麻杏石甘湯加減聯(lián)合阿奇霉素治療小兒肺炎支原體肺炎臨床研究

朱麗臻，肖達(dá)民，石艷紅，范文萃，李夢(mèng)瑤，李麗

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，廣東 廣州 510130

肺炎支原體肺炎（MPP）是兒科常見疾病，臨床癥狀多樣，表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、咳嗽、腹瀉等，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，研究顯示，多數(shù)MPP 患兒體內(nèi)存在免疫炎癥性損傷[1]。NOD 樣受體蛋白3（NLRP3）是機(jī)體固有免疫系統(tǒng)的重要感受器，可激發(fā)及調(diào)控炎癥反應(yīng)[2]。有研究表明，MPP 感染后可激活NLRP3，形成NLRP3 炎癥小體，刺激其下游促炎因子釋放和細(xì)胞凋亡，加重肺炎損傷[3-4]。因此有效抑制MPP 患兒炎性遞質(zhì)的分泌及過(guò)表達(dá)對(duì)提高療效及改善預(yù)后至關(guān)重要。阿奇霉素為第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是西醫(yī)治療小兒MPP 的首選藥物，但存在一定的耐藥性和不良反應(yīng)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，痰熱是本病的主要病理因素，小兒MPP 以痰熱閉肺型多見[5]。麻杏石甘湯出自《傷寒論》，有辛涼宣肺、清熱平喘功效，是治療痰熱閉肺型MPP 的常用經(jīng)方，研究表明其在免疫調(diào)節(jié)方面也具有明顯優(yōu)勢(shì)[6]。但目前關(guān)于麻杏石甘湯的研究多集中于其對(duì)機(jī)體特異性免疫的影響及臨床療效方面，本方對(duì)固有免疫特別是對(duì)NLRP3 及其下游因子表達(dá)的影響鮮有報(bào)道。筆者采用麻杏石甘湯加減聯(lián)合阿奇霉素治療痰熱閉肺型小兒MPP，觀察臨床療效，以及對(duì)血清NLRP3 mRNA 表達(dá)及血清白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-18 水平的影響，結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[7]中小兒MPP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。以發(fā)熱、咳嗽為主要癥狀，咳嗽重，初期干咳，陣咳嚴(yán)重時(shí)類似百日咳；外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)多正?；蛏栽龈撸粏畏菅鍖W(xué)檢查（顆粒凝集法）示肺炎支原體免疫球蛋白M 抗體≥1∶160；X 線片檢查示雙肺紋理粗、肺門影增大。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)兒科常見病診療指南》[8]中肺炎喘嗽痰熱閉肺證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：發(fā)熱，咳嗽，咳痰黃稠或喉間痰鳴、氣喘鼻煽；次癥：咽紅腫，無(wú)汗或少汗，口渴欲飲，納呆，便秘，小便黃少；舌脈象及指紋：舌質(zhì)紅、苔黃膩，脈滑數(shù)，指紋紫滯。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡2～12 歲，病程≤7 d；均為首次確診；患兒家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)重癥MPP、難治性MPP 及其他病原菌所致肺炎；合并支氣管哮喘、肺結(jié)核等；對(duì)本研究所用藥物成分過(guò)敏；患有先天性疾病、心腦血管病等重要器官疾病。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)研究期間自行退出者；依從性差，不能規(guī)范服藥者；對(duì)治療有異議，不愿繼續(xù)進(jìn)行研究者。

1.6 一般資料選取2020 年5 月—2021 年10 月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院治療的90 例痰熱閉肺型MPP 患兒，按隨機(jī)數(shù)字表法分為西藥組、中藥組及聯(lián)合組，每組30 例。3 組均無(wú)剔除。西藥組男16 例，女14 例；年齡2～12 歲，平均（6.58±1.18）歲；體質(zhì)量8.21～45.46 kg，平均（21.93±2.05）kg；病程2～7 d，平均（4.03±0.97）d。中藥組男17 例，女13 例；年齡2～11 歲，平均（6.65±1.25）歲；體質(zhì)量8.95～46.37 kg，平均（22.20±2.16）kg；病程3～7 d，平均（4.17±1.05）d。聯(lián)合組男18 例，女12 例；年齡2～11 歲，平均（6.73±1.22）歲；體質(zhì)量9.36～47.83 kg，平均（22.38±2.13）kg；病程2～7 d，平均（4.15±0.88）d。3 組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2020NK032）。

2 治療方法

3 組均給予常規(guī)護(hù)理、物理降溫、祛痰等對(duì)癥治療。如體溫超過(guò)38.5 ℃予布洛芬混懸液（上海強(qiáng)生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991011）口服，痰多者給予鹽酸氨溴索注射液（國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113358）靜脈滴注。

2.1 西藥組給予阿奇霉素干混懸劑（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960112）口服治療，每次10 mg/kg（最多不超過(guò)每次500 mg），每天1 次，治療3 d，停4 d后再治療3 d。療程為10 d。

2.2 中藥組給予麻杏石甘湯加減治療。處方：石膏（先煎20 min）12 g，浙貝母10 g，紫蘇子、萊菔子各9 g，黃芩6 g，苦杏仁、法半夏、甘草各5 g，麻黃4 g。上述藥物由廣州醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院藥房使用YJ13-GL 型密閉兩煎煎藥機(jī)統(tǒng)一煎制，每劑煎取藥汁300 mL。2～6 歲每次100 mL，每天2 次；7～12 歲每次150 mL，每天2 次。療程為10 d。

2.3 聯(lián)合組同時(shí)給予麻杏石甘湯加減聯(lián)合阿奇霉素干混懸劑口服治療。療程為10 d。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①臨床療效。②血清NLRP3 mRNA、IL-1β、IL-18 水平。治療前后，采用實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄PCR 法（RT-PCR）檢測(cè)NLRP3 mRNA 水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法（ELISA）測(cè)定血清IL-1β、IL-18水平。③不良反應(yīng)發(fā)生率。統(tǒng)計(jì)治療期間皮疹、局部疼痛、輕微胃腸道反應(yīng)發(fā)生率。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)治療10 d 后，參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]制定。痊愈：體溫正常，咳嗽、喉間痰鳴等癥狀消失或明顯好轉(zhuǎn)，肺部啰音消失，X 線片檢查示肺部病灶完全吸收；好轉(zhuǎn)：咳嗽、喉間痰鳴等癥狀減輕，肺部啰音減少，X 線片檢查示肺部病灶未完全吸收；無(wú)效：咳嗽、喉間痰鳴等癥狀及肺部啰音均無(wú)改善，甚至加重?？傆行?（痊愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

4.2 3 組臨床療效比較見表1。治療后，聯(lián)合組總有效率93.33%，高于西藥組70.00%及中藥組66.67%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 3 組臨床療效比較例

4.3 3 組治療前后血清NLRP3 mRNA、IL-18、IL-1β水平比較見表2。治療前，3 組血清NLRP3 mRNA、IL-18、IL-1β 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，3 組血清NLRP3 mRNA、IL-18、IL-1β 水平均較治療前降低，聯(lián)合組血清NLRP3 mRNA、IL-18、IL-1β 水平均低于西藥組、中藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 3 組治療前后血清NLRP3 mRNA、IL-18、IL-1β 水平比較（）

表2 3 組治療前后血清NLRP3 mRNA、IL-18、IL-1β 水平比較（）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與西藥組治療后比較，P＜0.05；③與中藥組治療后比較，P＜0.05

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4.4 3 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較見表3。治療過(guò)程中，不良反應(yīng)總發(fā)生率西藥組16.67%、中藥組16.67%、聯(lián)合組13.33%，3 組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3 組血、尿常規(guī)，心、肝、腎功能檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

表3 3 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較例

5 討論

小兒MPP 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣。目前西醫(yī)治療本病的首選藥物為阿奇霉素，阿奇霉素可抗菌、抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能[10]。但單純使用該藥治療小兒MPP 部分患兒療效不佳，可能與阿奇霉素近年來(lái)臨床應(yīng)用廣泛，存在一定的耐藥性，且部分患兒胃腸道反應(yīng)大相關(guān)。

MPP 歸屬于中醫(yī)學(xué)咳嗽、肺炎喘嗽等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，小兒肺臟嬌嫩，易感外邪，外邪襲肺，肺失宣肅、肺氣郁阻而致咳嗽。且小兒為純陽(yáng)之體，有“心肝常有余，肺脾常不足”等生理、病理特點(diǎn)，感受外邪后易化熱，肺熱熏蒸，灼津?yàn)樘?，痰阻肺絡(luò)，發(fā)為本病。治療應(yīng)以宣肺平喘、清熱化痰為主。麻杏石甘湯中麻黃辛、甘、溫，宣肺氣而平喘，開腠理而散表邪，石膏辛、甘、大寒，清泄肺胃之熱以生津，解肌透邪，兩藥一辛溫一辛寒，相輔相成，共為君藥?？嘈尤式捣螝庵?。甘草調(diào)和諸藥，益氣和中。本研究結(jié)合痰熱的病機(jī)及小兒的體質(zhì)特點(diǎn)，在原方基礎(chǔ)上加用黃芩清解肺熱，加紫蘇子、萊菔子化痰、理氣、消積，加法半夏燥濕、化痰、降逆，加浙貝母清熱、化痰、散結(jié)。全方合用，共奏宣肺平喘、清熱化痰功效。藥理學(xué)研究表明：麻黃含有生物堿類、黃酮類、揮發(fā)油等成分，可調(diào)控細(xì)胞凋亡通路，干預(yù)體內(nèi)多種生物過(guò)程[11-12]；苦杏仁中的苦杏仁苷可抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，修復(fù)氣道損傷[13]；石膏中的含水硫酸鈣及多種微量元素具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用[14]；甘草包含三萜皂苷類、黃酮類、甘草多糖類等成分，具有抗炎、抗病毒、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)等藥理作用[15]。

NLRP3 是NOD 樣受體家族成員之一，在機(jī)體免疫反應(yīng)和疾病發(fā)生過(guò)程中起著重要作用[16]。NLRP3與接頭蛋白凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白、半胱天冬酶1 結(jié)合后形成炎癥小體，可促進(jìn)IL-1β 及IL-18 等炎癥因子成熟、釋放，進(jìn)一步促進(jìn)IL-2、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子釋放，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，以啟動(dòng)機(jī)體的固有免疫[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組總有效率均高于西藥組、中藥組（P＜0.05），血清NLRP3 mRNA、IL-18、IL-1β 水平均低于西藥組、中藥組（P＜0.05）。表明麻杏石甘湯加減聯(lián)合阿奇霉素治療痰熱閉肺型小兒MPP 可提高臨床療效，并可顯著下調(diào)患兒的NLRP3 mRNA 表達(dá)，減少IL-1β、IL-18 的釋放，有效緩解炎癥反應(yīng)。分析原因與麻杏石甘湯具有抗炎和調(diào)節(jié)免疫功能等作用有關(guān)[18]。治療過(guò)程中，3 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且患兒血、尿常規(guī)，心、肝、腎功能檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。提示麻杏石甘湯加減與阿奇霉素治療痰熱閉肺型小兒MPP 的安全性均較好。

綜上所述，麻杏石甘湯加減聯(lián)合阿奇霉素治療痰熱閉肺型小兒MPP 臨床療效較好，可有效降低NLRP3 mRNA 表達(dá)及其下游炎癥因子的釋放，抑制炎癥反應(yīng)，對(duì)患兒固有免疫有積極的改善作用，且安全性好，值得在臨床中推廣。但本研究開展時(shí)間較短，樣本量較少，因此未對(duì)不同病情程度的患兒進(jìn)行分組研究，且未進(jìn)行隨訪，后續(xù)將擴(kuò)大樣本量，增加隨訪時(shí)間，深入研究。