以及顱內(nèi)出血（intracerebral hemorrhage,ICH）等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒動脈血氣指標比較

治療前，兩組患兒PaO2、PaCO2、動脈血氧分壓與吸入氧濃度之比（PaO2/FiO2）、pH 值等指標表達水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒pH 值較治療前差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；而PaO2、PaO2/FiO2指標表達水平較治療前明顯升高，PaCO2指標表達水平明顯降低，且試驗組PaO2、PaO2/FiO2指標表達水平高于對照組，PaCO2指標表達水低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患兒動脈血氣指標比較（n=42,）

表1 兩組患兒動脈血氣指標比較（n=42,）

2.2 兩組患兒氧化應(yīng)激指標比較

治療前，兩組患兒GSH-Px、MDA、SOD、AQP-1、AQP-5 等指標表達水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒GSH-Px、SOD 等指標表達水平較治療前明顯升高，而MDA、AQP-1、AQP-5 等指標表達水平較治療前明顯降低，且試驗組GSH-Px、SOD 等指標表達水平高于對照組，MDA、AQP-1、AQP-5 等指標表達水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患兒氧化應(yīng)激指標比較（n=42,）

表2 兩組患兒氧化應(yīng)激指標比較（n=42,）

2.3 兩組患兒治療情況比較

試驗組患兒總氧療時間、機械通氣時間以及住院時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患兒治療情況比較（n=42,）

表3 兩組患兒治療情況比較（n=42,）

2.4 兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生率比較

試驗組患兒NEC 發(fā)生率稍高于對照組，而氣胸、BPD、ICH 等發(fā)生率稍低于對照組，但組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生率比較 ［n=42,n(%)］

3 討論

呼吸窘迫綜合征是新生兒存活的關(guān)鍵因素之一，且與神經(jīng)系統(tǒng)和系統(tǒng)疾病密切相關(guān)［11］。呼吸窘迫綜合征的主要病因為肺表面活性物質(zhì)不足，促使肺部發(fā)育不成熟，導(dǎo)致患兒肺泡萎縮，體內(nèi)通氣量下降，誘發(fā)二氧化碳沉積，繼而亦可出現(xiàn)低氧血癥［12-13］。正常情況下新生兒氣管較為狹窄，阻力相對較大，加以纖毛運動差、肌肉組織以及彈力纖維尚未發(fā)育成熟，極易發(fā)生呼吸困難，其中尤以早產(chǎn)兒最為明顯［14］。酸中毒、缺氧可損害肺血管內(nèi)皮和肺泡上皮細胞，肺血管通透性增加，損及患兒肺間質(zhì)致使肺泡水腫，促使肺表面活性物質(zhì)的產(chǎn)生與釋放減少，氧合功能下降，肺部功能損傷［15］。呼吸窘迫綜合征患兒多以早產(chǎn)兒為主，加以患兒妊娠周期不足，若未及時治療極易出現(xiàn)一系列嚴重并發(fā)癥，危及患兒生命。因而針對該類患兒來說，及時有效的治療方案尤為重要［16-17］。既往研究［18］表明，呼吸窘迫綜合征發(fā)生期間所產(chǎn)的蛋白質(zhì)可抑制PS 的合成與釋放，且該種狀態(tài)亦具有競爭性和可逆性，當體內(nèi)PS 含量上升時，這種蛋白質(zhì)所發(fā)揮的作用會隨之下降。PS 除了具有保護肺泡功能和肺泡結(jié)構(gòu)外，其含有的蛋白質(zhì)亦有免疫調(diào)節(jié)等作用，通過補充外源性PS 具有增強免疫功能、提高抗感染等作用［19］。然而臨床常用的傳統(tǒng)機械通氣是一種有創(chuàng)操作，給藥過程中的高氧通氣或高壓力易損患兒肺組織，繼而可增加患兒出現(xiàn)腦損傷、支氣管肺發(fā)育不良等并發(fā)癥發(fā)生風險，不利于患兒治療。

INSURE 技術(shù)是現(xiàn)階段于臨床應(yīng)用較為廣泛的新型技術(shù)，通過INSURE 行氣管插管向患兒下部氣管內(nèi)注入PS，可達至肺泡表面，同時亦可有效避免機械通氣，有助于促進氣體交換量和肺泡表面張力的同時，還能保護早產(chǎn)兒的氣道完整性，通過適量補充PS 后，可擴張患兒肺泡，經(jīng)鼻發(fā)揮正壓通氣可增加肺壓，提高肺腔氣體容量，改善患兒的呼吸循環(huán)系統(tǒng)，降低相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率，提高治療效果［20］。但部分患兒在應(yīng)用INSURE 技術(shù)給藥時治療效果尚未達到預(yù)期，需再次進行機械通氣。因而，尋找一種安全有效的給藥方式就顯得尤為重要。而LISA 技術(shù)是一種創(chuàng)新的肺表面活性物質(zhì)運用技術(shù)，在喉部的可視情況下，通過LISA 導(dǎo)管給藥，且在給藥過程中行輔助通氣，同時也不需要注入肌松劑和鎮(zhèn)靜劑，完成PS 給藥后即可即刻拔管，對患兒肺部順應(yīng)性的效果較好［21］。本研究將INSURE 和LISA 技術(shù)分別用于42 例早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征患兒中發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組患兒PaO2、PaO2/FiO2指標表達水平較治療前明顯升高，PaCO2指標表達水平明顯降低，且試驗組PaO2、PaO2/FiO2指標表達水平高于對照組，PaCO2指標表達水平低于對照組（P＜0.05）。提示，LISA在早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征患兒中對患兒動脈血氣指標的改善效果優(yōu)于INSURE 技術(shù)。分析原因可能為，LISA 給藥期間，持續(xù)氣道正壓通氣可有效維持患兒呼氣末正壓，確保肺泡不會出現(xiàn)塌陷、肺泡內(nèi)可有效換氣，繼而改善了CO2和氧合排出。此外，在操作期間，患兒自主呼吸未因LISA 技術(shù)而被打斷，患兒自主呼吸也有助于CO2排出。而INSURE 給藥期間，給予了氣管插管，并于PS 氣管內(nèi)滴注后行球囊加壓給氧，繼而影響了自主呼吸的同時，氣管插管和球囊也不利于CO2排出，雖然給藥過程僅持續(xù)數(shù)分鐘，但該過程可能是試驗組患兒動脈血氣指標得以有效改善的關(guān)鍵因素。

MDA 是臨床常用于評估機體組織氧自由基受損可靠指標；SOD 屬于一種抗氧化酶，其可有效消除超氧陰離子，緩解氧自由基對身體產(chǎn)生的危害；GSH-Px 可有效清除過氧化脂質(zhì)，抑制自由基生成，保護組織細胞膜功能及細胞膜結(jié)構(gòu)［22］。本研究結(jié)果顯示，治療后，試驗組患兒GSH-Px、SOD 高于對照組，MDA 低于對照組。提示，通過LISA 技術(shù)給藥可有效減少早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征患兒的機體氧化應(yīng)激情況。相關(guān)研究［23］表明，肺微血管通透性增加所致的肺水腫是呼吸窘迫綜合征發(fā)生的重要病理特征。水通道蛋白（AQPs）可增加細胞膜水通透力，繼而為組織細胞提供液體轉(zhuǎn)運途徑，其功能改變及含量與呼吸窘迫綜合征密切相關(guān)。AQP-1 多于肺毛細血管及肺泡上皮細胞內(nèi)表達，其參與了與肺間質(zhì)的液體轉(zhuǎn)運，在毛細血管及肺泡結(jié)構(gòu)完成的情況下，可有效緩解肺水腫；AQP-5 則參與肺泡腔內(nèi)液體的調(diào)節(jié)及跨膜水分子轉(zhuǎn)運。AQP-1 與AQP-5 二者對肺內(nèi)液體清除尤為重要。本研究結(jié)果顯示，試驗組患兒AQP-1、AQP-5 明顯低于對照組，表明LISA 技術(shù)給藥在促進肺泡內(nèi)液體吸收方面的效果更佳。此外，本研究結(jié)果顯示，試驗組患兒總氧療時間、機械通氣時間以及住院時間明顯短于對照組，并發(fā)癥發(fā)生率稍低于對照組，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義。提示，LISA 技術(shù)應(yīng)用效果確切，同時亦不會增加并發(fā)癥發(fā)生率。

綜上所述，LISA 技術(shù)給藥方式在早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征患兒中可有效改善患兒動脈血氣指標、氧化應(yīng)激指標，縮短患兒住院時間，也不會增加并發(fā)癥發(fā)生風險。此外，本研究為單中心研究，不具有代表性，因此相關(guān)結(jié)論還需在今后的研究中加以驗證。