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    正相色譜法測定鹽酸伊伐布雷定中對映異構(gòu)體

    2023-10-30 01:43:52沈陽馬婷偉吳晶柴雨柱
    安徽化工 2023年5期
    關(guān)鍵詞:對映異構(gòu)伊伐布雷

    沈陽,馬婷偉,吳晶,柴雨柱

    (南京正大天晴制藥有限公司,江蘇 南京 210046)

    鹽酸伊伐布雷定(Ivabradine Hydrochloride)是首個單純減慢心率的特異性If抑制劑,本品適用于竇性心律且心率≥75 次/分鐘、伴有心臟收縮功能障礙的NYHAII-IV級慢性心力衰竭患者,與標準治療β-受體阻礙滯劑聯(lián)合用藥,或者用于禁忌或不能耐受β-受體阻礙滯劑治療時。其作用機制是通過選擇性抑制心臟起搏點If(控制在竇房結(jié)內(nèi)的自發(fā)舒張去極化和調(diào)節(jié)心率)電流,對竇房結(jié)有選擇性作用而對心臟內(nèi)傳導(dǎo)、心肌收縮或心室復(fù)極化無作用[1-3]。本品的特異性決定了其對支氣管、血脂、血糖、血壓無干擾的特點,在減慢心率的同時不影響心肌收縮和平均射血室壁壓;治療劑量下不影響QTc,無尖端扭轉(zhuǎn)風(fēng)險,也不干擾心房、房室結(jié)、希氏-浦肯野系統(tǒng)及心室的傳導(dǎo)功能[4-5]。

    鹽酸伊伐布雷定由法國施維雅(Servier)公司研發(fā),于2005年10月歐洲藥品審評署(EMEA)批準在27個歐洲國家上市,商品名為Procoralan。2014年4月,F(xiàn)DA授予Amgen 公司實驗性藥物伊伐布雷定治療慢性心臟衰竭(HF)的快速通道地位。

    鹽酸伊伐布雷定具有一個手性中心,為S 異構(gòu)體,分子結(jié)構(gòu)圖見圖1。R 型異構(gòu)體暫無藥理活性,其含量需要嚴格控制,以保證產(chǎn)品的質(zhì)量安全[6]。目前,鹽酸伊伐布雷定異構(gòu)體的檢測標準暫未收載在各國藥典中,國內(nèi)也沒有局頒標準,相關(guān)文獻鮮有報道[7-11]。我們參考了文獻和各技術(shù)研究指導(dǎo)原則,結(jié)合該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝,建立了鹽酸伊伐布雷定原料藥中R-異構(gòu)體測定的方法——正相色譜法,以期為該原料藥質(zhì)量控制提供依據(jù)。

    圖1 鹽酸伊伐布雷定分子結(jié)構(gòu)圖

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    LC-20AT液相色譜儀,Lasolution色譜工作站,日本島津公司;XP205DR 電子分析天平,METTLER TOLEDO 公司。

    1.2 試藥

    供試品,鹽酸伊伐布雷定,南京正大天晴制藥有限公司,批號:121001;對照品,鹽酸伊伐布雷定工作對照品,南京正大天晴制藥有限公司,批號:20120720;對映異構(gòu)體,南京正大天晴制藥有限公司,批號:20120725;正己烷、異丙醇、三乙胺、乙醇、二乙胺、三氟乙酸均為色譜級。

    2 檢測方法的選擇

    2.1 波長的篩選

    分別取鹽酸伊伐布雷定、對映異構(gòu)體對照品適量,先加入乙醇溶解(每10 mL 量瓶中加入2 mL),再用正己烷∶乙醇∶二乙胺∶三氟乙酸(92∶8∶0.1∶0.1)稀釋制成每1 mL 中約含25 μg 的溶液,作為供試品溶液。在190~400 nm范圍內(nèi)進行紫外掃描,結(jié)果見圖2。

    圖2 鹽酸伊伐布雷定與對映異構(gòu)體的紫外掃描(nm)

    結(jié)果與分析:鹽酸伊伐布雷定與對映異構(gòu)體均在286 nm 和210 nm 波長附近有最大吸收,在對映異構(gòu)體測定波長選擇時,我們綜合考慮,選擇干擾較小的286 nm作為本品對映異構(gòu)體的測定波長。

    2.2 色譜條件的篩選

    參考鹽酸伊伐布雷定原臨床申報標準(南京正大天晴制藥有限公司),優(yōu)化對映異構(gòu)體測定色譜條件。當(dāng)選用CHIRALPAK AS-H(4.6×250 mm,5 μm)色譜柱,流動相條件設(shè)定為正己烷∶乙醇∶二乙胺∶三氟乙酸(92∶8∶0.1∶0.1),流速為0.5 mL·min-1時,鹽酸伊伐布雷定(主峰)與對映異構(gòu)體(雜質(zhì))保留時間(RT)分別為123.373 min、137.356 min,目標峰保留時間較晚,檢測效率低;當(dāng)流速改為0.8 mL·min-1時,相同條件下鹽酸伊伐布雷定與對映異構(gòu)體的RT 分別為79.073 min、88.828 min,峰型較寬,分離度為1.469,無法達到基線分離。

    選用CHIRALPAK AD-H(4.6×250 mm,5 μm)色譜柱,流速設(shè)為0.8 mL·min-1時,調(diào)整流動相體系與比例,鹽酸伊伐布雷定與對映異構(gòu)體的分離情況見表1。

    表1 色譜條件篩選

    2.3 色譜條件

    綜上實驗結(jié)果,確定最終檢測條件如下:

    色譜柱:CHIRALPAK AD-H(4.6×250 mm,5 μm);流動相:正己烷-異丙醇-三乙胺(60∶40∶0.1),等度洗脫;流速:0.8 mL·min-1;檢測波長:286 nm;柱溫:30℃;進樣量:20 μL。

    3 方法驗證與結(jié)果

    3.1 專屬性定位實驗

    對映異構(gòu)體溶液的配制:精密稱定對映異構(gòu)體對照品,以流動相為溶劑,配成每1 mL 中約含1.0 mg 的溶液,即得。

    鹽酸伊伐布雷定溶液配制:精密稱定鹽酸伊伐布雷定對照品,配成每1 mL中約含1.0 mg的溶液,即得。

    混合溶液配制:精密稱定鹽酸伊伐布雷定與對映異構(gòu)體對照品各約5 mg,置于100 mL量瓶中,以流動相為溶劑,溶解搖勻,即得。

    測定:取上述各供試品溶液與流動相(空白)各20 μL,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖,定位試驗結(jié)果見圖3。

    圖3 鹽酸伊伐布雷定與對映異構(gòu)體混合溶液分離圖

    由上述實驗結(jié)果可知:空白溶劑對對映異構(gòu)體檢測無干擾,主峰與對映異構(gòu)體的分離度大于1.5,見圖3,該方法專屬性良好。

    3.2 溶液穩(wěn)定性實驗

    待測溶液:取鹽酸伊伐布雷定適量,精密稱定,用流動相溶解并稀釋制成1.0 mg·mL-1的溶液。按照前述的色譜條件,在25℃放置0 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h 和12 h分別進樣20 μL,對對映異構(gòu)體和主峰面積進行統(tǒng)計,結(jié)果見表2。

    表2 待測溶液穩(wěn)定性考查結(jié)果

    表3 系統(tǒng)適用性試驗溶液穩(wěn)定性考查結(jié)果

    3.3 系統(tǒng)適用性試驗溶液穩(wěn)定性

    系統(tǒng)適用性試驗溶液:取鹽酸伊伐布雷定與對映異構(gòu)體對照品各約5 mg,精密稱定,置于100 mL 量瓶中,加流動相溶解并稀釋至刻度,搖勻。按前述色譜條件,在25℃放置0 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h和12 h分別進樣20 μL,對對映異構(gòu)體和主峰面積進行統(tǒng)計,結(jié)果見表4。

    以上結(jié)果表明,待測溶液和系統(tǒng)適用性試驗溶液在12 h內(nèi)峰面積沒有明顯變化,說明本品在流動相中25℃放置至少12 h內(nèi)構(gòu)型不會發(fā)生轉(zhuǎn)變。

    3.4 對映異構(gòu)體的線性與范圍

    貯備液的配制:精密稱量對映異構(gòu)體對照品約15 mg,置50 mL量瓶中,以流動相為溶劑溶解稀釋至刻度,即得。

    線性溶液的配制:精密量取上述溶液100 μL、200 μL、250 μL、400 μL、500 μL、600 μL 分別置于100 mL、100 mL、50 mL、50 mL、50 mL、50 mL量瓶中,加流動相稀釋至刻度,即得。

    精密量取上述溶液各20 μL,分別注入液相色譜儀測定,記錄色譜圖,以對映異構(gòu)體進樣量為x軸,峰面積為y 軸,對映異構(gòu)體進樣量在6.19~74.30 ng 范圍內(nèi)與峰響應(yīng)值呈顯著線性關(guān)系,對映異構(gòu)體線性方程為y=1 157.50x-2 499.86,相關(guān)系數(shù)r 為0.999 5,具有良好的線性關(guān)系。

    3.5 檢測限與定量限實驗

    取對映異構(gòu)體對照品適量,精密稱定,置于100 mL量瓶中,加流動相溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為貯備液,取上述溶液逐次稀釋進樣,進樣體積20 μL,按信噪比(S/N)3∶1計算檢測限,按信噪比(S/N)10∶1計算定量限,對映異構(gòu)體的檢測限質(zhì)量為2.1 ng,相當(dāng)于供試品濃度0.01%;定量限質(zhì)量為4.7 ng,相當(dāng)于供試品濃度0.02%,該方法靈敏度良好。

    3.6 準確度實驗

    對映異構(gòu)體按照供試液濃度的0.03%、0.15%、0.3%三個點配制樣品,每份樣品平行配制3 份,共9 份。按“2.3”下色譜條件注入液相色譜儀中,記錄色譜圖,按外標法計算對映異構(gòu)體的含量與準確度。結(jié)果:平均準確度為94.05%,RSD小于5.0%,該方法準確度良好。

    3.7 進樣精密度與重復(fù)性實驗

    方法:分別取對映異構(gòu)體與鹽酸伊伐布雷定適量,以流動相為溶劑,配制成每1 mL 分別含有3 μg、10 μg樣品的溶液,作為混合供試品溶液。按照上述色譜條件,精密量取該供試品溶液20 μL 注入液相色譜儀,記錄色譜圖,重復(fù)進樣6次,以主峰與雜質(zhì)峰面積計算,其RSD 均小于2.0%,進樣精密度良好。

    按上述制備方法,平行配制6 份混合供試品溶液,以主峰與雜質(zhì)峰面積計算,其RSD 均小于2.0%(n=6),該方法的重復(fù)性良好。

    3.8 樣品異構(gòu)體的測定

    依“2.3”項色譜檢測方法,取5批鹽酸伊伐布雷定原料藥,2 批鹽酸伊伐布雷定參比制劑,對對映異構(gòu)體進行檢測。檢測結(jié)果顯示,5批鹽酸伊伐布雷定原料對映異構(gòu)體均未檢出,2批鹽酸伊伐布雷定參比制劑中分別檢出對映異構(gòu)體含量為0.03%、0.03%。

    4 結(jié)論

    本研究的分析方法對于鹽酸伊伐布雷定對映異構(gòu)體檢測簡便、準確、可行,分離效果理想,專屬性強,靈敏度高,可作為異構(gòu)體檢測的質(zhì)控方法。

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