基于人工智能影像組學(xué)在肝細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展

段茜婷，李榮惠，王關(guān)順，馮再輝，詹路江（通信作者）

（1 紅河州第三人民醫(yī)院放射影像科 云南 個舊 661000）

（2 個舊市人民醫(yī)院放射科 云南 個舊 661000）

（3 昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院放射科 云南 昆明 650118）

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC)是一種多因素異質(zhì)性疾病，在世界范圍內(nèi)發(fā)病率及病死率不斷上升。部分原因是HCC 篩查和早期檢測的局限性。對于影像圖像，由于放射科醫(yī)生的判斷和診斷通常是多年培訓(xùn)、工作經(jīng)驗和個人解釋的結(jié)合，不同醫(yī)生之間診斷可能是主觀的和可變的。此外，影像圖像中存在著人眼無法利用的大量信息，以肝臟病變?yōu)槔m然已經(jīng)總結(jié)了一系列現(xiàn)象來區(qū)分良惡性病變，但許多屬于灰色地帶的病例往往難以確定判斷。因此，能否利用人工智能技術(shù)，更大程度地利用醫(yī)學(xué)影像中的信息，幫助臨床做出更客觀、準(zhǔn)確的臨床決策，值得重視。

影像組學(xué)作為一項新技術(shù)，可以將圖像中潛在的組織病理和生理信息轉(zhuǎn)化為可挖掘的高維定量圖像特征。影像組學(xué)最早于2012 年Lambin 正式提出，其工作流程簡單概括為：①影像數(shù)據(jù)的獲??；②圖像分割及靶區(qū)勾畫（勾畫方式有自動勾畫、手動勾畫及半自動結(jié)合人工勾畫；靶區(qū)勾畫有全腫瘤勾畫法和最大層面勾畫法）；③特征提取和量化（包括病灶的形狀特征、腫瘤直方圖強度、紋理特征：一、二階及高階特征、小波特征）；④數(shù)據(jù)分析及模型構(gòu)建；⑤分類和預(yù)測。影像組學(xué)利用圖像表征算法將醫(yī)學(xué)成像，如計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI)、超聲或?qū)Ρ仍鰪姵暎╟ontrastenhanced ultrasound，CEUS）等，轉(zhuǎn)化為高維可挖掘的定量成像特征，并探索它們與臨床的相關(guān)性[1]。HCC的影像組學(xué)研究對術(shù)前診斷及鑒別診斷，分期，分級及生存預(yù)后分析等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

1 術(shù)前診斷與鑒別診斷

在肝硬化背景上出現(xiàn)肝內(nèi)病灶，診斷主要依靠CT增強掃描、超聲、MRI 等常規(guī)影像學(xué)方法。對于肝癌病理分型、良惡性鑒別，常規(guī)的影像方法仍然會存在一定的鑒別困難。HCC 的分期和分級是決定最佳治療和預(yù)后的關(guān)鍵。理論上，這取決于手術(shù)切除后腫瘤組織的組織病理學(xué)特征。細(xì)針活檢是術(shù)前評估HCC 惡性的常用方法。然而，由于一些偶發(fā)的并發(fā)癥，如出血和轉(zhuǎn)移，雖然不是很常見，但并不完全理想。相反，無創(chuàng)的放射組學(xué)分析可以檢測整個腫瘤組織和周圍實質(zhì)，這是未來評估生物侵襲性的一種潛在方法。馮忠園等[2]通過提取63例HCC 和23 例肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）患者的T2WI 組學(xué)特征，建立支持向量機和邏輯回歸兩個組學(xué)模型，認(rèn)為T2WI 影像組學(xué)模型能較好地鑒別HCC 和ICC。Emily 等[3]通過對2019 年12 月1 日前發(fā)表的所有關(guān)于HCC 診斷和預(yù)后的文章進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，共納入54 項研究進(jìn)行分析，結(jié)果影像組學(xué)表現(xiàn)出良好的鑒別性能，定量圖像分析作為一種非侵入性生物標(biāo)志物改善HCC 診斷和管理前景。LI 等[4]探討了動態(tài)增強磁共振成像如何通過提取藥代動力學(xué)參數(shù)和影像組學(xué)來區(qū)分肝細(xì)胞癌和直腸癌肝轉(zhuǎn)移，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在肝細(xì)胞癌組和直腸癌肝轉(zhuǎn)移組之間，藥代動力學(xué)參數(shù)肝臟灌注指數(shù)、內(nèi)皮轉(zhuǎn)移常數(shù)、釓濃度曲線下面積有統(tǒng)計學(xué)差異。此外，兩組之間的17 個影像組學(xué)特征有統(tǒng)計學(xué)差異。張加輝等[5]應(yīng)用基于支持向量機（SVM）的磁共振影像組學(xué)方法鑒別不同病理分型（肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癌、混合型肝癌）的原發(fā)性肝癌，認(rèn)為該方法對原發(fā)性肝癌的不同病理分型有較高的預(yù)測價值，其中對混合型肝癌的預(yù)測準(zhǔn)確性最高?；贛RI、超聲及CT圖像的影像組學(xué)特征對肝臟病灶診斷預(yù)測、治療反應(yīng)評估和預(yù)后預(yù)測。影像組學(xué)有望為肝臟疾病術(shù)前精準(zhǔn)診斷提供新的思路。由于人工智能模型的性能高度依賴于用于訓(xùn)練的數(shù)據(jù)量，因此大型數(shù)據(jù)集的可用性是促進(jìn)研究發(fā)展的關(guān)鍵。為此目的，應(yīng)鼓勵大型數(shù)據(jù)集的儲存和共享。

2 預(yù)測微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）

我國將MVI 定義為顯微鏡下內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的脈管腔內(nèi)看到癌細(xì)胞巢團(tuán)，且懸浮癌細(xì)胞數(shù)目≥50 個時，即為MVI。MVI 可見于門靜脈和肝靜脈的小分支。偶爾，MVI 也可能存在于肝動脈、膽管和淋巴管中。目前，MVI 多數(shù)是通過術(shù)后的組織病理學(xué)診斷的，這可能會影響臨床治療決策。影像組學(xué)可無創(chuàng)的對腫瘤表型和腫瘤微環(huán)境提供重要信息，具有預(yù)測MVI 的巨大潛力。DONG 等[6]建立基于灰度超聲圖像的放射算法對HCC 的MVI 進(jìn)行術(shù)前預(yù)測，得出其對HCC 患者術(shù)前預(yù)測MVI 有潛在價值，瘤體組學(xué)特征還有助于在MVI 陽性患者中進(jìn)一步區(qū)分風(fēng)險分級（M1 和M2 水平）。HE等[7]應(yīng)用最小絕對收縮和LASSO 邏輯回歸建立了一個Radiomics 評分模型。結(jié)果Rad 評分模型雖可以預(yù)測MVI，但并不優(yōu)于現(xiàn)有的預(yù)測指標(biāo)（甲胎蛋白、中性粒細(xì)胞和血紅蛋白）。綜合Rad 評分、甲胎蛋白、中性粒細(xì)胞和血紅蛋白的預(yù)測諾模圖則顯示了更好預(yù)測能力。Yang 等[8]開發(fā)并驗證基于磁共振放射組學(xué)的列線圖，發(fā)現(xiàn)其對MVI 有較好的預(yù)測能力。包含瘤周強化、腫瘤生長類型和影像組學(xué)特征的諾謨圖在訓(xùn)練集和驗證集中顯示了良好的區(qū)分度，并獲得了擬合良好的校準(zhǔn)曲線。隨著研究的深入，影像組學(xué)分析在HCC 的MVI 中有望表現(xiàn)出更大的價值。

3 病理分級及Ki-67表達(dá)

肝細(xì)胞癌的組織學(xué)分級是一個較有價值的預(yù)后因素。核蛋白Ki-67 與細(xì)胞增殖活性相關(guān)，細(xì)胞增殖活性可能是腫瘤侵襲性的指標(biāo)，并且在除G0 以外細(xì)胞周期的所有階段表達(dá)，Ki-67 的高表達(dá)與病人死亡率相關(guān)。明確肝細(xì)胞癌組織學(xué)分級和Ki-67 表達(dá)的金標(biāo)準(zhǔn)仍是穿刺活檢或術(shù)后的組織病理學(xué)檢查。而影像組學(xué)可在術(shù)前以非侵入性的方法來評估Ki-67 的表達(dá)和組織學(xué)分級。許露露等[9]探討了T2WI、DWI、ADC 圖的影像組學(xué)在肝細(xì)胞癌的病理分級中的應(yīng)用，結(jié)果ADC 圖各紋理特征均無統(tǒng)計學(xué)意義，而DWI 序列的11 個紋理特征及T2WI 序列的2 個紋理特征有統(tǒng)計學(xué)意義的，從而得出MRI 影像組學(xué)在一定程度可區(qū)分高、中、低分化肝細(xì)胞癌。FAN等[10]探討釓乙氧基芐基二乙烯三胺五乙酸（Gd-EOBDTPA）不同序列和不同時相的影像組學(xué)模型在預(yù)測肝細(xì)胞癌中Ki-67 表達(dá)的應(yīng)用，認(rèn)為基于增強磁共振成像的影像組學(xué)評分和血清甲胎蛋白水平的聯(lián)合模型可在術(shù)前預(yù)測Ki-67 在HCC 的表達(dá)。有學(xué)者分析了74 例HCC 患者的術(shù)前CT 影像組學(xué)特征，認(rèn)為對比、相關(guān)性和聯(lián)合預(yù)測因子對Ki-67 表達(dá)有預(yù)測作用[11]?；谟跋窠M學(xué)特征和獨立臨床因素的結(jié)合，本文構(gòu)建的放射組學(xué)模型可更全面的預(yù)測Ki-67 在個體患者中的表達(dá)狀況及肝細(xì)胞癌的病理分級。

4 療效評估及預(yù)后預(yù)測

影像組學(xué)不僅在肝細(xì)胞癌患者術(shù)前診斷、微血管侵犯及病理分級等方面具有較好預(yù)測的效能，還能對治療效果進(jìn)行評估，并預(yù)測患者預(yù)后，以此協(xié)助臨床制定合理的治療方案。趙瑩[12]提取了113 例HCC 患者的腫瘤本身及瘤周（3、5、10 mm）動脈期、門靜脈期及延遲期MRI 影像組學(xué)特征，建立了7 個腫瘤MRI 影像組學(xué)模型和3 個瘤周組學(xué)模型來預(yù)測肝細(xì)胞癌經(jīng)動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）術(shù)后的早期療效，最終腫瘤的增強三期聯(lián)合組學(xué)模型和瘤周3 mm 影像組學(xué)模型具有較好的療效預(yù)測能力。金志成[13]分析了136 例首次行肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）肝細(xì)胞癌患者術(shù)前門靜脈期CT 影像組學(xué)特征及一般臨床資料，得出門脈期CT 影像組學(xué)評分模型及術(shù)前腫瘤數(shù)目、腫瘤包膜情況和血清總膽紅素水平是預(yù)測病人出現(xiàn)首次TACE 抵抗的重要因素。CHONG[14]收集了323 例經(jīng)病理證實的無大血管侵犯的并接受了肝臟切除和術(shù)前釓噴酸葡胺二鈉（Gd-EOB-DTPA）磁共振成像的HCC 患者，提取腫瘤及瘤周擴(kuò)張1 cm 區(qū)域影像組學(xué)特征用于建模預(yù)測早期復(fù)發(fā)（≤2年），最終瘤周組學(xué)預(yù)測模型產(chǎn)生了令人滿意的預(yù)測性能，并獲得了較好的臨床凈收益。

5 挑戰(zhàn)與局限性

迄今為止，已發(fā)表的用于HCC 放射組學(xué)評估的人工智能算法都有較大的局限性，包括相對較小的輸入數(shù)據(jù)集，缺乏足夠大或多樣化的隊列來進(jìn)行可靠的外部驗證，以及缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的方法或分析工具。定義基于人工智能的預(yù)測工具在前瞻性隊列、匯集、大規(guī)模和多樣化人群中的效用是很重要的。對于HCC 的風(fēng)險預(yù)測、診斷和反應(yīng)預(yù)測仍然迫切需要改進(jìn)。要在臨床實踐中全面實施這些技術(shù)，仍然存在一些挑戰(zhàn)，包括需要開發(fā)結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)收集、共享和存儲的穩(wěn)健方法，以及需要證明模型的可靠性和魯棒性。

綜上所述，實體瘤的空間和時間異質(zhì)性一直是發(fā)展精確醫(yī)學(xué)的主要障礙，侵入性針活檢不能完全捕獲腫瘤的空間狀態(tài)。基于圖像的表型，即通過醫(yī)學(xué)成像對腫瘤表型進(jìn)行量化，是精確醫(yī)學(xué)的一個有前途的發(fā)展。影像組學(xué)作為新興的研究方法，將生物學(xué)引入影像組學(xué)獲得了越來越多的關(guān)注，并出現(xiàn)了不同的方法，包括基因組關(guān)聯(lián)、局部微觀病理圖像結(jié)構(gòu)和宏觀組織病理學(xué)標(biāo)記表達(dá)等，這已形成了一套較為完善的技術(shù)框架及理論體系，在人工智能發(fā)展的時代具有深遠(yuǎn)作用。影像組學(xué)不僅大量應(yīng)用于原發(fā)性肝癌、轉(zhuǎn)移性肝癌及其他肝病的診斷、療效預(yù)測及預(yù)后評估等多個方面表現(xiàn)出巨大潛力。