腦卒中血栓組織特性及其臨床意義和相關(guān)影像

侯貴松，劉 源（通信作者）

（1 揭陽市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心 廣東 揭陽 522000）

（2 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放射科 廣東 汕頭 515041）

腦卒中是全球第二大死亡原因和第三大殘疾原因，目前已成為我國第一大死因。缺血性腦卒中是最常見的腦卒中類型，占我國腦卒中的69.6%～70.8%[1]。急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）具有高發(fā)病率、高致死率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率、高花費(fèi)等特點。在時間窗內(nèi)進(jìn)行早期靜脈溶栓、血管內(nèi)治療（endovascular treatment,EVT）以及開放側(cè)支循環(huán)是實現(xiàn)AIS 血流再灌注的三大主要方式，其適應(yīng)證主要是依據(jù)相關(guān)治療指南[1]。而近年來，對AIS 中血栓特征的研究表明，血栓的組織學(xué)、生化和結(jié)構(gòu)組成對治療成功率有顯著影響[2-3]。如果在治療前通過非侵入性成像方法能確定血栓的組織學(xué)特點，就可能為中風(fēng)個體化治療方法的選擇提供新的依據(jù)，并可能推斷出其療效。本文總結(jié)近年來關(guān)于腦卒中血栓的組成、影像學(xué)表現(xiàn)等相關(guān)研究進(jìn)展。

1 腦卒中血栓的組織學(xué)特性

1.1 腦卒中血栓的構(gòu)成

AIS 患者血栓標(biāo)本的獲取得益于支架回收器和吸入導(dǎo)管等取栓設(shè)備的應(yīng)用。目前血栓組成及結(jié)構(gòu)的研究方法主要有蘇木精和伊紅（HE）染色、馬休猩紅藍(lán)（MSB）纖維蛋白染色、血小板CD42b 免疫染色等，電子顯微鏡亦已應(yīng)用于組織細(xì)微結(jié)構(gòu)的觀察。

一般的典型血栓成分包括不同比例的纖維蛋白、血小板、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血管性血友病因子和細(xì)胞外陷阱[4]。根據(jù)血栓形成的病理生理機(jī)制及成分不同，可將血栓分為四大類：白色血栓、紅色血栓、透明血栓及混合血栓。

國外學(xué)者DI MEGLIO[5]認(rèn)為，AIS 血栓在結(jié)構(gòu)上具有一個共同的特征，即由富含紅細(xì)胞的物質(zhì)組成的內(nèi)芯，被由密集排列的血栓成分（即纖維蛋白殼、血管性血友病因子和聚集的血小板等）組成的外殼所包圍。也有學(xué)者對回收的血栓進(jìn)行病理分析[6]，顯示血栓有二種典型的區(qū)域：①富含紅細(xì)胞和缺乏纖維蛋白的區(qū)域；②富含血小板和纖維蛋白的區(qū)域。國外學(xué)者提出，可根據(jù)紅細(xì)胞的比例將腦血栓分為富含紅細(xì)胞血栓（紅細(xì)胞比例≥70%）、混合血栓（31%～69%）以及富含纖維蛋白/血小板血栓（≤30%）。還有學(xué)者認(rèn)為[7]，可根據(jù)血栓中紅細(xì)胞與非紅細(xì)胞含量的差值對其分類，將紅細(xì)胞數(shù)量超過血小板與纖維蛋白總量的15%者稱為紅色血栓，將血小板與纖維蛋白總量超過紅細(xì)胞15%者稱為白色血栓，兩者之間則為混合血栓。

血小板特異性免疫染色顯示，在富含血小板的血栓中存在致密的纖維蛋白，而紅細(xì)胞填充區(qū)周圍為薄纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)，二者形成鮮明對比[6]。

已有的研究表明，富含纖維蛋白的血栓與心源性卒中顯著相關(guān)，富含紅細(xì)胞的血栓與非心源性卒中相關(guān)，即心源性血栓比非心源性血栓含有更高比例的纖維蛋白和血小板成分，心源性血栓主要有聚集在富含纖維蛋白區(qū)域的血小板組成，而非心源性血栓主要富含紅細(xì)胞[8-10]。根據(jù)TOAST 分型，非心源性血栓主要指大動脈粥樣硬化型、小動脈閉塞型、其他病因型及不明原因型。對于心源性卒中的可能診斷，臨床和影像學(xué)檢查必須確定至少一個心源性栓子的存在，非心源性血栓則是指沒有任何潛在心源性栓子的閉塞性血栓。

1.2 腦卒中血栓的滲透性

血栓滲透性是血栓的一種物理性質(zhì)，即血液能夠流經(jīng)血栓結(jié)構(gòu)的程度，取決于血液通過血栓的相互連接的纖維蛋白絲、紅細(xì)胞、血小板和其他血液組織的滲透流量，可以通過放射成像中對比劑穿透血栓的量來測量。臨床研究中，常用血栓的衰減增加（thrombus attenuation increase，TAI）和血栓空隙率來描述血栓的通透性。

在CT 血管成像（computed tomography angiography，CTA）中，配準(zhǔn)薄層的CT 平掃（non-contrast computed tomography，NCCT）圖像和CTA 圖像，通過多次測量感興趣區(qū)的CT 值并計算平均值，進(jìn)而計算出TAI。接著，再通過血栓的TAI 除以對側(cè)相同區(qū)域的TAI 來得到血栓空隙率。TAI 代表量化的對比劑對血栓的滲透性，而血栓空隙率代表血栓空隙的體積與血栓總體積的比值。在評估血栓通透性的研究中，除了應(yīng)用常規(guī)CTA，還有動態(tài)CTA、薄層最大密度投影（thin-slab maximum intensity projection，TS-MIP）重建CTA[11]、薄層CT[12]，它們比常規(guī)單時相CTA 可以更好地測量血栓的滲透性。

Santos 等[13]的研究中，將TAI ≥10.9 HU，空隙率≥6.5%定義為可滲透的血栓，它與更好的臨床轉(zhuǎn)歸、更小的梗死體積和更高的再通率顯著相關(guān)。這可能是因為血栓的滲透性允許AIS患者閉塞動脈中的殘余血液流動，同時允許溶栓藥物進(jìn)入其中，進(jìn)而增加組織氧化，改善血栓溶解，并增加動脈內(nèi)治療的成功率[14-15]。

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，血栓的滲透性可以預(yù)測血栓的類型[11-12]。Berndt 等[16]及Patel 等[17]的研究提示血栓的滲透性與纖維蛋白含量、紅細(xì)胞含量分別呈正相關(guān)和負(fù)相關(guān)，Borggrefe 等[18]的體外研究及Wei 等[11]研究也得出相同的結(jié)論。他們推測由于紅細(xì)胞填充較為緊密，細(xì)胞壁又無法穿透，這會抑脂血液及碘對比劑流動，而多孔的纖維蛋白網(wǎng)則允許碘對比劑更容易滲透到血栓里面；也可能是由于富含纖維蛋白的血栓質(zhì)地較為堅韌和不規(guī)則的形態(tài)，在閉塞血管內(nèi)較少變形適應(yīng)，使碘對比劑穿過周圍孔隙[15]。但也可能是由于纖維蛋白對碘具有內(nèi)在的親和力，使它們能保留造影劑呈高衰減、表現(xiàn)出“高滲透性”。然而，Benson 等[19]的研究卻得出了相反的結(jié)論。這可能是由于其研究方式及統(tǒng)計方法不同所造成的，因為血栓組成與滲透性均為連續(xù)變量，而Benson 等則是對自變量及因變量進(jìn)行二分，這會降低統(tǒng)計功效，增加假陽性結(jié)果的風(fēng)險，進(jìn)而得出相反的結(jié)論。

2 腦卒中血栓組織特性的臨床意義

2.1 血栓類型影響治療方法及成功率

在靜脈溶栓治療中，重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）是最常用的溶栓物質(zhì)。在Meta 分析中[4,20]，富含紅細(xì)胞血栓內(nèi)部的纖維蛋白基質(zhì)含量較少，結(jié)合稀疏，更容易破碎，孔隙較大，rt-PA 滲透性更好，其溶栓效果更好，而富含纖維蛋白的血栓對rt-PA 的治療效果較差。另一方面，在EVT 治療中，富含紅細(xì)胞的血栓比較柔軟，容易變形及碎裂，容易通過導(dǎo)管抽吸的方式取出，其手術(shù)成功率更高，完成再通所需要的手術(shù)次數(shù)更少，但也由于其容易碎裂，其更容易在手術(shù)中脫落而導(dǎo)致遠(yuǎn)端血管栓塞；而富含纖維蛋白的血栓硬度較大，摩擦力較大，通過導(dǎo)管抽吸取出的成功率較低，更適合使用可回收取栓支架治療。

2.2 血栓遷移

血栓遷移定義為在與血栓直徑等大的血管中，原本被卡住的血栓向下游遷移[21]。直接證據(jù)是介入手術(shù)前CTA 的血栓位置與DSA 的血栓位置之間的實質(zhì)性差異。大腦中動脈突發(fā)性血管閉塞的患者在接受血管內(nèi)治療時，是否有血栓遷移可能會影響操作技術(shù)和臨床結(jié)果。血栓遷移與血管內(nèi)取栓術(shù)后完全再灌注率較低有關(guān)，提示血栓易損性增加。Alves 等[22]研究提示，靜脈注射rt-PA會增加血栓遷移和血栓溶解的機(jī)會，血栓遷移與較好的功能預(yù)后相關(guān)，而完全再灌注率會降低。不同的研究血栓遷移的發(fā)生頻率差別較大。

Sporns 等[23-24]表明，富含紅細(xì)胞的血栓和較短的血栓是血栓遷移的獨立可靠預(yù)測因素，其更容易遷移。此外，良好的側(cè)枝血管對限制遷移也有一定的作用，良好的側(cè)支血管可能增加血栓遠(yuǎn)端的反壓力。另外，較大的血凝塊與血管壁的黏附性更強(qiáng)，較不易遷移。

3 血栓組成與影像

3.1 動脈高密度征（hyperdense artery sign，HAS）

1983年，動脈高密度征首次被提出[25]。HAS 被定義為在排除鈣化的情況下，NCCT 上任何顱內(nèi)動脈密度高于相鄰或?qū)?cè)正常血管密度。HAS 一直被認(rèn)為是腔內(nèi)血栓的表現(xiàn)，且被確定為血栓急性閉塞的指標(biāo)，且其傾向于位于大腦動脈主干。Meta 分析顯示HAS 作為AIS 患者顱內(nèi)動脈阻塞的指標(biāo)具有高度特異性和中度敏感性[26-27]。

Meta 分析表明，通過對EVT 獲得的血栓成分進(jìn)行分析，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)富含紅細(xì)胞的血栓比富含纖維蛋白的血栓在NCCT 中更容易出現(xiàn)HAS[4,12,28-30]。由于在NCCT 上，衰減與紅細(xì)胞百分比呈中度線性相關(guān)，與血小板呈弱負(fù)線性相關(guān)，與纖維蛋白呈幾乎可忽略的負(fù)線性相關(guān)[7]。富含血小板的血栓的衰減低于富含紅細(xì)胞的血栓（血紅蛋白含鐵離子）、在NCCT 上呈等密度的[31]。

通常為獲得較高的信噪比與較薄的層厚，頭顱NCCT 的重建層厚是4 mm 或5 mm，由于，該厚度可能過大，較小AIS 高密度血栓容易因部分容積效應(yīng)而漏掉。另一方面，在血液濃縮的情況下，較高的紅細(xì)胞壓積會增加血管中的密度，這可能導(dǎo)致假陽性結(jié)果。Oguro 等[32]研究使用最大密度投影（maximum intensity projection，MIP）取代常規(guī)NCCT 圖像，結(jié)果顯示MIP 在顯示HAS上具有更高的敏感性。Winklhofer 等[33]通過雙能量CT血管造影后重建出虛擬平掃（virtual noncontrast，VNC）圖像，再使用VNC 與常規(guī)NCCT 比較，從而驗證了使用VNC來檢測和描述HAS的技術(shù)可行性和診斷實用性，以NCCT 顯示HAS 為標(biāo)準(zhǔn)，VNC 診斷HAS 的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為97%、90%和93%。

3.2 磁敏感血管征（susceptibility vessel sign，SVS）

磁敏感血管征指沿著閉塞動脈的低信號超過對側(cè)血管的低信號，于2002年首先報道[34]，當(dāng)時是在梯度回波序列（gradient recalled echo，GRE)發(fā)現(xiàn)的，后來，研究者更多的使用敏感度更好的磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）序列研究SVS。目前為止，學(xué)術(shù)界比較統(tǒng)一的觀點是，SVS 陽性代表富含紅細(xì)胞的紅色血栓，而陰性則代表富含血小板或纖維蛋白的血栓。SVS 的原因主要是AIS 患者其血栓形成時，破裂的紅細(xì)胞中含有大量順磁性物質(zhì)，例如脫氧血紅蛋白、高鐵血紅蛋白等，順磁性物質(zhì)使局部磁場發(fā)生改變而引起共振質(zhì)子的快速去相位，從而引起T2*-SWI 上信號的丟失；其次是在血栓形成、回縮和纖維蛋白聚集過程中，閉塞動脈遠(yuǎn)側(cè)血管內(nèi)血流速度減慢、局部區(qū)域血流低灌注導(dǎo)致血管內(nèi)脫氧血紅蛋白濃度增加。Ding 等[35]的體外研究顯示，隨著紅細(xì)胞含量的增加，血栓的T2*弛豫時間和信號強(qiáng)度都隨著降低，且富含紅細(xì)胞的血栓在SWI 之外的所有T2加權(quán)成像序列也顯示為低信號。

此外，SWI 上的SVS 所顯示的血栓長度可作為機(jī)械取栓再通失敗的預(yù)測因素，血栓長度越長，再通成功率降低[36]。

3.3 雙能量CT 成像與血栓

雙能量CT 技術(shù)是指CT 在兩種能量的X 射線條件下（最主要是kV變化）分別對被照射物體進(jìn)行成像，利用不同照射物體對不同kV射線的衰減的不同、產(chǎn)生CT 值的差異，對被照射物體進(jìn)行二維能量空間內(nèi)的定位和成像，從而可實現(xiàn)對被照射物體的性質(zhì)識別、定量分析，也由于減少射線輻射劑量等[37]。目前，雙能量CT 在腦血栓方面的應(yīng)用主要有兩個方向，一個是用于預(yù)測血栓成分，另一個則是檢測機(jī)械取栓術(shù)后血栓殘留或再次血栓形成。

Jiang 等[28]通過在多能量圖像（polyenergetic images，PEI）、虛擬單能量圖像（virtual monoenergetic，VM）、虛擬平掃圖像（virtual non-contrast，VNC）、碘濃度圖（Iodine concentration，IC）和有效原子序數(shù)（effective atomic number，Zeff）上測量血栓相關(guān)參數(shù)，并計算出能譜曲線斜率（λHU），采用ROC 曲線分析各參數(shù)的診斷效能，結(jié)果顯示，當(dāng)閾值設(shè)定為78.37 Hu 時，在碘濃度圖上測量CT 密度的曲線下面積（area under the curve，AUC）最大，可達(dá)0.94，敏感度77.78%，特異度100%。另外，Panyaping 等[38]通過雙能量CT 掃描并在不同能量級別的NCCT 中測量CT 值，比較富含紅細(xì)胞血栓和乏紅細(xì)胞血栓間的結(jié)果，顯示在能量水平為40～80 keV 時，富含紅細(xì)胞血栓CT 值高于乏紅細(xì)胞血栓，且在80 KeV 時差異最大。當(dāng)使用80 keV 重建來區(qū)分兩者時，閾值為44.1 HU，AUC 為0.878，靈敏度為85.7%，特異度為100%，準(zhǔn)確度為92.9%。這兩項研究提示使用雙能量CT 技術(shù)來預(yù)測血栓成分是切實可行的。

此外，在腦動脈機(jī)械取栓術(shù)后24 h 內(nèi)，腦動脈內(nèi)和缺血區(qū)域造影劑殘留引起的密度增加，常規(guī)NCCT 無法將它與表現(xiàn)為高密度的血栓和腦出血區(qū)分，而雙能量CT成像技術(shù)則可以區(qū)分兩者。國內(nèi)外研究驗證了該技術(shù)的可行性，有助于檢測介入術(shù)后血栓殘留或再次血栓形成，同時還能早期診斷和預(yù)測術(shù)后顱內(nèi)出血[39-40]。

4 展望

綜上所述，對于AIS 患者而言，若能在治療前通過非侵入性成像方式來確定血栓成分，則可能有助于部分患者個體化治療方式的選擇。由于該研究尚處于初步階段，今后對AIS 療效的多因素分析中，應(yīng)該加入血栓成分，以更加明確其對治療方案選擇的影響。隨著研究的不斷深入以及新技術(shù)的引進(jìn)，這個目標(biāo)有望在不遠(yuǎn)的將來得以實現(xiàn)。