幽門螺桿菌抗生素耐藥影響因素的研究進(jìn)展*

杜麗夢(mèng)， 呼圣娟

[寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院（寧夏醫(yī)科大學(xué)附屬自治區(qū)人民醫(yī)院）， 寧夏 銀川 750001]

幽門螺桿菌（helicobacter pylori, H. pylori）是一種與胃腸道疾病密切相關(guān)的細(xì)菌，全世界大約有60%的人群被檢出有H. pylori 感染[1]。H. pylori 被認(rèn)為是致癌因子之一，已有研究證明根除H. pylori 可以降低胃癌的發(fā)生率[2-3]。使用抗生素治療是根除H. pylori 最重要的手段，然而抗生素耐藥性的產(chǎn)生使根除成功率明顯降低[4]。抗生素耐藥敏感試驗(yàn)和基因型檢測(cè)可以有效為患者選擇用藥方案，但是成本、時(shí)間、取材等因素限制了其普遍使用。分析與抗生素耐藥相關(guān)的影響因素具有重要的臨床意義，可以初步指導(dǎo)臨床醫(yī)師對(duì)抗H. pylori 藥物的選擇。與抗生素耐藥和根除失敗相關(guān)的影響因素包括既往患者抗生素使用史、年齡、性別、胃腸道疾病類型等[5]。本文就影響抗生素耐藥的相關(guān)因素的研究進(jìn)展做一綜述，為患者選用合適抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療提供依據(jù)。

1 H. pylori抗生素耐藥的流行現(xiàn)況

H. pylori 的抗生素耐藥率在全球范圍內(nèi)呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)，最近研究表明，世界衛(wèi)生組織6 個(gè)區(qū)域的原發(fā)性和繼發(fā)性H. pylori 耐藥率增加[6-7]。由于抗生素應(yīng)用不規(guī)范等問(wèn)題，H. pylori 對(duì)克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星等抗生素的耐藥率日益上升[8-9]。最近一項(xiàng)美國(guó)與歐洲關(guān)于H. pylori 耐藥性調(diào)查研究顯示，在美國(guó)和歐洲的各個(gè)地區(qū)和國(guó)家，克拉霉素耐藥性均高于15%，其中克拉霉素耐藥性在美國(guó)最普遍的東南部地區(qū)為24.9%，在歐洲的捷克共和國(guó)其耐藥性為26.7%。甲硝唑的耐藥性在美國(guó)西部為54.5%，在美國(guó)西南部為73.3%，在英國(guó)為50.0%，在保加利亞更是高達(dá)79.4%[10]。中國(guó)范圍內(nèi)開(kāi)展的一項(xiàng)多中心大樣本的H. pylori 耐藥表型和基因型研究顯示，H. pylori 對(duì)甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星的原發(fā)耐藥率分別為87.87%、37.00%和34.21%，繼發(fā)耐藥率分別為93.48%、76.93% 和61.58%。甲硝唑/克拉霉素、甲硝唑/左氧氟沙星和克拉霉素/左氧氟沙星的雙耐性分別為43.6%、38.4%和26.1%[11]。在針對(duì)難治性H. pylori 耐藥性的研究中發(fā)現(xiàn)，克拉霉素、左氧氟沙星耐藥率分別高達(dá)92.7%和85.4%，雙重耐藥率達(dá)到73.2%[12]。在北京、上海地區(qū)H. pylori 對(duì)克拉霉素和左氧氟沙星的耐藥率為16.1%～50.9%和33.%～34.8%[13-14]。國(guó)內(nèi)外對(duì)甲硝唑、左氧氟沙星、克拉霉素的耐藥率較高。

2 既往抗生素使用史與抗生素耐藥的關(guān)系

患者既往抗生素使用史與抗生素耐藥性的增加密切相關(guān)。既往使用過(guò)甲硝唑、大環(huán)內(nèi)酯類或氟喹諾酮類藥物的患者對(duì)這些藥物的耐藥率增加，H. pylori 治療失敗率更高[4，15-16]。有大環(huán)內(nèi)酯類藥物使用史的患者以克拉霉素為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的根除率明顯低于未使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物的患者[17-18]。大環(huán)內(nèi)酯使用時(shí)間超過(guò)2 周的患者與低于2 周的患者相比，克拉霉素治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[19]。因此，既往有抗生素使用史的患者抗生素的耐藥性增加，導(dǎo)致H. pylori 根除成功率降低，失敗率增加。在使用過(guò)左氧氟沙星患者中也發(fā)現(xiàn)，接受過(guò)H. pylori 治療的患者與未治療過(guò)的患者相比，既往治療過(guò)的患者左氧氟沙星耐藥明顯增加，也就是說(shuō)，在隨后的治療方案中，先前用同樣的藥物治療H. pylori 可能使個(gè)體容易產(chǎn)生耐藥菌株[20]。另有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)左氧氟沙星、甲硝唑或克拉霉素產(chǎn)生耐藥會(huì)引起其他抗生素耐藥性增加，可能的原因?yàn)榭股禺a(chǎn)生交叉耐藥[21]。此外有研究也證明了此觀點(diǎn)，在使用過(guò)青霉素、四環(huán)素、喹諾酮類的患者中發(fā)現(xiàn)，克拉霉素為基礎(chǔ)的方案治療失敗的概率更大[5]。綜上所述，在臨床工作中詢問(wèn)患者既往用藥史對(duì)患者個(gè)體化用藥選擇意義重大，臨床醫(yī)師接觸患者時(shí)應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者的用藥史。

3 年齡與抗生素耐藥的關(guān)系

H. pylori 抗生素耐藥性隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。老年人抗生素耐藥率較高，可能與老年人較高的尿路感染發(fā)病率使用相關(guān)抗生素治療有關(guān)[22]。左氧氟沙星耐藥性隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，30 歲及以下患者的耐藥率明顯低于年齡較大的患者，45 歲及以上患者對(duì)左氧氟沙星耐藥的頻率是45 歲以下患者的近2 倍，與50 歲以下的患者相比，50 歲及以上的患者左氧氟沙星耐藥的概率增加，在70 歲以上的患者中達(dá)到峰值[23-25]。耐藥率較高最明顯的表現(xiàn)為根除失敗率的增加，研究發(fā)現(xiàn)60 歲以上患者使用克拉霉素三聯(lián)療法的根除失敗率顯著高于60 歲以下患者[19]。但也有研究發(fā)現(xiàn)60 歲以上的年齡對(duì)根除失敗具有保護(hù)作用，推測(cè)這種差異可能與老年人胃黏膜組織發(fā)生腸化生和萎縮性胃炎有關(guān)，使得細(xì)菌不適宜生長(zhǎng)，與抗生素耐藥性無(wú)關(guān)[26]。由于老年人使用左氧氟沙星更容易出現(xiàn)耐藥，老年患者在根除H. pylori 時(shí)應(yīng)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，尤其是在使用左氧氟沙星治療時(shí)。

4 性別與抗生素耐藥的關(guān)系

女性患者對(duì)抗生素耐藥率較男性患者高?？赡芘c女性對(duì)感染的易感性增加和更愿意接受治療有關(guān)，也與激素和遺傳差異有關(guān)。攜帶甲硝唑、左氧氟沙星、克拉霉素耐藥菌株在女性更常見(jiàn)，女性對(duì)克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥也更常見(jiàn)[9，27]，可能與甲硝唑常用于婦科，喹諾酮用于尿路感染有關(guān)。在意大利女性中性別被作為甲硝唑耐藥性的預(yù)測(cè)因子[28]。還有研究發(fā)現(xiàn)74%的難治H. pylori患者是女性[21]?？偟膩?lái)說(shuō)，數(shù)據(jù)表明女性克拉霉素和甲硝唑耐藥率較高。女性使用克拉霉素三聯(lián)治療的根除失敗率更高[19]。男性和女性對(duì)利福平和呋喃唑酮的耐藥率無(wú)顯著差異[29]。臨床醫(yī)生在選擇經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)應(yīng)警惕婦女對(duì)克拉霉素和甲硝唑耐藥風(fēng)險(xiǎn)的增加，并在考慮用藥之前對(duì)這些藥物進(jìn)行敏感性檢測(cè)。對(duì)藥物耐藥性的地方數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)也將有助于臨床用藥指導(dǎo)。

5 疾病類型與抗生素耐藥的關(guān)系

與消化性潰瘍患者相比，非潰瘍性疾病患者H. pylori 抗生素耐藥率更高。與十二指腸潰瘍患者相比，非潰瘍性疾病患者克拉霉素耐藥更常見(jiàn)[22，30]。非潰瘍性疾病患者中H. pylori 耐克拉霉素的較高概率被認(rèn)為與消化性潰瘍患者中細(xì)胞毒素相關(guān)基因產(chǎn)物（cytotoxin-associated gene A, CagA）陽(yáng)性菌株的較高概率有關(guān)[31]。CagA 基因與增加的黏膜炎癥反應(yīng)相關(guān)，然而CagA 陽(yáng)性H.pylori 菌株與更高的根除成功率相關(guān)。在炎癥加劇的情況下血流量增加，促進(jìn)更大的抗生素輸送[32]。消化性潰瘍患者中H. pylori 對(duì)抗生素耐藥率較低，這反映在該組患者中表現(xiàn)為H. pylori 根除成功率較高。研究表明，非潰瘍性疾病患者的克拉霉素耐藥性較十二指腸潰瘍患者增加的同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)十二指腸潰瘍患者的克拉霉素根除率顯著高于非十二指腸潰瘍患者[9]。還有研究發(fā)現(xiàn)，胃十二指腸潰瘍患者使用克拉霉素三聯(lián)療法獲得根除成功的可能性更高[19]?？偟膩?lái)說(shuō)，對(duì)于非潰瘍性疾病的患者，在使用以克拉霉素為基礎(chǔ)的方案治療時(shí)應(yīng)檢測(cè)其耐藥性。

6 其他因素與抗生素耐藥的關(guān)系

飲酒可能與H. pylori 抗生素耐藥性有關(guān)[28]，但相關(guān)的報(bào)道較少。由于飲酒對(duì)藥物的依從性有負(fù)面影響，可能會(huì)引起抗生素治療失敗率增加[33]。因此，抗生素治療對(duì)無(wú)飲酒史的患者應(yīng)該更有效。有研究表明質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor,PPI）代謝的改變可能與吸煙者H. pylori 根除率較低有關(guān)[34]。另有研究表明，PPI 可以增加對(duì)抗生素的敏感性，在體外對(duì)H. pylori 有抗菌作用[35-36]，因此吸煙對(duì)H. pylori 抗生素成功治療有間接作用，但其與抗生素耐藥性的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。總之，在使用抗生素治療期間應(yīng)盡量減少煙草的吸入。此外，臨床醫(yī)師在判斷抗生素耐藥性的可能性和選擇適當(dāng)?shù)腍. pylori 治療時(shí)，應(yīng)注意種族、地區(qū)帶來(lái)的潛在差異。當(dāng)然，這將依賴于當(dāng)?shù)貙?duì)H. pylori耐藥性的檢測(cè)。

7 抗生素耐藥的對(duì)策

H. pylori 的抗生素耐藥性在世界范圍內(nèi)已達(dá)到警戒水平，在歐洲和美國(guó)，以PPI 為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法的根除率已降至80%以下[18，37]。通過(guò)研究影響抗生素耐藥的相關(guān)影響因素，可以為合理使用抗生素提供可能，除此之外，研究者致力于尋找更有效的治療方法。最新的抗H. pylori 感染的新策略之一是使用阿莫西林和PPI 雙重治療，已證明雙重治療在根除H. pylori 以及減少抗生素使用量方面是一種有效手段[38]。這種雙重治療的成功轉(zhuǎn)折點(diǎn)是用一種新型的PPI 取代傳統(tǒng)的PPI，適宜的PH 值導(dǎo)致進(jìn)入復(fù)制階段的H. pylori 處于休眠狀態(tài)，這使得細(xì)菌對(duì)阿莫西林等抗生素敏感[35]。使用益生菌也是H. pylori 治療的一個(gè)新興領(lǐng)域[39]。當(dāng)然，要選擇適宜的益生菌及以適當(dāng)?shù)膽?yīng)用方式才有可能有效地治療H. pylori[40]。還有比目前使用的抗生素療法更有優(yōu)勢(shì)的方法是光動(dòng)力療法，研究顯示，使用內(nèi)窺鏡激光系統(tǒng)照射有顯著的抗菌效果[41]。植物或植物提取物等天然產(chǎn)物可以抑制細(xì)菌酶的活性，還具有抗炎、殺菌或抑菌作用，是目前抗H. pylori 治療研究的新領(lǐng)域[42-43]。此外，納米技術(shù)、噬菌體療法等在對(duì)抗H. pylori 感染方面具有巨大的潛力，并且在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得了巨大的進(jìn)展[44-45]?？刮⑸镫淖罱脖粡V泛證實(shí)是對(duì)抗病原微生物的抗生素的有效替代品[46-47]。這些新的治療方法具有細(xì)胞毒性低、副作用小、抗菌潛力強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于H. pylori的治療在未來(lái)的研究中是一種可能。

8 小結(jié)與展望

H. pylori 對(duì)抗生素的耐藥狀況不容樂(lè)觀，在新型抗菌藥物和疫苗被研究出之前，評(píng)估患者與抗生素耐藥和根除失敗相關(guān)的影響因素是指導(dǎo)選擇經(jīng)驗(yàn)性治療的有用輔助方法。在這方面，既往抗生素使用史是最為有效的指導(dǎo)，但患者并不總是能夠準(zhǔn)確地回憶起既往的抗生素使用情況，女性、高齡、吸煙、飲酒、非潰瘍性疾病、PPI 代謝的改變等因素對(duì)評(píng)估抗生素耐藥性的作用不可忽視。更好地了解這些抗生素耐藥影響因素可以幫助臨床醫(yī)師為每個(gè)患者選擇最合適和最具成本效益的經(jīng)驗(yàn)性治療。因此，對(duì)上述危險(xiǎn)因素的進(jìn)一步研究是有必要的，并應(yīng)作為當(dāng)?shù)豀. pylori 抗生素耐藥性監(jiān)測(cè)研究的一部分。